1、（易善复）多烯磷脂酰胆碱与酒精性肝病的治疗1酒精性脂酒精性脂肪性肝病肪性肝病(AFLD)非酒精性非酒精性脂肪性肝病脂肪性肝病(NAFLD)其他已知病因其他已知病因的脂肪性肝病的脂肪性肝病(NAFLD)脂肪性肝病脂肪性肝病(Fatty Liver Disease,FLD)脂肪肝的基本概念脂肪肝的基本概念2我国的酒文化历史悠久我国的酒文化历史悠久我国饮酒的我国饮酒的5 5大特点：大特点：酒民多、浓度高、狂饮酒民多、浓度高、狂饮 不文明、假酒多。不文明、假酒多。对酒的负面影响认识还不足对酒的负面影响认识还不足我国的饮酒者有明显的性别差异我国的饮酒者有明显的性别差异：男性的饮酒者是女性的17.3倍 （
2、分别为21.77%和1.26%）ALD 发生率男性是女性的17.67倍，（分别为6.36%和0.36%)。酒精性脂肪肝的流行病学酒精性脂肪肝的流行病学“酒逢知己千杯少”“酒杯一端政策放宽”3长期大量饮酒性别，尤其是女性遗传因素 空腹饮酒 狂饮 高度酒多种酒混合饮用增加酒精性肝病的易感因素增加酒精性肝病的易感因素酒精性脂肪肝的流行病学酒精性脂肪肝的流行病学4酒精性肝病发病机制酒精性肝病发病机制MEOS-GSH 损耗损耗 线粒体肿胀线粒体肿胀-乙醛蛋白加合物形成乙醛蛋白加合物形成 肝炎，纤维化肝炎，纤维化-脂质过氧化脂质过氧化破坏细胞膜脂质，促进肝损伤破坏细胞膜脂质，促进肝损伤-降低肝细胞对脂肪酸
3、的氧化能力降低肝细胞对脂肪酸的氧化能力-脂肪在肝内堆积脂肪在肝内堆积-发生脂肪肝发生脂肪肝-引起低蛋白血症，低血糖、高尿酸血症引起低蛋白血症，低血糖、高尿酸血症抑制黄嘌呤脱氢酶抑制黄嘌呤脱氢酶脂质过氧化脂质过氧化乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸ADH NAD NADH NADPH NADPMEOS：微粒体乙醇氧化NADPH：还原型辅酶IINADP：辅酶IIADH：乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶NAD：辅酶INADH：还原型辅酶IALDH：乙醛脱氢酶ALDH 主要毒性作用主要毒性作用抑制三羧酸循环活性氧化通过黄嘌呤氧化通过黄嘌呤氧化 酶转变为超氧化物酶转变为超氧化物脂质过氧化是酒精性肝损伤的重要原因脂质过氧化
4、是酒精性肝损伤的重要原因5 酒酒 精精乙醛乙醛免疫应答免疫应答乙醛乙醛氧化应激氧化应激线粒体线粒体纤维化纤维化星形细胞星形细胞TGF-KUPFFER 细胞激活细胞激活GSH降低降低TNF-敏感性敏感性线粒体损伤线粒体损伤化学增活素化学增活素(氧化亚氮氧化亚氮)细胞因子细胞因子(TNF-,others)类花生酸类物质类花生酸类物质(血栓素血栓素)Schenker S,Hoyumpa AM:J.Lab.Clin.Med.1999;134:433-436TNF-:肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 GSH:谷胱甘肽谷胱甘肽 TGF-:肿瘤生长因子肿瘤生长因子 炎症炎症/免疫免疫/坏死坏死/细胞凋忘反应细胞凋忘
5、反应酒精性肝病发病机制酒精性肝病发病机制乙醇脱氢酶（A DH）6脂肪肝本身是良性的脂肪肝本身是良性的具有可逆转性具有可逆转性进一步发展危及生命进一步发展危及生命伴随症状：伴随症状：l肝性脑病肝性脑病l上消化道出血上消化道出血l肾功能衰竭肾功能衰竭l肝癌肝癌l电解质紊乱电解质紊乱酒精性肝病的分类酒精性肝病的分类（长期大量饮酒所致肝脏疾病）（长期大量饮酒所致肝脏疾病）7酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响2.临床症状为非特异性，可无症状，
6、或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征3.AST、ALT、GGT、总胆红素、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断4.肝脏B超或CT检查有典型表现5.排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等符合第符合第1、2、3项和项和5项或第项或第1、2、4项和项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合第项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和项和5项可疑诊酒精性项可疑诊酒精性肝病肝病酒精量换算公式为：酒精量换算公式为：g=饮酒量（饮酒量（ml）酒精含量（酒精含量（%）0.8中华医学会肝脏病学
7、分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006年2月8符合酒精性肝病临床诊断标准者符合酒精性肝病临床诊断标准者-临床分型诊断临床分型诊断轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本 正常或轻微异常酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物（透明质酸、型胶原、型胶原、层黏连蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、载脂蛋白-A1、
