1、伴有卵圆孔未闭隐源性卒中或伴有卵圆孔未闭隐源性卒中或TIA患者的诊疗策略患者的诊疗策略1隐源性卒中隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS)在世界范围内，卒中已成为导致人类死亡的第二大病因和成人残疾的主要原因。卒中的发病率逐年增加，由此产生的相关经济负担是巨大的。据一份来自美国心脏病协会及卒中小组委员会的统计资料估算，2008年美国因卒中产生直接和间接经济成本为689亿美元，人均寿命成本约为140,048美元 在卒中患者中，绝大多数表现为缺血性卒中，其中大约25%40%的患者即使进行了全面的辅助检查也未能找到病因，即所谓的隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS)L
2、ancet Neurology 2007;6(5):456-64.Circulation 2009;119(3):e21-181.Stroke 1993;24(1):35-41Annals of Neurology 1989;25(4):382-90.2卵圆孔未闭卵圆孔未闭（Patent foramen ovale，PFO)正常人房间隔右侧面中下部有一卵圆型的凹陷，名卵圆窝，为胚胎时期卵圆孔闭合后的遗迹，此处薄弱，是房间隔缺损好发部位，也是右心房进入左心房心导管穿刺的理想部位卵圆孔是心脏房间隔胚胎时期的一个生理性通道，是胎体循环的重要组成部分出生后伴随婴儿的第一声啼哭及肺循环的建立，左心房压力
3、增加，房间隔左侧的原发隔紧贴于右侧继发隔上，发生功能性闭合，出生后5-7月左右，大多数人房间隔的继发隔和原发隔相互黏连、融合形成永久性房间隔，超过3岁卵圆孔仍未闭合者则称为卵圆孔未闭（Patent foramen ovale，PFO）3PFO的流行病学的流行病学卵圆孔未闭是目前成人中最常见的先天性心脏异常健康成人中的卵圆孔未闭的检出率约为24%尸检病例中的检出率为17%-27%J Am Coll Cardiol 2006;47:4405.Mayo Clin Proc 1984;59:1720.Am J Anat 1935;55:51125.4PFO的病理生理学的病理生理学PFO在功能上与瓣膜相
4、类似，正常人左心房压力比右心房高3-5mmHg，PFO应处于关闭状态，一般并不引起血液分流临床发现PFO可伴左向右分流或右向左分流(right-to-left shunt,RLS)或双向分流除右心压力容量增加的心脏结构功能改变或先天性心脏病晚期合并肺动脉高压外，RLS主要见于一过性右房压高于左房压如心脏舒张末期、咳嗽、大笑、打喷嚏、Valsalva动作等，左侧薄弱的原发隔被推开而出现RLS5反常栓塞反常栓塞（Paradoxical Embolism）反常栓塞：静脉或右心系统的栓子通过患者存在的先天性或获得性心内外不同水平的动静脉交通，由静脉或右心系统转移到体动脉或左心系统所造成的栓塞，多发生于
5、脑，称为反常性脑栓塞PFO是RLS所致反常栓塞的最常见原因，95%反常栓塞由PFO所致诊断反常栓塞的必备条件：不明原因栓塞存在静脉血栓形成或肺栓塞的证据存在心脏右向左分流PFO的大小、RLS的多少及PFO的结构特征等与反常栓塞的发生密切相关。PFO越大（尤其是直径大于4mm）、RLS分流量越多，反常栓塞的发生率也越高。PFO合并房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、过长的欧式瓣（valvula Eustachii，VE）及Chiari网更容易发生反常栓塞Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:27784.Aviat Space En
6、viron Med 2007;78:1356.Circulation 2010;122(19):1968-72.67PFO相关临床综合征相关临床综合征缺血性卒中外周动脉栓塞潜水所致减压病不伴有冠脉异常的心肌梗死右室心梗或严重肺疾病后的难治性低氧血症斜卧呼吸-直立位低氧血症综合征一些特殊形式的睡眠呼吸暂停综合征高原肺水肿先兆偏头痛International Journal of Stroke 2010;5(2):92-102.8PFO的诊断的诊断PFO主要通过超声心动图诊断(包括经胸超声心动图(TTE)、经食管超声心动图(TEE)和经颅多普勒超声（TCD）TEE是诊断PFO的金标准和首选方法，对
7、于PFO的检出率是TTE的3倍。PFO在超声心动图下显示房间隔未见连续性中断，彩色多普勒成像卵圆窝部位存在房间隔左向右的或右向左的细小分流超声声学造影（发泡试验）有助于发现潜在的卵圆孔未闭（心尖四腔心切面，需要先制备激活盐水，一般推荐加血生理盐水，先在静息状态下注射激活盐水，观察右心微泡显影后左心有无微泡显影及显影的时间和多少;再嘱患者深吸气后，在屏气状态下用力憋气，注射激活盐水，当微泡进入右心时快速放松呼气(Valsalva动作)，观察左心微泡显影情况，左心微泡显影时间在3-5 个心动周期内，RLS多来源于PFO）9卵圆孔未闭卵圆孔未闭RLS分级方案分级方案常按静止的单帧图像上左心房内出现的
