1、第十三章第十三章 抗变态反应药抗变态反应药antiallergic agents1抗变态反应药9/4/2023掌握H1受体拮抗剂的分类及代表药物；盐酸苯海拉 明、马来酸氯苯那敏、氯雷他定、盐酸西替利嗪的 结构、理化性质、代谢和用途；咪唑斯汀的结构和 用途；H1受体拮抗剂的构效关系。熟悉色甘酸钠、齐留通、扎鲁司特的结构和用途。了解其他抗变态反应药物的分类和代表药物。学习目标学习目标抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023变态反应（变态反应（allergy）变态反应（allergy）也称为过敏反应，是机体受抗原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱。在过去的几十年中，过敏性疾病的发病率显著上升，
2、已经成为全球关注的公众卫生问题。世界变态反应组织公布的30个国家的过敏性疾病流行病学调查结果显示：在这些国家的12亿总人口中，22%的人患有免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏性疾病，如过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物或药物过敏等，已经严重影响到人们的生活质量，甚至危及生命。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023变态反应（变态反应（allergy）变态反应的机制为过敏原进入体内后产生特异性抗体IgE，通过其Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面受体结合，使机体呈致敏状态。当机体再次接触过敏原时，多价过敏原与细胞膜表面两个或多个IgE抗体结合形成复合物。复合物能激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，导致肥大
3、细胞脱颗粒并释放出组胺（histamine）、白三烯（leukotriene，LTs）和缓激肽（bradykinin）等活性物质，从而引发过敏反应。目前应用的抗变态反应药物主要包括组胺H1受体拮抗剂、过敏介质释放抑制剂及抗白三烯药物。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023组 胺组胺是广泛存在于人体组织细胞中的自身活性物质，具有广泛的生理作用，并参与多种疾病的病理和生理过程。人体内的组胺主要由L-组氨酸在其脱羧酶的催化下，脱羧生成。第一节组胺第一节组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023组胺受体的分类、分布及生理效应组胺受体的分类、分布及生理效应受体类型体
4、内 分 布生 理 效 应激动/拮抗剂作用H1广泛分布于支气管及胃肠道平滑肌、血管平滑肌及内皮细胞、脑、肝和肾上腺髓质等引起平滑肌收缩，毛细血管扩张，血管壁通透性增加，出现红肿痛痒等症状，参与变态反应的发生拮抗剂用于各种过敏症的治疗H2主要分布于胃、十二指肠壁细胞膜引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加拮抗剂抑制胃酸分泌，用于治疗消化性溃疡H3主要分布在中枢神经系统以组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制，并可涉及偏头痛、休克、记忆、肥胖等激动剂有望成为平喘、止泻及治疗心肌缺血的药物；拮抗剂可望用于治疗认知障碍、睡眠障碍、抑郁症等H4主要分布在免疫器官、血细胞和肠道目前推测与感染、过敏反应、哮喘和肿瘤
5、相关H4受体参与肥大细胞、嗜酸粒细胞和树突状细胞的趋化作用以及T 细胞、树突状细胞细胞因子的产生拮抗剂可望用于治疗自身免疫性炎症和过敏反应抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023抗组胺药抗组胺药组胺酸脱羧酶抑制剂组胺释放抑制剂组胺H1受体拮抗剂抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023H1受体拮抗剂受体拮抗剂是治疗过敏性疾病使用最广泛的药物，主要用于皮肤黏膜变态反应疾病，还可用于止吐、防治晕动症、镇静催眠等第一代H1受体拮抗剂也称经典的H1受体拮抗剂，脂溶性高，易于通过血脑屏障进入中枢，可产生中枢抑制和镇静的副作用，还可导致心律失常等心脏毒性；第二代H1受体拮抗剂，亲脂性降低，对中枢影响小，也称
