1、1药药抗癫痫药抗癫痫药抗精神失常药抗精神失常药镇痛药镇痛药中枢兴奋药中枢兴奋药21 1、定义、定义2 2、结构类型、结构类型巴比妥类（巴比妥类（2020世纪初）世纪初）苯巴比妥、戊巴比妥、己锁巴比妥苯巴比妥、戊巴比妥、己锁巴比妥 唑吡坦（唑吡坦（2020世纪世纪9090年代）年代）苯二氮苯二氮 类（类（2020世纪世纪6060年代）地西泮、奥沙西泮年代）地西泮、奥沙西泮 卓卓艹艹3一、巴比妥类一、巴比妥类（一）结构（一）结构OOOHOHONH2NH2OOONHNH+152 23 34 46 61 1、结构式的写法：、结构式的写法：（1 1）丙二酸）丙二酸+脲脲 （尿素）（尿素）丙二酰脲，即巴比
2、妥酸。丙二酰脲，即巴比妥酸。丙二酰脲衍生物丙二酰脲衍生物4（2 2）掌握编号的要点，注意）掌握编号的要点，注意5 5位的取代基，当位的取代基，当C5C5位上的位上的 两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。（二）共性（二）共性酸性酸性NHNOOOHNHNHOOOHNNHOHOOHR2R2R1R1R1R2CCCOONNHCOHCCCOONNHCOHNaOHCOCCONHNCONa+H2O225+Na2CO3NH3COONaCHR2R1NaOHCONHNHCOCOCR2R1 R1R2CHCONHCONH2co2NCR1R2COONaCONHCONH2R1R2COCONH
3、ONaH2OCC温室 R1R2CCOCONHNCAgNO3Na2CO3R1R2CCCOOAgNNCOAgOAgR1R2CCOCONHNHCONa2CO3R1R2CCOCONHNONaAgNO3CNNNNCOCuOOCCNHNHCOCOCOCCR2R2R1R1 910（三）取代基不同，作用强弱不同（结构非特异性药物，（三）取代基不同，作用强弱不同（结构非特异性药物，主要与理化性质有关）主要与理化性质有关）长效类长效类 苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital)(Phenobarbital)，作用时间可维持，作用时间可维持68h 68h 1 1、药物在体内作用的持续时间不同、药物在体内作用的持
4、续时间不同11超短效类超短效类 硫喷妥硫喷妥 (少于少于1h)1h)短效类短效类 戊巴比妥戊巴比妥(Pentobarbital)(Pentobarbital)司可巴比妥司可巴比妥(Secobarbital)(2(Secobarbital)(23h)3h)取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，因此作用时间较长取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，因此作用时间较长取代基为烯烃，在体内易被氧化破坏，作用时间较短取代基为烯烃，在体内易被氧化破坏，作用时间较短中效类中效类 异戊巴比妥异戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)(Amobarbital)(4-6h)体内代谢难易不同（体内代谢难易不同（C-5取代基的氧
5、化反应）取代基的氧化反应）2 2、取代基不同，药物的解离度不同、取代基不同，药物的解离度不同解离度越大，镇静催眠作用越小解离度越大，镇静催眠作用越小123 3、取代基不同，药物的脂水分配系数不、取代基不同，药物的脂水分配系数不同同（1 1）C-5C-5上的两个取代烃基的碳原子总数为上的两个取代烃基的碳原子总数为4 48 8最好最好（2 2）硫原子代替）硫原子代替2 2位碳上的氧原子，即为硫代巴比妥类，位碳上的氧原子，即为硫代巴比妥类，不仅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性不仅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性（3 3）氮原子上引入甲基会降低解离度并增加脂溶性）氮原子上引入甲基会降低解离度并增加脂溶
6、性巴比妥类药物的构效关系：巴比妥类药物的构效关系：131 1、性质、性质（1 1）溶解性：在乙醇或乙醚中易溶，在水中极微溶解）溶解性：在乙醇或乙醚中易溶，在水中极微溶解（2 2）酸性：）酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，生成异戊巴比妥钠在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，生成异戊巴比妥钠（3 3）稳定性：其钠盐不稳定，易水解）稳定性：其钠盐不稳定，易水解 2 2、鉴别方法、鉴别方法（四）代表物（四）代表物异戊巴比妥异戊巴比妥 AmobarbitalAmobarbitalNHNHOOO5-5-乙基乙基-5(3-5(3-甲基丁基甲基丁基)2,)2,4,6(1H4,6(1H，3H3H，5H)5H)嘧啶三