8、微泡数量将PFO分级：0级:左心房内没有微泡，无RLS;I级:左心房内1-10个微泡/帧，为少量RLS;II级:左心房内11-30个微泡/帧，为中量RLS;III级:左心房内可见大于30个微泡/帧，或左心房几乎充满微泡，心腔浑浊，为大量RLS10鉴鉴 别诊断别诊断PFO应与小的房间隔缺损（ASD）鉴别鉴别要点：经胸超声（TTE）或经食道超声（TEE）下显示房间隔上有小的连续性中断，房间隔上的连续性中断多半4 mm11卵圆孔未闭与缺血性卒中相关性卵圆孔未闭与缺血性卒中相关性健康成人中的PFO的检出率为24%隐源性卒中患者中检出率38%表明PFO可能与隐源性卒中的发生相关 Internationa
9、l Journal of Stroke 2010;5(2):92-10212PFO与隐源性卒中（与隐源性卒中（CS）相关性）相关性探讨PFO与CS关系的病例对照研究最早发表在1988年研究发现病因不明的年轻的缺血性卒中患者中PFO的发生率显著高于病因明确者CS患者中PFO的发生率可高达40%以上，显著高于其他缺血性卒中亚型N Engl J Med,1988,318:1148-1152.Lancet,1988,332:11-12.13Lancet,1988,332:11-12.PFO检出率卒中组：静息态12/40(30%)，Valsalva动作20/40(50%)对照组：静息态3/40(7.5%
10、)，Valsalva动作6/40(15%)14N Engl J Med,1988,318:1148-1152.进一步表明PFO与缺血性卒中尤其是隐源性卒中发生可能相关15绝大多数研究提示绝大多数研究提示PFO与与CS显著相关显著相关一项纳入22个病例对照研究的meta分析结果显示：无论卒中与非卒中患者比较还是隐源性卒中与原因明确卒中比较，PFO和ASA的检出均与卒中强烈相关，尤其是小于55岁的CS患者Neurology 2000;55(8):11729.16Neurology 2000;55(8):11729.小于55岁的 CS 的患者 PFO 患病率是那些有明确原因卒中患者的6倍！17一项纳
11、入23个病例对照研究的meta分析显示，年轻患者较老年患者，PFO引起CS的风险更高，年龄小于55岁的OR值为5.1（95%CI 3.3-7.8），大于55岁OR值为2.0（95%CI 1.0-3.7）该研究应用Bayesian法估计在CS患者检测到的PFO至少有三分之二是与中风有必然联系的，这一关联在合并房间隔动脉瘤（ASA）时更为显著Stroke 2009;40:2349-55.18少数报道否定少数报道否定PFO与与CS的相关性的相关性北曼哈顿研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）J Am Coll Cardiol,2013,62:42-43.19北曼哈顿研究
12、（北曼哈顿研究（NOMAS）缺陷）缺陷发生“脑梗死或影像学的无症状脑梗死灶（silent brain infarcts,SBI)为主要终点指标，但是样本在入组时没有做任何的影像学检查，这样两组样本的基线资料在试验的开始时刻就可能不一致；该研究确诊PFO采用的技术是经胸超声而非经食管超声，结果PFO的检出率只有14.9%（正常人群PFO的阳性率为25%），有理由怀疑部分PFO假阴性者被错误地纳入到了对照组；该临床试验结束时，高血压病的发病比率高达60%以上，糖尿病发病比在18%以上，高胆固醇血症发病比在40%以上，50%以上入组者吸烟，终点事件究竟应归因于动脉粥样硬化还是PFO造成的PE？20P
13、FO:CS病因？无辜的病因？无辜的”旁观者旁观者”？人群中约有四分之一的个体存在PFO，但只有少数的PFO损害健康，多数个体的PFO相对“良性”临床诊疗工作中，当发现某CS患者存在PFO时，该PFO究竟是所谓的“旁观者”还是缺血性卒中的病因？一项纳入12个研究共3674例CS患者的反常栓塞风险（risk of paradoxical embolism，RoPE）研究，建立了判断PFO与CS关联程度的评分系统21Neurology,2013,81:619-625.Neurology,2013,81:619-625.22RoPE研究评分系统研究评分系统Neurology,2013,81:619-6
14、25.6个方面特征：高血压病、糖尿病、卒中或TIA史、吸烟、皮层梗死、年龄总分10分23Neurology,2013,81:619-625.RoPE评分越高者，PFO为CS病因的归因分值越高，得分03分和910分者，PFO为CS病因的归因分值分别为0%和88%PoPE评分越高的CS患者，并发PFO可能性越大24PFO所致所致CS影像学线索影像学线索PFO相关CS更常见为孤立皮层梗死或多发散在小梗死，椎基底动脉系统更易受累，且在血管成像上常无血管闭塞表现房颤相关卒中梗死灶体积较大、相对更容易累及多个循环区域252627PFO所致所致CS线索：深静脉血栓线索：深静脉血栓Stroke,2004,35