6、非镇静性H1受体拮抗剂，对心血管系统仍具有潜在毒性，如果过量使用或与CYP3A4酶抑制剂联用时会导致心律失常；第三代H1受体拮抗剂是第二代H1受体拮抗剂的一些亲水性的活性代谢物，对中枢影响更小，也属非镇静性抗组胺药，且使用时未见心律失常的发生。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023H1受体拮抗剂受体拮抗剂第一代H1受体拮抗剂主要经CYP2D6酶代谢；第二代H1受体拮抗剂主要由CYP3A4酶代谢；第三代H1受体拮抗剂大多是非酶代谢，少数在CYP2D6酶和CYP3A4酶的共同作用下代谢；第一、二代H1受体拮抗剂由于主要经CYP450酶系代谢，与其他经该酶系代谢的药物合用时可发生药物相互作用，这是
7、其引起心脏毒性的主要原因。第三代H1受体拮抗剂由于主要经非酶途径进行体内代谢，较少发生药物相互作用，心脏毒性低。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023H1受体拮抗剂分类（按结构）受体拮抗剂分类（按结构）乙二胺类氨基醚类丙胺类三环类哌嗪类哌啶类其中，乙二胺类均为经典的H1受体拮抗剂，哌啶类均为非镇静性 H1受体拮抗剂。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023一、乙二胺类药物一、乙二胺类药物乙二胺类均属于经典的H1受体拮抗剂主要用于过敏性鼻炎、皮肤过敏等。此类药物的抗组胺作用弱于其他结构类型，具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱。此类药物中，X为叔胺氮原子，连接芳环和苄基，另一个氮
8、原子连接二个甲基抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 乙二胺类药物乙二胺类药物 药物名称药物结构药理作用特点与用途芬苯扎胺phenbezamine本品是第一个用于临床的抗组胺药，可引起嗜睡曲吡那敏tripelennamine本品抗组胺作用比苯海拉明略强而持久，用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等，嗜睡等不良反应较少美吡拉敏mepyramine本品抗组胺作用较弱，持续时间短，并有局麻作用，可引起嗜睡、口干、和胃肠道不良反应；常作为抗感冒药的成分克立咪唑clemizole本品具有明显的止痒作用和中等的镇静作用安他唑啉antazoline本品有抗组胺、抗胆碱和局麻作用，用于抗过敏和抗心律失常
9、，作用短暂抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023二、氨基醚类药物二、氨基醚类药物将乙二胺类药物结构中的-N-置换为-CH-O-得到氨基醚类药物。当两个芳环不同或环上取代基不同时，药物具有手性，通常S-异构体的活性强于R-异构体。氨基醚类药物包括经典的H1受体拮抗剂和非镇静性H1受体拮抗剂经典的H1受体拮抗剂 苯海拉明、溴苯海拉明、卡比 沙明、多西拉敏非镇静性H1受体拮抗剂 氯马斯汀、司他斯汀抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023分代药物名称药物结构药理作用特点经典的H1受体拮抗剂溴马秦溴马秦 bromazinebromazine本品抗组胺作用和镇静作用均较强；常配于复方中应用，与麻黄碱合用
10、可治疗支气管哮喘，与东莨菪碱合用可预防晕动病 卡比沙明carbinoxamine本品作用快，持续时间短，常配于复方中应用多西拉敏doxylamine本品具有抗组胺作用和镇静作用，还有轻微的解痉和局麻作用非镇静性H1受体拮抗剂氯马斯汀clemastine本品作用强，起效快，作用时间长，并具有显著的止痒作用；临床上用其富马酸盐治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹及其他过敏性皮肤病，也可用于治疗支气管哮喘。RR体、RS体活性最强司他斯汀setastine本品有较强的外周H1受体拮抗作用，无抗胆碱、抗5-HT和中枢镇静作用；用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎及其他过敏症状氨基醚类H1受体拮抗剂 抗变态反应药抗变态反应
11、药9/4/2023化学名为N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐（2-diphenylmethoxy-N,N-dimethylethanamine hydrochloride）。本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水，易溶于乙醇或三氯甲烷，略溶于丙酮，微溶于乙醚及苯。mp.167171。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 （diphenhydramine hydrochloridediphenhydramine hydrochloride）抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023本品含有二苯甲醚结构，在碱性水溶液中较稳定，遇酸易水解，生成二苯甲醇与二甲氨基乙醇。其纯品对光稳定，当含有二苯甲