7、酮嘧啶三酮12345614（2 2）吡啶）吡啶/硫酸铜溶液硫酸铜溶液CuPyPyRXRXRX:NNHOOR1R2ONNHOOR1R2Spurplegreen（1）AgNO3/Na2CO3溶液溶液NHNHOOOR1R2AgNO3Na2CO3NHNOHOOR1R2AgNO3NNOAgAgOOR1R2153 3、体内代谢、体内代谢NHNHOEtOONHNHOEtOOHO16NNHOOR1R2OMeNHNHOOR1R2ONHNHOOR1R2SNHNHOOR1R2O17NHNHOOR1R2OR2HNNH2R1OONH2NH2OOR1R2or开开环环，裂裂解解，脱脱羰羰基基，还还原原184 4、制备、制备
8、COOEtCOOEtR1XEtONaEtBrEtONaH2NNH2OEtONaNHNHOOOR1R2COOEtCOOEtR2R1R1Br:iso-Amyl Bromide19苯巴比妥（鲁米那）苯巴比妥（鲁米那）NHNHOOO5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2-2，4 4，6-(1H6-(1H，3H3H，5H)5H)嘧啶三酮嘧啶三酮苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的COCO2 2，可析出苯巴比妥沉淀可析出苯巴比妥沉淀H2CCOOH2CCH3COOCH2CH3COOCH2CH3HCCOOH2CCH3COOCH2CH3HCCOOCH2CH3COOCH2C
9、H3C2H5BrCCOOCH2CH3COOCH2CH3NHNHOOOCO-co21二、苯二氮二、苯二氮 类类卓卓艹艹（一）发展（一）发展首先应用于临床治疗失眠，第首先应用于临床治疗失眠，第2 2代镇静催眠药代镇静催眠药品，品，NNClNHCH3O脒NONCH2NHCH3ClClNNCH2NHCH3ONNNHCH3ClONNClO地西半：安定地西半：安定目的物：苯并庚氧二嗪化合物目的物：苯并庚氧二嗪化合物大部分是：喹唑啉大部分是：喹唑啉N-N-氧化物氧化物-无安定作用无安定作用少量结晶：少量结晶：232 2、将氯氮卓结构简化得到地西泮（、将氯氮卓结构简化得到地西泮（Diazepam）NNOCl1
10、234567892地西泮（地西泮（安定安定）24dcbaONNR1R4R2R3R1R2R3R4-CH3-H-F-Cl-CH2-H-F-Cl-H-H-H-NO2-H-H-Cl-NO2HOHHCle25（二）代表物（二）代表物地西泮（地西泮（Diazepam）1 1、水解、水解NNClOMeONHClMeH2NCH2COOH+acid or baseheating7 71 1262 2、体内代谢、体内代谢NNClOMeNHNClONHNClOOHNNClOMeOH氮去甲基氮去甲基去甲地西泮去甲地西泮西泮西泮替马西泮替马西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物27NNCl
11、R2NNR1Triazolam:R1=Me,R2=Cl;三唑仑Estrazolam:R1=H,R2=H;艾司唑仑Alprazolam:R1=Me,R2=H;阿普唑仑5 5、结构改造、结构改造（2 2）28三、其他类三、其他类（一）唑吡坦（一）唑吡坦NNMeCONMe2MeZolpidemNNHN代谢：代谢：在肝脏以氧化为主，氧化成苯甲酸和酚羟基化。在肝脏以氧化为主，氧化成苯甲酸和酚羟基化。29（二）内酰胺结构的杂环化合物（二）内酰胺结构的杂环化合物NO甲喹酮甲喹酮（安眠酮）（安眠酮）主要作用于大脑皮层，具有镇静和主要作用于大脑皮层，具有镇静和催眠作用。催眠作用强且起效快，催眠作用。催眠作用强且
12、起效快，其催眠作用强度为苯巴比妥的其催眠作用强度为苯巴比妥的3-83-8倍，倍，为格鲁米特的为格鲁米特的3 3倍。可提高睡眠质量，倍。可提高睡眠质量，而醒后无不快感。安全性较大。长而醒后无不快感。安全性较大。长期使用会产生依赖症，停药后有戒期使用会产生依赖症，停药后有戒断症状。断症状。30NNClO甲氯喹酮（mecloualone）副作用低，没有精神依赖症副作用低，没有精神依赖症COCH3NH2COCH3NHCOCH3NHCOCH3ONH3COH3CONNCOCH3ONNHNNCH2NNNNNONNNNOONNO催眠作用迅速，并可提高睡眠质量，被称为催眠作用迅速，并可提高睡眠质量，被称为“第第
13、三代催眠药三代催眠药”CClClClCOHOHHCClClClCOHOHHCClClClCOHHH342 2、类型、类型全身性发作全身性发作部分性发作部分性发作3 3、（1 1）通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电）通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电（2 2）通过提高脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋）通过提高脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋 扩散，防止癫痫发作扩散，防止癫痫发作非典型发作非典型发作354 4、代表物、代表物一、一、（一）结构（一）结构NHNHOOEtPhONHOPhPhONHNOPhPhONaNHPhenytoinPhenytoin Sodium苯妥英苯妥英钠苯巴比妥五元
