1、药物化学药物化学4循环系统循环系统药物药物第一节第一节 受体阻断剂高血压、心绞痛、心律失常受体阻断剂高血压、心绞痛、心律失常第二节第二节 钙通道阻滞剂高血压、心绞痛、心律失常钙通道阻滞剂高血压、心绞痛、心律失常第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂心律失常钠、钾通道阻滞剂心律失常第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受受 体拮抗剂高血压、心衰体拮抗剂高血压、心衰第五节第五节 NO供体药物心绞痛、心衰供体药物心绞痛、心衰第六节第六节 强心药强心药第七节第七节 调血脂药调血脂药第八节第八节 抗血栓药抗血栓药第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物ONH
2、HOH.HClONHOOOH引入易水解基团引入易水解基团ONHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再复原成醇。用水解成酮，再复原成醇。用于青光眼于青光眼前药前药化化前药前药化化4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物主要为主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代醚取代阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔NH
3、HOHHOONH2*水杨酰胺衍水杨酰胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取代丙胺侧链为取代丙胺NHHOHHOONH2*芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的根本构造芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的根本构造321HOHONH.HClS构型左旋体ONHHOH.HClOOOHOHOHONHOHONHOHOHOClH2NCalcium Channel Blockersn心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播n许多化合物、金属离子、动植物毒素等都
4、可作用于离许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导n出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病病n成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标HNOOOONO2二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物HNOOOONO2NOOOONONOOOONO2光 O HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH O-2HHNOOOONO2NO2O+2+NH4OHCH3OHHNOOOONO2OOO对称构造对
5、称构造Hantzsch反响反响HNOOOOONO2HNOOOONO2HNOOONO2O12345HNHRHNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯基HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFHNNO2OONONBayK8644PN202791CGP28392HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFBayK8644PN202791OONNO
6、O.HCl534234*碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原子手性碳原子NNOOOOHCl123433421OONNOON-去甲基去甲基N-去烷基去烷基O-去烷去烷基基Sodium and Potassium Channels Blockers n又称膜稳定剂又称膜稳定剂nMembrane-Depressen DrugsMembrane-Depressen Drugsn主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药类抗心律失常药NHCHCH2NCH3OHHOH1235
7、6781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎宁 Quinine (-)8S:9RBr2水水氨水氨水94876543218765321NHCHCH2NCH3OHHOHNHCHCH2NCH3OHHOHHO12356781234567849NHCHCH2NCH3OHHOHOH12356781234567849NHCHCH2NHOHHOH12356781234567849NHHOCH2CH2NCH3OHHOH12356781234567849ONH2HClOONHOH1，3二苯基取代二苯基取代的丙酮衍生物的丙酮衍生物n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮、胺
8、碘达隆、乙胺碘呋酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮化学命名化学命名OOOIIHNn 钠通道阻断剂钠通道阻断剂n 钾通道阻断剂钾通道阻断剂n 钙通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)And Angiotensin II(Ang II)Receptor Antagonists 调控血压的两大系统调控血压的两大系统n肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统n交感神经系统交感神经系统抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输
9、出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻力增加血管紧张素 IIAng.II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng.I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.IIn发现过程发现过程n化学命名化学命名n理化性质理化性质n合成路线合成路线n同类药物同类药物NOOHOOHONOOHOOHONOOHOOHOHNOOHOHS
10、H32NOHHSOOH11，2，3，NOHHSOOH11，2，3，HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结合结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键NOOHOHSH1.(C6H11)2NH2.OH-HNOOHNOSOOHONOHHSOOHSOCl2CH3COSH(S)(R,S)(R,S)SClOO(R,S)SOHOOOHOOONHNOHOOOO
11、OHOHHHNOOHOHSH马来酸依那普利NOHOOPOOOHONHNNNNNOHCl 天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙丙SaralasinAngNNClO2NOO-Na+NNClOO-Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物NHNNNNNOHClNHNNNNNOHClONHNNNNNOHClLosartanE3174（活性代谢物）OHONNOHOSEprosartanNOOHNNNTelmisartan（依普沙坦）（替米沙坦）均是98年上市NO Donor DrugsNONO供体药物供体药物在一定条件下释放得到外源性在一定条件下释放得