12、醇等杂质时，遇光可逐渐变色，故药典规定要检查其二苯甲醇杂质限量。本品具有叔胺结构，有生物碱的颜色反应和沉淀反应 遇苦味酸生成苦味酸盐；遇钼酸铵-硫酸试液呈鲜黄色至橙红色；遇钒酸铵-硫酸试液呈红色油状小球。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明理化性质理化性质抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用显著，有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。临床用于荨麻疹、过敏性鼻炎和各种皮肤瘙痒等皮肤黏膜变态性疾病及晕动病防治。苯海拉明具有嗜睡和中枢抑制的副作用，为了克服其缺点，与中枢兴奋药8-氯茶碱（8-chlorotheopyline）成盐，得到茶苯
13、海明（dimenhydrinate，乘晕宁），临床用于防治因乘车、船、飞机引起的恶心、呕吐、眩晕等。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明药理作用及不良反应药理作用及不良反应茶苯海明抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 案例：小张是一名在校大学生，因天气寒冷保暖不利，得了重感冒。他去药店购买感冒药，药师为其推荐了白加黑感冒片（氨麻苯美片），你认为药师的推荐是否合理？案案 例例抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 白加黑感冒片分为日用片（白片）和夜用片（黑片）。日用片含对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，夜用片除含有和日用片相同的成分外，还含有盐酸苯海拉明。此复方制剂中，对乙酰氨基酚具有解热镇
14、痛作用，盐酸伪麻黄碱用于缓解感冒引起的鼻塞，氢溴酸右美沙芬具有镇咳作用。盐酸苯海拉明具有抗过敏作用，还具有中枢镇静作用，作为抗感冒药的组分服用后会引起嗜睡，适合在晚上服用。小张作为学生，为了不影响学习，白天最好不服用会引起嗜睡作用的药物，因而药师的推荐是合理的。分分 析析抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023将乙二胺类药物结构中的-N-，用-CH-替代，得到丙胺类H1受体拮抗剂。经典的H1受体拮抗剂 氯苯那敏、溴苯那敏、非尼拉敏、吡咯他敏、曲普利啶非镇静性H1受体拮抗剂 阿伐斯汀三、丙胺类药物三、丙胺类药物丙胺类药物结构中存在手性碳原子，其右旋异构体的活性比左旋体强，毒性也比消旋体低。丙胺不
15、饱和类似物的顺、反异构体对Hl受体的拮抗活性明显不同，E-型（反式）异构体活性一般高于Z-型（顺式）异构体。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023分代药物名称药物结构药理作用特点与用途经典的H1受体拮抗剂非尼拉敏pheniramine本品具有抗组胺作用，镇静作用弱，用于皮肤黏膜过敏性疾病溴苯那敏brompheniramine本品作用较非尼拉敏强，用于皮肤黏膜过敏性疾病和慢性荨麻疹吡咯他敏pyrrobutamine本品具有吸收迅速，作用时间长，活性高的优点曲普利啶triprolidine本品吸收迅速，作用时间长，用于治疗各种过敏性疾病非镇静性H1受体拮抗剂阿伐斯汀acrivastine本品可选
16、择性地拮抗H1受体无中枢镇静作用，也无抗胆碱作用；用于过敏性鼻炎及荨麻疹丙胺类H1受体拮抗剂抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023马来酸氯苯那敏（马来酸氯苯那敏（chlorphenamine maleatechlorphenamine maleate）化学名为N,N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate），又名扑尔敏。本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中微溶。mp.132135。具升华性，升华物有特殊晶形可作鉴定。其1%水溶液