14、环的乙内酰脲五元环的乙内酰脲5 5，5-5-二苯基二苯基-2-2，4-4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐苯妥英钠苯妥英钠36（二）性质（二）性质1 1、溶解性、溶解性 苯妥英几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液中生成苯妥英几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液中生成苯妥英钠溶于水苯妥英钠溶于水2 2、碱性反应、碱性反应露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，呈现混浊露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，呈现混浊NHOPhPhONHNOPhPhONaNHPhenytoinPhenytoin Sodium苯妥英苯妥英钠37NOPhPhONaNHNH2OPhPhONHOHOPhPhNH2OHNaO
15、HPhenytoin Sodium苯妥英钠二氯化汞）生成生成不不溶于氨水的溶于氨水的白色白色沉淀沉淀38 是癫痫大发作和局限性发作的首选药。但对癫痫小发作无效。是癫痫大发作和局限性发作的首选药。但对癫痫小发作无效。也可用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱也可用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱（三）用途（三）用途（四）代谢（四）代谢5-(4-5-(4-羟苯基羟苯基)-5-)-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲39（一）卡马西平（酰胺咪嗪）（一）卡马西平（酰胺咪嗪）5H-5H-二苯并二苯并bb，ff氮氮杂卓杂卓-5-5-甲酰胺甲酰胺401 1、性质、性质 在潮湿光照下可变橙色，
16、生成二聚体和在潮湿光照下可变橙色，生成二聚体和C-10,11C-10,11位位 环氧化物环氧化物2 2、用途、用途3 3、代谢、代谢环氧卡马西平环氧卡马西平（抗癫痫作用）（抗癫痫作用）414 4、结构改造、结构改造1010位引入羰基位引入羰基NOH2NOOxcarbazepine，奥卡西平，奥卡西平脲10适应症：可用于局限性适应症：可用于局限性及全身性癫痫发作。其及全身性癫痫发作。其作用可阻止病灶放电的作用可阻止病灶放电的散布。本品可单独应用散布。本品可单独应用或与其他抗癫痫药合用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性于治疗局限性及全身性癫痫发作。癫痫发作。不良反应：用药开始时不良反应：用药
17、开始时可能出现轻度的不良反可能出现轻度的不良反应，如乏力、头晕、头应，如乏力、头晕、头痛等，继续用药后这些痛等，继续用药后这些不良反应可消失。偶见不良反应可消失。偶见胃肠功能障碍、皮肤潮胃肠功能障碍、皮肤潮红、血细胞计数下降等红、血细胞计数下降等不良反应。不良反应。三、三、抑制性神经递质抑制性神经递质g-g-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）类似物）类似物COOHNH2氨己烯酸氨己烯酸H2NCOOH加巴喷丁加巴喷丁NCONH2FOHCl卤加比卤加比药理作用药理作用 ：本品具有抗癫痫作用，其作用机制：本品具有抗癫痫作用，其作用机制为不可逆地抑制为不可逆地抑制GABAGABA氨基转移酶氨基转移
18、酶(GABA-T)(GABA-T)，提，提高脑内高脑内GABAGABA浓度而发挥作用。临床研究结果表浓度而发挥作用。临床研究结果表明，氨己烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全明，氨己烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效。有效。43COONa【药理毒理】【药理毒理】本品为抗癫痫药。其作用机理尚未完全阐明。实验见本品能增加本品为抗癫痫药。其作用机理尚未完全阐明。实验见本品能增加GABAGABA的合成和减少的合成和减少GABAGABA的降解，从而升高抑制性神经递质的降解，从而升高抑制性神经递质g-g-氨基丁酸（氨基丁酸（GA
