1、2023年7月22日星期六免疫耐受与免疫调节免疫耐受与免疫调节免疫耐受免疫耐受(immune tolerance)(immune tolerance)主主 要要 内内 容容(一一)免疫耐受的概述免疫耐受的概述(二二)免疫耐受的诱导条件和形成免疫耐受的诱导条件和形成 机制机制(三三)免疫耐受的建立、维持和终免疫耐受的建立、维持和终止止（一）免疫耐受的概述（一）免疫耐受的概述n免疫耐受免疫耐受：是指机体免疫系统接触后所表：是指机体免疫系统接触后所表现的现的特异性免疫无应答或低应答现象特异性免疫无应答或低应答现象。n即抗原不能有效激活即抗原不能有效激活T T、B B淋巴细胞，完成淋巴细胞，完成免疫应
2、答，产生免疫效应。免疫应答，产生免疫效应。负免疫应答负免疫应答n免疫特异性、获得性、记忆性免疫特异性、获得性、记忆性n分天然免疫耐受和获得性免疫耐受分天然免疫耐受和获得性免疫耐受1945年年，Owen免免疫疫耐耐受受的的研研究究简简史史Medawar胚胎诱导耐受实验（胚胎诱导耐受实验（1953年）年）免疫原免疫原耐受原耐受原免疫原免疫原耐受原耐受原免疫反应免疫反应 +-4-6周周4-6周周7-14天天7-14天天免疫正应答免疫正应答免疫负应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答免疫正应答 免疫耐免疫耐受受抗原刺激抗原刺激 需要需要 需要需要潜伏期潜伏期 有有 有有抗原特异性抗原特异
3、性 +免疫记忆免疫记忆 +免疫反应免疫反应 强强 无或弱无或弱效效 应应 排斥异己排斥异己 保护自保护自身身 n耐受原耐受原(tolerogen):(tolerogen):诱导耐受形成的诱导耐受形成的抗原。抗原。n同一抗原物质在不同情况下可为耐受同一抗原物质在不同情况下可为耐受原或免疫原，主要取决于抗原的理化原或免疫原，主要取决于抗原的理化性状及剂量，免疫途径和被免疫个体性状及剂量，免疫途径和被免疫个体的遗传背景等。的遗传背景等。n完全耐受（完全耐受（complete immunotolerance）：机体同时发生）：机体同时发生T、B细胞耐受。细胞耐受。n不完全耐受不完全耐受/耐受分离：机体
4、仅出现耐受分离：机体仅出现T细胞或细胞或B细胞耐受。细胞耐受。T细胞耐受与细胞耐受的比较细胞耐受与细胞耐受的比较细胞耐受细胞耐受细胞耐受细胞耐受耐受形成较易较难耐受形成较易较难耐受诱导期较短（天）较长（约天）耐受诱导期较短（天）较长（约天）耐受维持时间较长（天）较短（天）耐受维持时间较长（天）较短（天）耐受原种类抗原和抗原耐受原种类抗原和抗原抗原高剂量可耐受可耐受抗原高剂量可耐受可耐受低计量可耐受不耐受低计量可耐受不耐受抗原高剂量不耐受可耐受抗原高剂量不耐受可耐受低计量不耐受不耐受低计量不耐受不耐受主要耐受机制中枢克隆清除克隆流产主要耐受机制中枢克隆清除克隆流产外周缺乏共刺激分子抑制外周缺乏共
5、刺激分子抑制g g表表达达致克隆失能致克隆失能致克隆失能致克隆失能免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受免疫抑制免疫耐受免疫抑制直接原因特异性免疫细胞被排除免疫细胞发育缺损直接原因特异性免疫细胞被排除免疫细胞发育缺损或不能被活化或增殖分化障碍或不能被活化或增殖分化障碍发生机制免疫系统未成熟，免疫力先天免疫缺陷，应发生机制免疫系统未成熟，免疫力先天免疫缺陷，应减弱，抗原性状改变而用线，免疫抑减弱，抗原性状改变而用线，免疫抑诱生制药物等诱生制药物等特异性针对特异抗原无特异性针对特异抗原无（二）免疫耐受的诱导条件和形（二）免疫耐受的诱导条件和形成机制成机制、诱导条件：抗原因素、诱导
6、条件：抗原因素1）抗原的结构和性质抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体耐受原：小分子、可溶性、单体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2）抗原剂量）抗原剂量T I 抗原：高剂量抗原：高剂量 B细胞耐受细胞耐受TD抗原：高剂量抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）细胞耐受（高带耐受）低剂量低剂量 T细胞耐受（低带耐受）细胞耐受（低带耐受）3）抗原免疫途径）抗原免疫途径静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射4）其他因素）其他因素用佐剂：刺激辅助性用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应细胞，促进引起免疫应答答无佐剂：无免疫原性或耐受原
7、性，促进引起无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受免疫耐受机体因素机体因素*免疫系统的成熟程度（年龄）免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期*动物的种属和品系（遗传）动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态机体生理状态 用用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。*中枢免疫耐受中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的胚胎期免疫系统未成熟的T、B细细胞在胞在中枢性免疫器官接触抗原中枢性免疫器官接
