1、 PK/PD相关参数在评价与合相关参数在评价与合理使用抗菌药物理使用抗菌药物中的意义中的意义1PPT课件抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程中越来越受到重视，也使临床合理选择抗菌药有了更加充分的理论依据。2PPT课件评价抗菌药物治疗作用的主要参数PD参数（参数（Pharmacodynamic parameters）药效动力学参数药效动力学参数PK参数（参数（Pharmacokinetic parameters）药代动力学参数药代动力学参数 抗菌药物抗菌药物PK/PD相关参数相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数参数 时间依赖性抗菌药
2、物评价时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数参数3PPT课件 抗菌药物的药效学、药动学参数当前，用于指导临床用药的 PDPK 参数包括：1、半衰期(t1/2)：一般指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间。4PPT课件2、血药浓度一时间曲线下面积(AUC)定义：由浓度-时间曲线和横坐标围成的面积称为曲线下面积，即AUC,其是血药浓度随时间变化的积分值，反应一段时间内，吸收到血中的相对累积量。5PPT课件3、抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)：抗菌药物能抑制细菌生长的最低浓度。6PPT课件4、24 小时 AUC 与 MIC 的比率(24 小时 AUIC)：浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌的效果主要取
3、决于24小时用药时曲线下面积AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。7PPT课件8PPT课件5、峰浓度（Cmax）：系指血药浓度-时间曲线上的最大血药浓度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关。药峰浓度达到有效浓度才能显效，而如高出了安全的范围则可显示毒性的反应。此外，药峰浓度还是衡量制剂吸收和安全性的重要指标。9PPT课件6、药物浓度高于 MIC 的时间(T)7、抗生素后效应（PAE）：指停药后，抗生素在机体内的浓度低于最低抑菌浓度MIC或者被机体完全清除，细菌在一段时间内仍处于持续受抑制状态。10PPT课件时间（时
4、间（h)血峰浓度血峰浓度PeakPeak有效浓度有效浓度(MIC(MIC9090值值)有效浓度维持时间有效浓度维持时间平均血药浓度平均血药浓度(mg/L)中毒浓度中毒浓度治疗范围（治疗窗）治疗范围（治疗窗）达峰时间达峰时间tmax图图1.药时曲线及药物浓度与治疗作用关系药时曲线及药物浓度与治疗作用关系作用强度作用强度11PPT课件8、首次接触效应（FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。12PPT课件根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药
5、物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents13PPT课件时间依赖性抗菌药物 抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在 MIC 以上的持续时间。14PPT课件（一）.时间依赖性抗生素 1、短 PAE 时间依赖性：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类；2、长 PAE
6、时间依赖性：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类(阿奇霉素)。15PPT课件时间依赖性抗菌药物 评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意16PPT课件-内酰胺类抗生素PK/PD相关参数主要为相关参数主要为TMIC，但本类抗生素血峰浓
7、，但本类抗生素血峰浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效作度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果当当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10 Peak(T conc,或或MEF conc)/MIC 3-5即有意义即有意义 S conc：Serum Concentration血清药物浓度血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物
8、浓度中耳液药物浓度17PPT课件时间依赖型抗生素要求考虑其持效时时间依赖型抗生素要求考虑其持效时间。间。药代动力学，药效动力学参数（PDPK 参数）：持效时间（TMIC 值）超过 MIC 的半衰期时间药物的 PAE 时间它已成为临床疗效的重要因素。关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。TMIC 值 时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。18PPT课件（二）特点（1）无首次接触效应（FEE），当浓度低于 MIC 时，不能抑制细菌生长，浓度达到 MIC 时，可有效地杀灭细菌；（2）抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵药物浓
9、度维持在细菌 MIC 之上有关；（3）当 4MIC 时，MIC 和 PAE 已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加；19PPT课件（4）只有当 T MIC（最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过 40 时，才能达到良好的细菌清除率。在一定的给药间隔期内，T MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于 MIC 的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。20PPT课件举例对葡萄球菌，T MIC 达到或超过 40 时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过 60 一 70才能显示最大疗效。临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的
10、 T MIC 约为 40、头抱菌素为 50 时细菌的有效清除率最高。21PPT课件结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的 24 小时内有 40 一 60 的时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一 4 次）给药可达到此目的，对于有较高 MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。22PPT课件对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生
11、选择耐药，导致细菌耐药性的产生。时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）MIC 的时间延长，达到最佳疗效；23PPT课件（三）临床上采用的给药方案（1）采用延长其排出的药物例如：泰能=亚胺培南+西司他丁，艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒；（2）低剂量多次给药；（3）持续静脉给药；（4）选用长半衰期而作用相等的内酰胺类抗生素；（5）先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗。24PPT课件浓度依赖性抗菌药物 抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度(或给药剂量)成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。25PPT课件浓度依赖性抗菌药物喹诺酮类，氨
12、基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑霉素，甲硝唑评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC26PPT课件浓度依赖性抗生素：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素 B 等 27PPT课件特点（1）对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰阴性菌需 AUC/MIC90 大于 125，而 Cmax/MIC90 大于 810，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。28PPT课件（2）有首次接触效应和较长的抗生素后效应。该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时间关系不密切。此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。29PPT课件例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日 2 3 次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。30PPT课件临床上采用的给药方案 浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，一般采取一日剂量，一次给药。31PPT课件 谢 谢32PPT课件