17、的pH为4.05.0。游离碱为油状物。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023本品含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-(+)-异构体的活性比消旋体约强2倍，急性毒性也较小；R-()-异构体的活性仅为消旋体的1/90。本品具有叔胺结构，与枸橼酸试液共热，显红紫色。马来酸结构中的不饱和双键可使高锰酸钾试液褪色。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏理化性质理化性质抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023本品经胃肠道吸收，肝脏代谢，具有吸收完全、起效快，排泄缓慢的特点，主要代谢为N-去甲基和N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。本品为常用抗过敏药物，对组胺H1受体的竞争性拮抗作用强而持久，对中枢抑制作
18、用较轻，嗜唾副作用较小。主要用于过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏代谢及药理作用代谢及药理作用抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏合成合成抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023将前面介绍的几类H1受体拮抗剂结构中的两个芳香环的邻位连接起来即构成三环类H1受体拮抗剂；最早应用的是具有吩噻嗪结构的三环类抗组胺药，对吩噻嗪环和异丙胺链进行改造得到了很多作用更强、副作用更小的H1受体拮抗剂；吩噻嗪环上的硫原子可被其电子等排体-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH2CO-置换；氮原子可被sp2杂化的碳原子置换。四、三环
19、类药物四、三环类药物抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023第一代三环类H1受体拮抗剂 异丙嗪、赛庚啶、酮替芬、阿扎他定第二代三环类H1受体拮抗剂 氯雷他定、卢帕他定第三代三环类H1受体拮抗剂 地氯雷他定四、三环类药物四、三环类药物抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023分代药物名称药物结构药理作用特点经典的H1受体拮抗剂异丙嗪promethazine本品抗组胺活性比苯海拉明持久，还具有镇吐抗眩晕作用和镇静催眠作用；用于各种过敏症，麻醉和手术后的恶心呕吐，乘车、船引起的眩晕，还可用于人工冬眠赛庚啶cyproheptadine本品有较强的H1受体拮抗作用，可抑制肥大细胞释放过敏介质，并具有轻、中
20、度的抗5-HT及抗胆碱作用；用于各种过敏性疾病酮替芬ketotifen本品既是强效的H1受体拮抗剂，还可抑制过敏介质释放，其富马酸盐用于防治哮喘和支气管痉挛阿扎他定azatadine本品具有抗组胺、抗胆碱、抗5-HT及镇静作用，用于各种过敏性疾病非镇静性H1受体拮抗剂卢帕他定rupatadine本品既有抗组胺作用，又有抗血小板活化因子的活性，主要用于季节性和过敏性鼻炎地氯雷他定desloratadine本品是氯雷他定的活性代谢物，具有长效抗组胺作用，无中枢镇静作用；用于慢性荨麻疹、过敏性鼻炎三环类三环类H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 血小板活化因子(p
21、latelet activating factor,PAF)是一种与过敏、炎症、血栓病等疾病有关的重要的磷脂性化学介质。体内许多细胞如嗜酸性细胞、嗜碱性粒细胞、血小板和内皮细胞等在一定条件刺激下均可产生PAF，PAF与细胞膜表面的 PAF受体结合引发多种生理效应。在晚期过敏反应中，PAF是一个重要介质，它与组胺相互补充，并在不同组织和细胞内促进彼此的释放，进一步加重过敏反应。PAF拮抗剂卢帕他定对PAF受体和H1受体具有双重拮抗作用，主要用于季节性和过敏性鼻炎。知识链接知识链接血小板活化因子血小板活化因子抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023氯雷他定（氯雷他定（loratadinelorat
22、adine）化学名为4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚并1,2-b吡啶-11-亚基）1-哌啶甲酸乙酯（4-(8-chloro-5,6-dihydro-1lH-benzo5,6-cyclohepta1,2-bpyridine-11-ylidene)-1-piperidine carboxylic acid ethyl ester）。本品为白色结晶性粉末，无臭，无味。不溶于水，易溶乙醇、丙酮和三氯甲烷。mp.133137。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023氯雷他定氯雷他定体内代谢体内代谢 本品在体内大多数经CYP3A4代谢，少部分经CYP2D6代谢，当与CYP3A4抑制剂如