8、触抗原所形成所形成的免疫耐受。的免疫耐受。*外周免疫耐受外周免疫耐受 成熟的成熟的T、B细胞细胞在外周淋巴器官在外周淋巴器官接触抗原接触抗原所形成的免疫耐受。所形成的免疫耐受。、形成、形成机制机制中枢免疫耐受：克隆清除中枢免疫耐受：克隆清除 （Clonal deletion）胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触（自身）抗原相应自身反应性淋（自身）抗原相应自身反应性淋巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞（forbiddenclone）或发生凋亡）或发生凋亡成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原产生应答）产生应答）nossa
9、l，细胞克隆流产（，细胞克隆流产（clonalabortion）学说：）学说：n骨髓细胞发育早期，若前细胞在发育为骨髓细胞发育早期，若前细胞在发育为细胞之前接触抗原，则细胞发育即终止，细胞之前接触抗原，则细胞发育即终止，导致细胞中枢耐受。导致细胞中枢耐受。nitetta，BCR抑制学说：抑制学说：n未成熟细胞表面未成熟细胞表面mIgM接触抗原可启动细接触抗原可启动细胞内抑制信号，抑制胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原继续表达，使抗原特异性细胞虽未死亡，但不再对相应抗原特异性细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生应答，形成克隆失能。产生应答，形成克隆失能。n失能的细胞对丝裂原刺激仍可产生应答
10、。失能的细胞对丝裂原刺激仍可产生应答。外周免疫耐受外周免疫耐受:克隆忽略克隆忽略(clonal ignorance)克隆失能克隆失能(clonal anergy)共刺激信号缺乏共刺激信号缺乏启动凋亡信号导致克隆凋亡启动凋亡信号导致克隆凋亡独特型网络调节独特型网络调节信号转导通路关闭信号转导通路关闭（三）免疫耐受的建立、维持和终（三）免疫耐受的建立、维持和终止止n免疫耐受的建立和维持免疫耐受的建立和维持n首要条件：耐受原持续存在首要条件：耐受原持续存在n机体因素：胚胎期或新生期机体因素：胚胎期或新生期,联合应用免疫联合应用免疫抑制剂抑制剂n免疫耐受的终止免疫耐受的终止n耐受原被清除耐受原被清除n
11、设计新型分子疫苗设计新型分子疫苗 免免 疫疫 调调 节节（immune regulation）免疫调节包括正负反馈两个方面，免疫调节包括正负反馈两个方面，是由多因子参与的十分复杂的免疫生物是由多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程，任何一个环节的不正常均可引学过程，任何一个环节的不正常均可引起全身或局部免疫应答的异常，最终导起全身或局部免疫应答的异常，最终导致过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。致过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。n免疫干预免疫干预(immune intervention):(immune intervention):对生理对生理和病理性应答的人为介入。和病理性应答的人为介入。n对免疫调节
12、的认识构成人工干预的理论依对免疫调节的认识构成人工干预的理论依据。据。免疫干预免疫干预n基因基因水平：水平：MHC分子，非分子，非MHC分子分子n分子分子水平：抗原、抗体、水平：抗原、抗体、IC、补体、细胞因、补体、细胞因子子n细胞细胞水平：水平：APC细胞、细胞、T/B细胞、细胞、NK细胞、细胞、调节性受体调节性受体n独特型网络独特型网络：独特型和抗独特型：独特型和抗独特型n整体整体水平：神经水平：神经-内分泌内分泌-免疫系统免疫系统n群体群体水平：水平：TCR/BCR多样性、多样性、MHC多态性多态性不同水平的免疫调节不同水平的免疫调节n抗原抗原的化学性质不同，所诱导的免疫应答的化学性质不
13、同，所诱导的免疫应答类型也不同：类型也不同：n蛋白质蛋白质n多糖及脂类抗原多糖及脂类抗原n核酸核酸n抗原剂量、进入途径和理化性质也改变免抗原剂量、进入途径和理化性质也改变免疫应答的性质和强度疫应答的性质和强度一、抗原的调节作用一、抗原的调节作用l分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节二、抗二、抗 体体 的的 调调 节节 作作 用用n封闭抗原封闭抗原n介导抑制性受体交联介导抑制性受体交联可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止阻止BCRBCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。封闭抗原受体交联封闭抗原受体交联三、补体