19、BAGABA）的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制与苯妥英相似的抑制Na+Na+通道的作用。对肝脏有损害。通道的作用。对肝脏有损害。【功能与主治】【功能与主治】本药为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作（简单部分性和复本药为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作（简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作疗效不佳。对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉杂部分性及部分性发作继发大发作疗效不佳。对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药
20、才有效。对挛有一定疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。对难治性癫痫可以试用。本药除用于抗癫痫外，还可用于治疗热性惊厥、运动障难治性癫痫可以试用。本药除用于抗癫痫外，还可用于治疗热性惊厥、运动障碍、舞蹈症、卟啉症、精神分裂症、带状疱疹引发的疼痛、碍、舞蹈症、卟啉症、精神分裂症、带状疱疹引发的疼痛、肾上腺肾上腺功能紊乱，功能紊乱，以及预防酒精戒断综合征。以及预防酒精戒断综合征。44精神病(psychosis)指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活、；动作行为难以被一般人理解，显得古怪、与众不同；在病态心
21、理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为；有程度不等的自制力缺陷，患者往往对自己的精神症状丧失判断力，认为自己的心理与行为是正常的，拒绝治疗。精神病多在青壮年时期发病，有的间歇发作，有的持续进展，并且逐渐趋于慢性化，复发率高、致残率高，如不积极治疗，可出现精神衰退和人格改变，不能适应社会生活，难以完成对家庭和社会应担负的责任。但是，如果早期发现、及时治疗，患者也可以完全痊愈疾病，正常地生活、学习与工作。精神病451 1、病因、病因2 2、作用机制、作用机制本类药物属作用强大本类药物属作用强大的多巴胺受体阻滞剂的多巴胺受体阻滞剂46硫杂蒽（硫杂蒽（）类）类三环类抗精神病药三环类抗精神病药3
22、3、种类、种类；抗精神失常药包括抗精神病药、抗抑郁药；抗精神失常药包括抗精神病药、抗抑郁药及抗焦虑药等。按结构可分为及抗焦虑药等。按结构可分为 47NSMeNMeMeNSNMeMeCla.extension of the side chainb.introduction of 2-Cl,CF3 or COCH3,etcPromethazine(antihistamine)Chlorpromazine氯丙嗪氯丙嗪482-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺 NSClNCH3CH325101 13 34 46 67 78 89 9氯丙嗪（冬眠灵）氯丙嗪（冬眠灵）（一）结构（一）结构49（
23、二）性质（二）性质1 1、溶解性、溶解性易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯2 2、水溶液显酸性反应，、水溶液显酸性反应，5 5水溶液的水溶液的pHpH值为值为4-54-53 3、易氧化，在日光下发生光化毒反应易氧化，在日光下发生光化毒反应4 4、与硝酸显红色，、与硝酸显红色，与与FeClFeCl3 3显稳定红色显稳定红色 吩噻嗪化合物的共性吩噻嗪化合物的共性50SHNRSHNROOSHNROHOOR深红色深红色51（三）用途（三）用途 有强的安定作用，主要用于治疗以兴奋症为主的有强的安定作用，主要用于治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐
24、、强化精神病如精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。副作用较大麻醉及人工冬眠等。副作用较大（四）代谢（四）代谢52NSCl(CH2)3NMe2SOSOO硫原子氧化为亚砜NSCl(CH2)3NMe2NSCl(CH2)3NMe2HO苯核羟基化53NSCl(CH2)3NMe2NHSClNSCl(CH2)2COOH-NHMe-NH2-NMeOHN-去甲基和侧链的氧化54代代 谢（总结）谢（总结）1 1、5 5位位S S氧化与再氧化氧化与再氧化2 2、1010位位N N脱侧链脱侧链3 3、3 3位氧化位氧化 羟基化羟基化 甲氧基化甲氧基化 磺化磺化4 4、侧链、侧链N N脱甲基（脱甲基（