23、酮康唑等药物同服时，则主要经CYP2D6代谢，主要代谢产物为具有活性的去乙氧羰基氯雷他定，也称地氯雷他定(desloratadine)。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023氯雷他定氯雷他定药理作用及不良反应药理作用及不良反应 本品是一种选择性非镇静性Hl受体拮抗剂，具有长效、强效等优点，且无抗肾上腺素和抗胆碱活性及中枢神经抑制作用。临床上用于过敏性鼻炎，也可用于慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病以及其他过敏性皮肤病。本品为第二代H1受体拮抗剂，具有心脏毒性，可引起心律失常，应避免与酮康唑等抑制肝药酶活性的药物合用。其活性代谢产物地氯雷他定为第三代H1受体拮抗剂，对Hl受体选择性更好，药效更强，无心脏
24、毒性，具有起效快、效力强、药物相互作用少等优点，现已用于临床。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023氯雷他定氯雷他定合成合成抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023五、哌嗪类药物五、哌嗪类药物将乙二胺类化合物中两个开链的氮原子环合，得到哌嗪类H1受体拮抗剂。此类药物的结构特征为哌嗪环中的一个氮原子上带有二苯甲基，有时其中一个苯环对位有氯取代，而另一个氮原子上取代基变换较多。经典的H1受体拮抗剂 去氯羟嗪、美可洛嗪、奥沙米特、氯环利嗪非镇静性H1受体拮抗剂 西替利嗪抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023经典的经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂美可洛嗪（meclozine）本品的作用较苯海
25、拉明持久，可用于妊娠、放疗及晕动病引起的恶心、呕吐。去氯羟嗪（decloxizine）本品具有较强的H1受体拮抗作用和较长的作用时间，有平喘和镇静作用；用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、结膜炎和过敏性皮炎等奥沙米特（oxatomide）本品可选择性拮抗H1受体，有一定的抗胆碱作用，可能有肥大细胞稳定作用；用于荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 盐酸西替利嗪（盐酸西替利嗪（cetirizine hydrochloridecetirizine hydrochloride）化学名为2-4(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐（2-4-(4-chlorophe
26、nyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxyacetic acid dihydrochloride）。本品为白色或类白色粉末，溶于水，几乎不溶于丙酮和二氯甲烷。对光较敏感，应在密闭容器中避光保存。mp.225。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪体内代谢体内代谢本品口服吸收迅速，起效快，药效维持时间长，在体内极少代谢，70%以上以原形药物从尿中排泄，少量由粪便排泄。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪药理作用药理作用本品结构中含有一个手性中心，具有旋光性，左旋体活性比右旋体活性更强。其R-（）-异构体左西替利嗪
27、（levocetirizine）现已上市。左西替利嗪对H1受体的亲和力约为右旋体的30倍，是西替利嗪的2倍。本品属非镇静性抗组胺药，是第二代哌嗪类H1受体拮抗剂的典型代表。本品为羟嗪在体内的主要代谢产物，可选择性拮抗H1受体，并具有肥大细胞稳定作用。由于结构中的羧基易离子化，不易透过血脑屏障，故其中枢镇静作用弱，也无明显抗胆碱或抗5-羟色胺作用。临床上主要用于治疗季节性或常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023六、哌啶类药物六、哌啶类药物 哌啶类H1受体拮抗剂均为非镇静性抗组胺药，是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。应用较早的是特非那定和阿司咪唑，分别于1