15、:46-50.大静脉反常栓子相关缺血性卒中研究（Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke，PELVIS）：发现CS患者盆腔DVT的发生率为20%，显著高于其他病因明确卒中患者（4%）28PFO所致所致CS线索：深静脉血栓线索：深静脉血栓Stroke,2004,35:46-50.29明确诊断隐源性卒中（老年患者注意排除主动脉粥样硬化及隐匿性心律失常）特定病史：患者出现缺血性卒中症状之前或期间，是否进行了类似Valsalva动作，如排便、背负重物、咳嗽、打喷嚏等TCD发泡试验，确认心脏是否存在右向左分流（RLS）TTE或TEE检查
16、：是否存在PFO/ASA/ASD一旦确诊存在PFO，一周内行超声或MRV除外下肢或盆腔深静脉血栓PFO所致所致CS诊断步骤诊断步骤30伴有卵圆孔未闭伴有卵圆孔未闭CS患者的治疗患者的治疗31卵圆孔未闭导致缺血性卒中可能机制卵圆孔未闭导致缺血性卒中可能机制反常栓塞（Paradoxical embolism，PE）：最主要机制PFO或ASA所致心律失常（尤其是房颤）发生率增高、左房附壁血栓形成解剖变异导致的血栓形成或易栓状态因此，合并卵圆孔未闭的隐源性卒中患者的治疗策略应当立足于减少血栓形成防止反常栓塞的发生二者皆兼顾 Current Opinion in Hematology 2009;16(5
17、):391-6.32PFO:一级预防不是重点一级预防不是重点一项基于人口的队列研究证实，因 PFO 导致卒中的年发生率大约为28/100000，换句话说，以70年寿命为例，不足2%的PFO患者有症状，基于如此低的终生风险，从一级预防的角度进行PFO的筛查和治疗通常不被推荐临床上主要关注那些存在 PFO 已经发生 CS 的患者的二级预防，即如何预防这类患者卒中复发Nervenarzt 2005;76:93542.33伴有伴有PFO的的CS患者的二级预防选择患者的二级预防选择药物治疗：抗栓（抗血小板或抗凝）外科手术关闭PFO：因创伤大、并发症多，不被大多数患者及家属接受，目前已被经皮封堵所取代，现
18、多应用于特殊情况下，如其他心脏疾病外科治疗中发现PFO的存在经导管封堵PFO（transcatheter device closure，TDC）34伴卵圆孔未闭的隐源性卒中研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study，PICSS）是目前唯一一个对 CS 合并PFO 患者药物治疗的 RCT主要终点指标：复发缺血性卒中或死亡；随访期：2年两组主要终点事件发生率无统计学差异，华法林组小出血风险明显增加Circulation,2002,105(22):2625-2631352011年美国指南对药物治疗的推荐年美国指南对药物治疗的推荐2011 年
19、美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)和美国胸科医师协会(ACCP)联合推荐抗血小板治疗（阿司匹林3-5mg/kg.d或氯吡格雷75mg/d）作为首选治疗对于抗血小板治疗中仍有脑卒中复发者或并发深静脉血栓(DVT)及高凝状态者可改为华法林抗凝治疗36PICSS 的结果也表明无论是采取抗血小板治疗还是抗凝药物，合并PFO的卒中患者平均每年复发卒中事件在6%以上临床实践中并不满足传统药物治疗的效果，随着 PFO 封堵技术的逐渐成熟，以及其低并发症的优点，基于“反常栓塞”这一假说，经导管封堵（TDC）PFO 是否能预防这类患者卒中复发，以及是否优于药物治疗迅速成为了研究的热点37Circula
20、tion,2012,125(6):803-812一项观察性研究结果显示，与药物治疗组相比，封堵组复合终点事件发生率更低，差异有统计学意义38Stroke,2012,43(2):422-431.一项观察性研究的meta分析结果显示，药物治疗组年卒中复发率为2.53/100人年，而封堵组年卒中复发率为0.36/100人年，封堵优于药物治疗（IR ratio=0.19；97%CI，0.18-0.98）Closure I中封堵组卒中再发率显著高于观察性研究，并且并未像既往观察性研究一样得出PFO封堵优于药物治疗的结论39封堵或药物治疗合并卵圆孔未闭的隐源性卒中试验（Closure or medical
21、 therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSURE I）目的：对伴PFO的CS或TIA患者封堵是否优于药物治疗设计：多中心、随机、优效性试验干预措施：STARFlex封堵器 vs.药物治疗（阿司匹林和/或华法林）样本量：美国和加拿大87 个中心的909例患者（封堵组447例，药物组462例）纳入标准：18-60岁，入组前6月内曾发生缺血性卒中或TIA，经TEE证实合并PFO，经Valsalva动作微泡试验存在右向左分流排除标准：其他明确病因的缺血性卒中或TIA；入组前mRS评分3分；预期寿命小于2年随访时间：2年主