25、1 1个，两个）个，两个）5 5、侧链、侧链N N羟基化羟基化6 6、侧链脱、侧链脱N N氧化成酸氧化成酸55ClCOOHClH2N+Ullmann FReactionCuFeClHNSHNClS+I2aminationNaOH200CClHNCOOHSNClN（五）制备（五）制备562 2、氮原子、氮原子(10(10位位)与侧链碱性氨基之间的碳链以相与侧链碱性氨基之间的碳链以相 隔三个碳原子为宜隔三个碳原子为宜NSNRNR=CF3:Trifluoperazine3 3、侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，、侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，哌啶基或哌嗪哌啶基或哌嗪（六）构效关系与结构改
26、造（六）构效关系与结构改造1 1、2 2位取代以电负性越强越好。其中位取代以电负性越强越好。其中CF3C1COCH3H574 4、侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效、侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效 维持时间延长（如氟奋乃静庚酸酯）维持时间延长（如氟奋乃静庚酸酯）奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静585 5、乙撑基置换、乙撑基置换5 5位硫原子，得一类新的抗精神位硫原子，得一类新的抗精神 失常药（丙咪嗪）失常药（丙咪嗪）NNMeMe59二、硫杂蒽二、硫杂蒽类（类（噻吨类）噻吨类）氯普噻吨（泰尔登氯普噻吨（泰尔登,Chlorpothixene,Chlorpothixene）SNCl通过双键与
27、侧链相连通过双键与侧链相连60NHNNNCl氯氮平（clozapine）19661966，广谱，广谱氯氮平SNNNCl本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药。本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药。对脑内对脑内5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT2A5-HT2A）受体和多）受体和多巴胺（巴胺（DA1DA1）受体的阻滞作用较强，）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（对多巴胺（DA4DA4）受体的也有阻滞作）受体的也有阻滞作用，对多巴胺（用，对多巴胺（DA2DA2）受体的阻滞作）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（用较弱，此外还有抗胆碱（M1M1），抗），抗组胺（组胺（H1H1）及抗）及抗?-?-肾上腺素受体作用，肾上腺素
28、受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。眠作用。本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统
29、抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。62（一）氯氮平的代谢（一）氯氮平的代谢NNNNClNNNNClONNNNHClNNNNSNNHONN哌嗪环的哌嗪环的 N N氧化氧化氯取代基羟基化氯取代基羟基化氯取代基硫醚化氯取代基硫醚化哌嗪环的哌嗪环的 N N脱甲基脱甲基毒性毒性 63NHNNNS奥氮平（olanzapine）
30、噻唑64药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对表明，奥氮平对5-HT5-HT、多巴胺、多巴胺D D、-肾上腺素、组胺肾上腺素、组胺H H等多种受体有亲和力。等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT25-HT2受体亲和力大于其与多巴胺受体亲和力大于其与多巴胺D2D2受体受体的亲和力。电生理研究表明，奥
31、氮平选择性地减少间脑边缘系统（的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10A10）多巴）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（胺能神经元的放电，而对纹状体（A9A9）的运动功能通路影响很小。奥氮平在）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。能显著改善阴性及阳性症状。适用于适用于精神分裂症精神分裂症和其