28、985年和1983年上市。因主要导致QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速（TdP）等心脏不良反应，分别于1997年和1999年被宣布撤出美国市场和欧美市场，在我国现以处方药进行管理。这两个药物的活性代谢物非索非那定和诺阿司咪唑，具有比原型药物更强的抗组胺活性和更低的心脏毒性，已作为第三代组胺H1受体拮抗剂用于临床。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 特非那定（terfenadine）非索非那定（fexofenadine）阿司咪唑（astemizole）诺阿司咪唑（norastemizole）抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 特非那丁和阿司咪唑（息斯敏）因心脏不良反应而被撤出欧美市
29、场，分析此两个药物产生心脏不良反应的原因？案案 例例抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023 心脏毒性作用的发生主要是由于血浆中药物浓度增高。特非那丁和阿司咪唑均在肝脏代谢，主要代谢酶是CYP3A4。当其与咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素或其他依赖CYP3A4代谢的药物合用时会使其代谢减慢，血药浓度增高。快激活延迟整流钾通道（IKr）在控制心肌细胞动作电位时相上起重要作用，并易受药物影响。阿司咪唑和特非那丁可阻断IKr，造成复极时间延长，在心电图上表现为Q-T间期延长和其他波形异常，进一步可发展为TdP。其他原因还有可能是用药剂量过大、使用者原有心脏病或肝功能不全等。分分 析析抗变态反应药抗变
30、态反应药9/4/2023化学名为2-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基-4-哌啶基 甲 基 氨 基 -4(3 H)-嘧 啶 酮（2-1-1-(4-fluorophenyl)methyl-1H-benzimidazol-2-yl-4-piperidinylmethylamino-4(3H)-pyrimidinone）。本品为白色结晶，可溶于甲醇，微溶于水。mp.217。咪唑斯汀（咪唑斯汀（mizolastinemizolastine）抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023咪唑斯汀咪唑斯汀稳定性及体内代谢稳定性及体内代谢本品的结构由一个芳环、三个含氮杂环以碳-氮键的方式连接而成。分子
31、中含有两个胍基并掺入在杂环中。由于所有的氮原子均处于叔胺、酰胺及芳香环中，碱性很弱，整体分子相对稳定。本品经口服后，吸收迅速，其与血浆蛋白的结合率为98.4%，达峰时间约为1.5小时，半衰期约为13小时，其生物利用度为65%90%。本品主要代谢途径为肝中的葡萄糖醛酸化，少量经CYP3A4和CYP2D6进行羟基化代谢，代谢产物无抗组胺活性。本品很少与通过CYP450代谢的药物发生竞争性拮抗。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023咪唑斯汀咪唑斯汀药理作用药理作用本品为第二代H1受体拮抗剂，对H1受体具有强效和高选择性，起效快，药效持续时间长。本品还可抑制活化的肥大细胞释放过敏反应介质，对黏附分子
32、的表达有抑制作用，对炎性细胞的活化、趋化和迁移都有抑制作用，是具有双重作用的抗组胺药。在抗组胺剂量下没有抗胆碱作用和镇静作用，也未见明显的心脏毒性。本品主要用于过敏性皮炎及荨麻疹等皮肤过敏症状。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂构效关系构效关系抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023第二节第二节 其他抗变态反应药其他抗变态反应药 变态反应发生时肥大细胞释放出组胺、白三烯和缓激肽等活性物质，引发机体病理改变。除组胺H1受体拮抗剂外的其他抗变态反应药物主要有过敏介质释放抑制剂、抗白三烯药物和缓激肽拮抗剂。缓激肽是一种具有心脏保护作用的9肽物质，除具有心脏保护作