14、与免疫调节三、补体与免疫调节n补体活化的调节补体活化的调节 补体活性片段自发灭活补体活性片段自发灭活 补体调节蛋白补体调节蛋白n补体活化片段介导免疫调节补体活化片段介导免疫调节 调理吞噬、免疫黏附调理吞噬、免疫黏附四、细胞因子与免疫调节四、细胞因子与免疫调节n细胞因子调控免疫细胞发生和发育细胞因子调控免疫细胞发生和发育n细胞因子的双向免疫调节细胞因子的双向免疫调节 正调节正调节 负调节负调节 调控调控Th细胞分化和免疫应答类型细胞分化和免疫应答类型n机体对细胞因子表达的调控机体对细胞因子表达的调控细胞因子信号转导抑制因子（）细胞因子信号转导抑制因子（）独特位（独特位（idiotope）：存在于
15、：存在于IgIg、TCRTCR、BCRBCR分子中，与同一个体内其他分子中，与同一个体内其他IgIg、TCRTCR、BCRBCR分子不同的表位。分子不同的表位。独特型（独特型（idiotype,Id）：）：同一分子所有独同一分子所有独特位的集合，可诱导机体产生相应的抗独特位的集合，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（特型抗体（anti-idiotype Abanti-idiotype Ab）。）。独特型独特型-抗独特型抗体网络抗独特型抗体网络n抗独特型抗体：抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型抗体（产生抗体称为抗独特型抗体（anti-anti-idiotyp
16、e,AId)idiotype,AId)。独特位主要覆盖抗体。独特位主要覆盖抗体的抗原结合部位（的抗原结合部位（CDRCDR），另一些分布于），另一些分布于接近这一抗原结合部位的接近这一抗原结合部位的V V区骨架区。抗区骨架区。抗独特型抗体有两种：针对骨架区独特型抗体有两种：针对骨架区型和型和针对针对CDRCDR的的型。型。独特型和抗独特型抗体独特型和抗独特型抗体(抗体模型抗体模型)抗原内影像（抗原内影像（internal image）Ab2b b因其抗原因其抗原结合部位与抗结合部位与抗原表位相似，原表位相似，并能与抗原竞并能与抗原竞争性地和争性地和AbAb结合，故又称结合，故又称为为抗原内影像
17、。抗原内影像。Ab2b b独特型和抗独特型网络独特型和抗独特型网络免疫应答逐渐减弱免疫应答逐渐减弱独特型与抗独特型的免疫调节独特型与抗独特型的免疫调节n正调正调:内影像组的独特型可模拟抗原，增强和放大内影像组的独特型可模拟抗原，增强和放大免疫应答。可用于作疫苗。免疫应答。可用于作疫苗。n负调：负调：独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减弱或去除体内原有的弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性应对抗原的特异性应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。的形成和维持。1.正调节：正调节：n抗原提呈：抗原提呈：MH
18、Cn提供共刺激分子提供共刺激分子n分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化2.负调节：负调节：n抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答n不能有效表达共刺激分子的不能有效表达共刺激分子的APC诱导诱导T细胞耐细胞耐受受一、一、APC细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用细胞水平的调节作用T细胞可发挥正、负调节：细胞可发挥正、负调节：特定特定T细胞亚群（如细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，细胞，Th1/Th2细胞等）在不细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、环境如细胞因子、膜
19、分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。免疫调节作用。（二、二、T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用*Th1Th1和和Th2Th2互为抑制细胞，互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；和体液免疫应答；Th1与与Th2细胞的相互抑制作用细胞的相互抑制作用n具有负调节功能的细胞亚群具有负调节功能的细胞亚群细胞（细胞（reg），），r和和h细胞：细胞：直接接触，分泌抑制性细胞因子等抑制效直接接触，分泌抑制性细胞因子等抑制效应性细胞活化增殖和效应。应性细胞活化增殖和效应。n（activationinducedcelldeath，活