32、它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和意和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会活动退缩、言语贫或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会活动退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状，对于取得初步疗效、需要继续治疗的患者，奥氮平可有见的继发性情感症状，对于取得初步疗效、需要继续治疗的患者，奥氮平可有效维持其临床症状的缓解。效维持其临床症状的缓解。65ONOHClF氟哌啶醇(Haloperid
33、ol)66（一）代谢（一）代谢OFOOHNHOHClFOOHFONHOOH氧化与甘氨酸 结合ONOHClF氟哌啶醇(Haloperidol)67（二）制备（二）制备OFClNHOHClONOHClFKI氟哌啶醇(Haloperidol)NHOClONOHCl合成中的主要杂质68ONOHClF（三）构效关系（三）构效关系氟原子取代，作用最强氟原子取代，作用最强酮基酮基三个碳原子最好三个碳原子最好氮原子对位应有取代基氮原子对位应有取代基六元环碱基活性最好六元环碱基活性最好69（四）结构改造（四）结构改造NOHClF3CF1 1、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类702 2、苯酰胺类药物、苯酰胺类药物舒
34、必利舒必利(sulpiride)(sulpiride)NHOSOH2NONO四氢吡咯，吡咯烷（pyrrolidine）71抗精神病药的作用机理 目前认为，抗精神病药物主要通过阻断脑内多巴胺和5-羟色胺受体而具有抗精神病作用，同时还对脑内多种受体具有阻断作用而产生种种副作用。传统抗精神病药主要有4种受体阻断作用，如D2、1、M1和H1受体。新型的非典型抗精神病药以5-HT2/D2受体的阻断作用为标志，一部分药物为多受体阻断作用如氯氮平、奥氮平、喹硫平，而利培酮受体阻断作用相对简单。抗精神病药物的受体阻断作用特点分述如下。多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D2受体。脑内多巴胺能系统有4条投射道路。中脑
35、边缘和中脑皮质通路与抗精神病作用有关；黑质纹状体通路与锥体外系副作用有关；下丘脑至垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关。72 5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT2A受体.5-HT阻断剂具有潜在的抗精神病作用，5-HT2/D2受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。肾上腺素能受体阻断作用：主要是阻断1受体。可产生镇静作用以及体位性低血压、心动过速、性功能减退、射精延迟等副作用。胆碱能和阻胺受体阻断作用：主要是阻断M1受体，可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。组胺受体则主要是阻断H1受体，可产生镇静作用和体重增加的副作用。抗
36、精神病药物的药理作用广泛，除了上述与受体阻断有关的作用外，还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫卓以及对心脏和血液系统的影响等作用。73抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15的抑郁症患者死于自杀。美国每年因抑郁症造成的经济损失达到437亿美元。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大病病。但是由于认识不足，绝大部分的抑郁症患者没有得到正确的诊断治疗。74 抑郁症,是当前最常见的心理障碍。全世界有1.2亿人蒙受抑郁症的
37、折磨,中国有超过2600万人罹患此症。抑郁症就像一种瘟疫,大肆蔓延,却又无声无息。抑郁症患者常有痛苦的内心体验,是“世界上最消极悲伤的人”,自杀率高达12%-14%,所以称“隐性杀手”,也有人称“第一号杀手”。2008年9月8日,韩国演员安在焕自杀,不过一个月,韩国具有“国民女星”地位的崔真实自杀的消息再次带给人们极大震撼。从演员李恩珠开始,到演员郑多彬、歌手U-Nee以及10月4日自杀的变性艺人张彩苑,6日自杀的金智厚,就像传染病一样,一个接着一个明星自杀事件在韩国近期接连不断发生。追究起来,抑郁发作是这些影视明星背后的隐形杀手。75目前研究已经证实，抑郁和大脑神经递质五羟色胺的缺乏有直接关