33、用之外，还与过敏有关。缓激肽拮抗剂如1,4-二氢吡啶化合物，已作为新型抗过敏药用于治疗哮喘、过敏及其他炎症等。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023一、过敏介质释放抑制剂一、过敏介质释放抑制剂色甘酸钠（cromoglicate sodium）本品可稳定肥大细胞，阻止肥大细胞释放过敏介质用于各型哮喘和过敏性湿疹，还可用于溃疡性结肠炎和直肠炎曲尼司特（tranilast）本品可稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞，阻止肥大细胞释放过敏介质用于防治支气管哮喘、过敏性鼻炎，还可用于荨麻疹、过敏性皮肤瘙痒症抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023一、过敏介质释放抑制剂一、过敏介质释放抑制剂扎普司特（zaprin
34、ast）本品可稳定肥大细胞，阻止肥大细胞释放过敏介质用于支气管哮喘、过敏性鼻炎和过敏性皮炎奈多罗米钠（nedocromil sodium）本品可抑制呼吸道各种细胞的炎症介质释放用于预防性治疗各种原因诱发的哮喘和哮喘型慢性支气管炎抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023lgE在过敏反应（型变态反应）的发生中发挥关键作用，抗IgE的抗体治疗已经成为治疗变态反应疾病的新方向。抗IgE抗体通过与IgE发生特异性结合，阻止抗原与IgE的结合及由此引发的肥大细胞脱颗粒、过敏介质的释放等一系列反应，从而发挥抗过敏作用。与化学抗过敏药相比，抗体的优点是特异性强，选择性高，安全无毒副作用。目前抗IgE单克隆抗体
35、omalizumab已获FDA批准上市，在治疗变态反应疾病中取得了显著的疗效。其不足之处是治疗费用昂贵，且疗效不持久。知识链接知识链接抗抗lgE抗体治疗过敏反应抗体治疗过敏反应抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023二、抗白三烯药物二、抗白三烯药物 白三烯（leukotrienes，LTs）是一类具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸的总称，是花生四烯酸经5-脂氧合酶途径代谢产生的脂质炎性物质。白三烯参与哮喘气道炎症的各个病理生理进程，可促进炎症细胞在气道的聚集，直接引起支气管平滑肌收缩，引起呼吸道反应。抗白三烯药物可分为5-脂氧合酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂，主要用于预防和治疗哮喘。5-脂氧合酶抑制
36、剂 齐留通白三烯受体拮抗剂 扎鲁司特、孟鲁司特钠、异丁司特抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023扎鲁司特（扎鲁司特（zafirlukastzafirlukast）化学名为3-2-甲氧基-4-(2-甲苯基)磺酰胺基甲酰基苄基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基甲酸环戊酯（cyclopentyl3-2-methoxy-4-(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoylphenylmethyl-1-methyl-1H-indol-5-ylaminoformate）。本品为白色无定型粉末，在四氢呋喃、丙酮或DMSO中易溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。mp.138-140。抗变态反应药
37、抗变态反应药9/4/2023扎鲁司特扎鲁司特体内代谢体内代谢本品口服吸收良好，服后约3小时血药浓度达峰值。本品在肝脏经CYP2C9代谢，具有CYP2C9抑制活性，可升高其他CYP2C9抑制剂如氟康唑、氟伐他汀等药物的血药浓度。本品还可抑制CYP2D6活性，使经该酶代谢的药物如 受体拮抗剂、抗抑郁药和抗精神病药的血药浓度升高。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023扎鲁司特扎鲁司特药理作用药理作用本品为长效、高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LTs）受体拮抗剂，能与LTC4、LTD4、LTE4受体选择性结合而产生拮抗作用。本品可拮抗白三烯的促炎活性，还可拮抗白三烯引起的支气管平滑肌收缩，减轻哮喘有关症状和改善肺功能。本品主要用于慢性轻至中度支气管哮喘的预防和治疗。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023思考题思考题1组胺H1受体拮抗剂按结构分为哪几类？各列举一个 代表药物。2经典的H1受体拮抗剂与非真静性H1受体拮抗剂有何区别，列举代表药物。3其他抗变态反应药物主要有哪几类，列举代表药物。抗变态反应药抗变态反应药9/4/2023