20、化诱导的细胞死亡），活化诱导的细胞死亡）细胞应答中，激活的细胞表面高表细胞应答中，激活的细胞表面高表达达as，可通过与自身或旁邻细胞表，可通过与自身或旁邻细胞表面面as结合，介导细胞凋亡结合，介导细胞凋亡。三、三、B细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用（1）正调节：）正调节：n抗原提呈抗原提呈n分泌细胞因子活化分泌细胞因子活化T细胞，促进细胞，促进B细胞发育细胞发育n分泌抗体分泌抗体:促进调理促进调理 （2）负调节：）负调节：n 分泌分泌IgG,形成形成IC：BCR与与Fcg gRII交联交联四、四、NK细胞的调节作用细胞的调节作用（1）正调节：）正调节：n可释放细胞因子可释放细胞因子(IL-
21、2、IFN-g g）而增强）而增强T细胞功能；细胞功能；（2）负调节：）负调节：n可显著抑制可显著抑制B细胞分化及产生抗体；细胞分化及产生抗体；n某些某些NK细胞株可杀伤细胞株可杀伤LPS激活的激活的B细胞。细胞。激活性受体和抑制性受体激活性受体和抑制性受体n某些免疫细胞膜表面表达激活性受体某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制性受体。和抑制性受体。n激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序（化基序（immunoreceptor tyrosinebased activation motif，ITAM），能启动免疫细胞），能启动免疫细胞的活化。的活化。n
22、抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（制基序（immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif，ITIM），能抑制免疫细胞的），能抑制免疫细胞的活化。活化。免疫细胞的激活性和抑制性受体免疫细胞的激活性和抑制性受体免疫细胞免疫细胞激活性受体激活性受体抑制性受体抑制性受体T细胞细胞TCRCTLA-4B细胞细胞BCRFcRII-BNK细胞细胞KARKIR肥大细胞肥大细胞FcRIFcRII-B整体水平的免疫调节整体水平的免疫调节神经、内分泌系统对免疫系统的调节神经、内分泌系统对免疫系统的调节免疫系统对神经、内分泌系
23、统的影响免疫系统对神经、内分泌系统的影响一、神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节一、神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节神经、内分泌系统对免疫系统的调节：神经、内分泌系统对免疫系统的调节：免疫细胞上有多种神经递质和激素分子免疫细胞上有多种神经递质和激素分子的受体。的受体。n肾上腺皮质激素可抑制免疫应答肾上腺皮质激素可抑制免疫应答n生长激素、甲状腺素可增强免疫应答生长激素、甲状腺素可增强免疫应答免疫系统对神经、内分泌系统的影响：免疫系统对神经、内分泌系统的影响：免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细胞因子。胞因子。n免疫细胞分泌的免疫细胞分泌的IL-2抑
24、制抑制Ach释放；释放；TNF-a a促促进星形胶质细胞表达脑啡肽；进星形胶质细胞表达脑啡肽；n淋巴细胞产生淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放。促进糖皮质激素的释放。神经神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。内分泌系统。二、遗传对免疫应答的调节抗原受体库多样性与免疫调节抗原受体库多样性与免疫调节 BCR、TCR的多样性形成容量极大的受体库和的多样性形成容量极大的受体库和克隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异克隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异性；而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及性；而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及强度各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。强度各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。MHC多态性的免疫调控作用多态性的免疫调控作用 MHC决定个体对某种抗原是否产生应答及应决定个体对某种抗原是否产生应答及应答的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗答的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗原的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染原的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染而生存。而生存。