38、系，所以抑郁并不可怕，只要你接受及时、正确的药物治疗，提高脑部五羟色胺的浓度，同时配合心理治疗，您就会很快康复，重新以泡满的精神、自信乐观的形象迎接人生的各种挑战。76 第四节第四节 第一类为第一类为“继发性继发性”，又称做，又称做“反应性反应性”的抑郁的抑郁症，多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发症，多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病；病；第二第二类为类为“内源性内源性”，主要受遗传因的影响，主要受遗传因的影响第三类第三类为双相性为双相性7778（一）丙咪嗪（一）丙咪嗪（ImipramineImipramine）NNMeMeN,N-N,N-二甲基二甲基-10,11-10,11-二氢二
39、氢-5H-5H-二苯并二苯并b,fb,f氮杂卓氮杂卓-5-5-丙胺丙胺显效慢，大多数患者使用一周后才可观察到疗效显效慢，大多数患者使用一周后才可观察到疗效791 1、降解、降解NNMeMeNNMeMeOHNNMeMeONNHMeNH去甲咪嗪（地昔帕明）去甲咪嗪（地昔帕明）有明显抗抑郁作用有明显抗抑郁作用802 2、代谢、代谢NNMeMeNNHMeNNMeMeOHNNHMeOHImipramine肝脏通过BBBDesipramine813 3、制备、制备NNMeMeNHClNMeMeLiNH2HClNNMeMeHCl82氟西汀氟西汀FFFOHN3-3-苯基苯基-3-(4-3-(4-三氟甲基苯氧基
40、三氟甲基苯氧基)丙胺丙胺83镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其他感觉的药物，其中主要是一些阿片样镇痛剂。其他感觉的药物，其中主要是一些阿片样镇痛剂。阿片又称阿片又称鸦片，是罂粟未熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁鸦片，是罂粟未熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁干燥后形成的棕黑色膏状物。阿片具有镇痛效果，民间将其入干燥后形成的棕黑色膏状物。阿片具有镇痛效果，民间将其入药，对于治疗牙痛等有奇效。药，对于治疗牙痛等有奇效。18051805年，德国药师年，德国药师SerttimerSerttimer从阿从阿片中分离出了其主要活性成分吗
41、啡，有良好的镇痛、镇静效果。片中分离出了其主要活性成分吗啡，有良好的镇痛、镇静效果。但同时也具有很强的成瘾性及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕但同时也具有很强的成瘾性及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用。吐、便秘、排尿困难等副作用。疼痛是人类的一个基本感觉，任何疾病或机能失调，特别是机疼痛是人类的一个基本感觉，任何疾病或机能失调，特别是机体损伤，都可能使人产生疼痛的感觉。虽然非甾体类的抗炎药体损伤，都可能使人产生疼痛的感觉。虽然非甾体类的抗炎药也有镇痛的效果，但相对较弱，对于手术后等的剧烈锐痛效果也有镇痛的效果，但相对较弱，对于手术后等的剧烈锐痛效果不明显。因此，长期以来阿片类
42、镇痛药的研究也一直没有停止。不明显。因此，长期以来阿片类镇痛药的研究也一直没有停止。随着药理学，生物学等的发展，从随机的化学结构修饰到根据随着药理学，生物学等的发展，从随机的化学结构修饰到根据受体的结构进行拟肽分子设计，研究手段不断发展，形成了一受体的结构进行拟肽分子设计，研究手段不断发展，形成了一个完整的镇痛药研究发展史。个完整的镇痛药研究发展史。84分类分类解热镇痛药解热镇痛药麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药内源性多肽类内源性多肽类85一一.吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物（一）代表物：吗啡，可待因，蒂巴因（一）代表物：吗啡，可待因，蒂巴因（二）缺点：成瘾性，抑制呼吸中枢，全合成困难（二）缺点：成瘾性
43、，抑制呼吸中枢，全合成困难（三）盐酸吗啡（三）盐酸吗啡17-17-甲基甲基-3-3-羟基羟基-4-4，5 5-环氧环氧-7-7，8-8-二脱氢二脱氢吗啡喃吗啡喃-6-6-醇盐酸盐三水合物醇盐酸盐三水合物NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617.HCl 3H2O86NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617.HCl 3H2O1 1、结构特点、结构特点（1 1）是由）是由A A、B B、C C、D D和和E 5E 5个环稠合组成的部分氢化菲的衍生物个环稠合组成的部分氢化菲的衍生物（3 3）环）环D D为椅式构象，环为椅式