12、到外源性NONO分子分子 为治疗心绞痛的主要药物为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中与细胞中SHSH形成形成S-S-亚硝基亚硝基硫化合物后再分解硫化合物后再分解硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯受体硝酸酯受体SH血管内皮细胞和血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞S-亚硝基化合物亚硝基化合物血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可抑制耐受性，给予硫醇保护剂可抑制耐受性，如如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNOO2NOONO2ONO2O2NOONO2ONO261012O2H2OCO2O2NOONO2ONO2或撞击ONO2RH-OH
13、R +NO3-+H2ORONO2-OHROH +NO3-+NO3-+H2ORHO-OHONO2RH糖原、蛋白质、脂质、核苷尿液、胆汁排出体外甘油二硝酸酯甘油CO2极性化合物甘油单硝酸酯硝酸甘油NON+NON-OONONNONHNONNONNONN +NO肝OH-O2SIN-1Na2Fe(NO)(CN)5Cardiac Agents3OOOOHOHHHOHHOHO强强心心甾甾烯烯五元不饱和内酯环五元不饱和内酯环顺式稠合顺式稠合反式稠合反式稠合B B-D-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖A AD DC C1 1，4 4糖甙糖甙13OHHOHHOHOOOHOOHOOHOOOHO141414强心甾烯类强心甾烯
14、类蟾蜍二烯类蟾蜍二烯类NHNNNHOOHOHONHOHHNONN米力农Milrinone多巴酚丁胺Dobutamine匹莫苯Pimobendan磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性受体冲动剂钙敏化药含手性碳，l异构体大于d异构体Lipid Regulators高脂血症高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。质代谢异常疾病。1 1总胆固醇总胆固醇200mg200mgdldl 或低密度脂蛋白胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇120m
15、g120mgdldl2 2血清甘油三酯血清甘油三酯150mg150mgdldl3 3高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇35mg35mgdl dl n心脑血管病的主要病理根底心脑血管病的主要病理根底 n冠心病包括心肌堵塞、心绞痛及猝死冠心病包括心肌堵塞、心绞痛及猝死n脑堵塞以及周围血管血栓栓塞性疾病脑堵塞以及周围血管血栓栓塞性疾病HOOHO-OHOOHO-OOCoA-SOHO-OCoA-SOHHHMG CoA还原酶(限速酶）羟甲戊二酰辅酶ACholesterolOOOHOHHHHO肝脏肝脏水解水解OOOHOHHOHOHHOHOOOHHOHOHHOOHOOOOOHOHHHHOHOHOHHOOHO
16、OHHONNHOOHFOHOOH 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类 胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类甲状腺素类ClOOO体内代谢体内代谢（对氯苯氧异丁酸）（对氯苯氧异丁酸）双贝特双贝特丙二醇酯丙二醇酯降脂铝降脂铝铝盐铝盐作用比氯贝丁酯强而持久作用比氯贝丁酯强而持久 插入苯环，作用增强。如：插入苯环，作用增强。如：ClONHH3CCH3ONHNOO普拉贝脲普拉贝脲-PlafibrideNOHONOHNOR=ORORORORORORCH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH 油酸（18C）Olic acidCH3CH2(CH=CHCH2
17、)3(CH2)6COOH 亚麻酸（18C）Linolenic acid CH3(CH2)4(CH=CHCH2)3(CH2)3COOH 加莫尼克酸（18C）Gamolenic acidCH3(CH2)4(CH=CHCH2)4CH2CH2COOH 花生四烯酸（20C）Arachidonic acidCH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COOH 亚油酸（18C）Linolic acid考来烯胺CholestyramineCHCH2CHCH2CH2N+(CH3)3CH2CHnnCl-OIIHOIIOHNH2OAntithrombotic Drugs血栓血栓NS13467abcn体外无生
18、物活性，口服后经肝细胞色素体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450P450酶系转化，成具有活性的代谢物。酶系转化，成具有活性的代谢物。n以主要循环代谢物以主要循环代谢物羧酸衍生物羧酸衍生物SR26334SR26334为代表为代表n由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确物至今仍未明确前药前药临床应用临床应用OHOOOOONaOOnVitK的作用的作用 能催化凝血因子能催化凝血因子II、VII、IX、X转变转变为活化型为活化型 使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为g-g-羧基谷氨酸基团，从而形成羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+2
19、+结合点结合点 与血浆与血浆Ca2+2+结合后具凝血活性结合后具凝血活性作用机制作用机制nVitK拮抗剂拮抗剂导致凝血因子合成减少导致凝血因子合成减少n急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等心脏瓣膜等n治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病n先用肝素先用肝素(作用快作用快)，再用，再用Warfarin维持维持临床应用临床应用Miscellaneous Agents非选择性非选择性（1，2）选择选择性性1中枢降压药中枢降压药NOHNHNNNNNOONH2OOHOHOOHOH2NCH3甲基多巴甲基多巴Methyldopa 中枢中枢2 2受体冲动剂，属中强度
20、降压药受体冲动剂，属中强度降压药 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常参加复原剂以增加稳定性，同时应避光制剂中常参加复原剂以增加稳定性，同时应避光保存保存 在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物色聚合物 与水合茚三酮反响，显蓝紫色与水合茚三酮反响，显蓝紫色NNNHNH2OOOONHHHOOOONHO构造特点：五个环构造特点：五个环-吲哚、异喹啉吲哚、异喹啉 育亨烷育亨烷 两个两个OCH3，17位为位为型型 两个酯基，两个酯基，16、18位，顺式，位，顺式，型型 3-H212019181716151413121110987654321NHNCH3OHHHOCH3CH3OOCOOCOCH3OCH3OCH3212019181716151413121110987654321NHNCH3OHHHOCH3CH3OOCOOCOCH3OCH3OCH3NNHNH2NH 结结 语语