22、要终点指标：2年随访期内的复合终点事件（卒中或TIA）；30天内全因死亡；31天至2年内神经系统原因所致死亡New England Journal of Medicine 2012;366(11):991-940New England Journal of Medicine 2012;366(11):991-941New England Journal of Medicine 2012;366(11):991-9包括合并房间隔动脉瘤（ASA）及分流量大小在内的亚组分析仍未得出两组统计学差异42CLOSURE I研究可能存在的缺陷研究可能存在的缺陷STARFlex设备固有缺陷：封堵成功率更低，术
23、后残余分流更多，手术并发症更多（封堵组6月心脏彩超检查时有4例形成左房血栓，其中2例发生卒中），术后房颤发生率更高（5.3%）封堵组合并高血压病及高胆固醇血症患者更多，可能并非CS；同时封堵组卒中或TIA复发病例中无1例有残余分流，提示复发原因可能并非反常栓塞为了减小样本量选用TIA作为复合终点事件指标之一该试验预期封堵组可降低三分之二的复发终点事件，然事实上两组复发率低且相当接近，而随访期仅2年，因此该试验的检验效能是不足的43Amplatzer封堵器的两项试验封堵器的两项试验卵圆孔封堵预防卒中复发评价研究（Randomized evaluation recurrent stroke com
24、paring PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）:设计较严谨经皮卵圆孔封堵与药物比较治疗隐源性卒中试验（percutaneous closure of PFO vs medical management in patients with cryptogenic stroke，PC）The New England Journal of Medicine 2013;368(12):1083-91.The New England Journal of Medicine 2013;368(12):
25、1092-100.44卵圆孔封堵预防卒中复发评价研究（Randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）目的：对伴PFO的CS患者封堵是否优于药物治疗设计：多中心、随机、优效性试验干预措施：Amplatzer封堵器 vs.药物治疗（阿司匹林，氯吡格雷，华法林，阿司匹林+双嘧达莫，阿司匹林+氯吡格雷）样本量：美国和加拿大69个中心的980例患者（封堵组499例，药物组481例）纳入标准：18-60岁，入组前27
26、0天内曾发生CS，经TEE证实合并PFO，静息或Valsalva动作下微泡试验证实存在右向左分流排除标准：其他明确病因而非反常栓塞所致缺血性卒中；可能由小血管病变所致腔梗；入组前mRS评分3分；预期寿命小于2年随访时间：平均时间2.6 2.0年，中位时间2.1年，最长达8.1年主要终点指标：随访期内的复合终点事件（复发非致死性或致死性缺血性卒中、早期全因死亡（封堵组：封堵器植入后30天内或随机后45天内；药物组：随机后45天内）The New England Journal of Medicine 2013;368(12):1092-100.45药物治疗组的受试者脱落率（17.2%）较封堵组（
27、9.2%）高，从而使得两种治疗方案的暴露量不相等 两组患者无1例发生致死性卒中或其他原因所致死亡意向性分析，封堵组9 例复发卒中（其中3例没有进行封堵，1例随机后没有进行操作就已经发生卒中，1例不同意进行封堵，1例需要冠脉搭桥，并在搭桥时将卵圆孔关闭），药物组16 例复发卒中，意向性分析结果没有显示两组有统计学差异在 per-protocol分析 和 as-treated分析中，提示封堵治疗优于药物治疗46RESPECT研究亚组分析研究亚组分析亚组分析结果提示合并有ASA 和大量分流的患者，封堵治疗优于药物治疗Post hoc分析显示，相较于封堵组，药物组复发卒中患者更容易出现中等或大面积的梗
28、死The New England Journal of Medicine 2013;368(12):1092-100.47RESPECT研究优点与不足研究优点与不足优点：随访时间更长；入组时排除了 TIA 和可能由于小血管病变导致的腔隙性脑梗死患者；所选用的Amplatzer PFO Occluder 也较 STARFlex device 更有效，并发症更少；虽然意向性分析未发现两组的显著差异，但其亚组分析的结果和二次分析（per-protocol 分析 和 as-treated 分析）支持封堵治疗可能有更高的获益不足：两组脱落率的显著差异使结果的解释变得复杂；由于Amplatzer封堵器在美
29、国尚未被FDA批准，该研究倾向于选择一些病情较轻的患者，尽量避免一些高凝状态和易栓症患者，然而恰恰正是这类具有高凝状态的人群，更容易出现比较严重的问题；对于per-protocol 分析 和 as-treated 分析的结果解释仍需谨慎；较低的终点事件发生率（最终只有25例终点事件）使其结论不足以使人信服48495051结局指标结局指标Primary outcomes Primary outcomes Composite end-point of ischaemic stroke(fatal or non-fatal)or TIA events.Recurrent fatal or non-f