44、构象，环C C呈半船式构象。呈半船式构象。（2 2）左旋吗啡的构象成三维的）左旋吗啡的构象成三维的“T”T”形，环形，环A A，B B和和E E构成构成“T”T”形形 的垂直部分，环的垂直部分，环C C、D D为其水平部分。为其水平部分。87（5 5）BC环呈顺式，环呈顺式，CD环呈反式，环呈反式，CE环呈顺式。环呈顺式。（4 4）分子中含有）分子中含有5 5个手性中心个手性中心(5R(5R、6S6S、9R9R、13S13S、14R)14R)（6 6）吗啡的化学结构中）吗啡的化学结构中 A A 含有含有N-N-甲基哌啶环甲基哌啶环 B B 含有酚羟基含有酚羟基 C C 含有甲氧基含有甲氧基 D
45、 D 含有环氧基含有环氧基 E E 含有一个苯环含有一个苯环 NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617.HCl 3H2O882 2、性质、性质（1 1）有酚羟基，又有叔氨基，为两性药物有酚羟基，又有叔氨基，为两性药物ABDEOHOOHNMeOOHHONMeABDE159131417159131417双吗啡(2,2-Dimorphine）即伪吗啡（Pseudomorphine)89OOHHONOABDE159131417N-氧化吗啡90MeNOHHOMeHNOOApomorphine邻醌化合物（红色）多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢
46、的呕吐中枢，作为催吐剂的呕吐中枢，作为催吐剂91（5 5）NOOMeOHNOOMeOMeCOOHHOOCOHO罂粟酸可待因蒂巴因923 3、代谢、代谢NOOHOHNOOROHNHOOHOHNOOHOOCOOHOHOHOHNOOMeOHNHOOMeOH93二、半合成类二、半合成类-吗啡及其结构改造吗啡及其结构改造吗啡分子中可被修饰的部位吗啡分子中可被修饰的部位:3 3，6 6位醇羟基，位醇羟基，7 7、8 8位间的双键，位间的双键，1717位位N N的取代基。的取代基。（一）（一）3 3，6 6，1717位的结构改造位的结构改造NOOMeOH可待因(Codeine)NOEtOOH狄奥宁(Dion
47、ine)94NOH3COCOOCOCH3海 洛 因95NOHOOH烯丙吗啡(Nalorphine)96NOHOOOH纳洛酮(Naloxone)结构变化较大阿片受体专一性拮抗剂阿片受体专一性拮抗剂97【药理毒理】本品为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活【药理毒理】本品为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对受体有很强的亲和受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗
48、阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。98（二）（二）C环的改造环的改造NOHOO氢吗啡酮(Hydromorphone)增强活性增强活性镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的3-53-5倍倍NOHOOHO羟吗啡酮(Oxymorphone)镇痛作用强于吗啡镇痛作用强于吗啡1010倍，倍，但成瘾性更高但成瘾性更高1 1、将、将7 7、8 8
49、位间双键氢化还原，位间双键氢化还原，6 6位羟基氧化成酮位羟基氧化成酮99NOMeOOOH羟考酮(Oxycodone)1002 2、6 6位和位和1414位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环）位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环）NOHOOMeOH埃托啡(Etorphine)用作研究阿片受体的工具药物用作研究阿片受体的工具药物NOHOOMeOH二氢埃托啡(Dihydroetorphine)镇痛作用强于埃托啡镇痛作用强于埃托啡101吗啡是前三种受体的激动剂吗啡是前三种受体的激动剂1 1、（一）受体（一）受体3 3，102（二）吗啡镇痛药的构效关系（二）吗啡镇痛药的构效关系NR2OOROR1H
50、136781795111213141516ABCDE基本的结构基本的结构酚羟基为活性必需，醚化，酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降酰化使活性与成瘾性都下降双键打开，活性与双键打开，活性与成瘾性都增加成瘾性都增加6 6位羟基的任何变化，位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加活性与成瘾性都增加N N是镇痛活性的关键，可被不同是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗取代基取代，从激动转为拮抗103l-l-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐NMeOOHCl盐酸哌替啶（盐酸哌替啶（Pethidine）19391939年意外发现年意外发现度冷丁