30、atal ischaemic stroke.Secondary outcomes Secondary outcomes All-cause post-randomisation mortality(cardiovascular and non-cardiovascular death during the scheduled follow-up period).Adverse events directly related to the device,procedure,or medical therapy during the follow-up:device or catheterisat
31、ion-related complications,bleeding complications,hospitalisations related to PFO or its treatment,new arrhythmias or conduction abnormality,acute myocardial infarction,etc.Assessment of PFO closure by transthoracic echocardiography(TTE)or transoesophageal echocardiography(TEE)：procedural success and
32、 effective closureCost-effectiveness if analysed by the included trials.5253Time-to-event analyses for recurrent stroke stratified by the type of device.54亚组分析，并未像观察性研究一样发现所谓的“high risk PFO”,无论年龄、合并ASA、分流量等均为对主要结局指标产生显著影响55Secondary outcome：the incidence of new-onset atrial fibrillation562011年前指南意见I
33、nt J Stroke,2010,5:92-102.572014AHA/ASA卒中和卒中和TIA二级预防指二级预防指南南目前尚无充分证据证明在合并卵圆孔未闭的卒中患者的二级预防中抗凝治疗优于阿司匹林（IIb类推荐，B级证据）缺血性卒中/TIA伴卵圆孔未闭患者，如未接受抗凝治疗，推荐予以抗血小板治疗（类推荐，B级证据）缺血性卒中/TIA伴卵圆孔未闭患者，若参照卒中临床特点考虑为静脉来源的栓塞，则具备抗凝治疗指征（类推荐，A级证据）；当存在抗凝治疗禁忌时，置入下腔静脉滤器是合理的（a类，C级证据：新推荐）对于合并卵圆孔未闭的隐源性卒中/TIA患者，如无深静脉血栓证据，现有证据不支持行卵圆孔未闭封堵
34、术（类推荐，A级证据）合并卵圆孔未闭和深静脉血栓患者，根据深静脉血栓复发风险，可考虑经导管卵圆孔未闭封堵术（b类推荐，C级证据：新推荐）5859其他正在进行中的其他正在进行中的RCT CLOSE 2007 CLOSE 2007 ClinicalTrials.govClinicalTrials.gov:NCT00562289:NCT00562289Mas JL.Patent foramen ovale closure or anticoagulants versus antiplatelet therapy to prevent stroke recurrence(CLOSE).Clinical
35、Trials.gov http:/www.ClinicalTrials.gov.DEFENSE-PFO 2012DEFENSE-PFO 2012 ClinicalTrials.govClinicalTrials.gov:NCT01550588:NCT01550588Song JK,Lee JY.Device closure versus medical therapy for cryptogenic stroke patients with high-risk patent foramen ovale(D E F E N S E-P F O).C l i n i c a l T r i a l
36、 s.g o v http:/www.ClinicalTrials.gov.Gore REDUCE 2008Gore REDUCE 2008 ClinicalTrials.govClinicalTrials.gov:NCT00738894;Other:Study ID number:HLX 06-:NCT00738894;Other:Study ID number:HLX 06-0303Kasner SE,Rhodes JF,Sondergaard L,Thomassen L.GORE HELEX septal occluder for patent foramen ovale(PFO)closure in stroke patients(Gore REDUCE).ClinicalTrials.gov http:/www.ClinicalTrials.gov 2008.6061