8、TBil、2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，应联合检测酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变影像和组织病理诊断：影像和组织病理诊断：B超超，CT9酒精性脂肪肝的治疗策略酒精性脂肪肝的治疗策略戒酒戒酒营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度（高蛋白，低脂饮食）营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度（高蛋白，低脂饮食）药物治疗药物治疗多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱 增加肝细胞解毒，修复，再生，改善肝纤维化增加肝细胞解毒，修复，再生，改善肝纤维化S-S-腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨酸（SAMeSAMe）-增加肝细胞的解毒能力增加肝细胞的解毒能力糖皮质激素糖皮质激素-改
9、善酒精性肝炎的急性期症状改善酒精性肝炎的急性期症状中药：丹参，桃仁，当归。改善肝脏微循环中药：丹参，桃仁，当归。改善肝脏微循环对症治疗对酒精性肝硬化及其并发症对症治疗对酒精性肝硬化及其并发症 10酒精性肝损的机制酒精性肝损的机制 酒酒 精精乙醛乙醛免疫应答免疫应答乙醛乙醛氧化应激氧化应激线粒体线粒体纤维化纤维化星形细胞星形细胞TGF-KUPFFER 细胞激活细胞激活GSH降低降低TNF-敏感性敏感性线粒体损伤线粒体损伤化学增活素化学增活素(氧化亚氮氧化亚氮)细胞因子细胞因子(TNF-,others)类花生酸类物质类花生酸类物质(血栓素血栓素)Schenker S,Hoyumpa AM:J.La
10、b.Clin.Med.1999;134:433-436TNF-:肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 GSH:谷胱甘肽谷胱甘肽 TGF-:肿瘤生长因子肿瘤生长因子 炎症炎症/免疫免疫/坏死坏死/细胞凋忘反应细胞凋忘反应易善复易善复升高升高修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生抑制星形抑制星形细胞增殖细胞增殖抑制抑制KUPFFER 细胞细胞减少线粒体损伤减少线粒体损伤阻止肝纤阻止肝纤维化进程维化进程易善复（多烯磷脂酰胆碱）治疗酒精性脂肪肝易善复（多烯磷脂酰胆碱）治疗酒精性脂肪肝11糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类胞浆镶嵌蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层 相互作用酒
11、精性脂肪肝最基本的病理改变是肝细胞膜受损12磷脂磷脂约占整个膜脂的约占整个膜脂的70以上，它是构成生物膜的基本成分，对细胞的结构和以上，它是构成生物膜的基本成分，对细胞的结构和代谢至关重要，其次是胆固醇代谢至关重要，其次是胆固醇,一般低于一般低于30%30%磷脂磷脂分子的主要特征分子的主要特征包括：一个亲水极的头部和二个疏水极的尾部。头部由胆包括：一个亲水极的头部和二个疏水极的尾部。头部由胆碱、乙醇胺等形成，尾部由两条脂肪酸链形成碱、乙醇胺等形成，尾部由两条脂肪酸链形成丙三醇（甘油）胆碱磷酸磷酸盐胆碱基脂肪酸链亲水性的头部亲水性的头部疏水性尾部疏水性尾部 131 1位位2 2位位3 3位位亲脂
12、的非极性头亲脂的非极性头亲水的极性头亲水的极性头丙三醇（甘油）胆碱磷酸磷酸盐胆碱基脂肪酸链亲水性的头部疏水性尾部 易善复分子结构磷脂分子结构14糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类胞浆镶嵌蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层 15易善复与解毒酶易善复与解毒酶抑制细胞色素抑制细胞色素P450酶系（酶系（CYP2E1）的含量及活性，减少自由基）的含量及活性，减少自由基增强过氧化氢酶活性增强过氧化氢酶活性增强超氧化物歧化酶（增强超氧化物歧化酶（SOD）活性）活性增强谷胱甘肽还原酶活性增强谷胱甘肽还原酶活性易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（二）易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（二）16PPC减少诱导细胞色素减少诱导
13、细胞色素 P 450 2E1为何如此重要为何如此重要?CYP2E1+NADPHOH-产物产物解毒解毒脂肪酸脂肪酸甲酮甲酮O2外源性化学物质外源性化学物质*包括乙醇对毒素对毒素、致癌物、过氧、致癌物、过氧化物及其他根的化物及其他根的活化作用活化作用Lieber CS:Alcohol.Clin.Exp.Res.1999;23:991-1007易善复治疗酒精性脂肪肝易善复治疗酒精性脂肪肝NADPH：还原性辅酶还原性辅酶易善复抑制17Aleynik M.K.et al:Alcohol.Clin.Exp.Res.1999:23;96-100CYP2E1 含量含量(pmol/mg 蛋白质蛋白质(均数均数+
14、SEM)A0100200300400对照酒精PPC酒精+PPCP0.001P0.001CYP2E1 活性活性(nmol/min/mg蛋白质蛋白质)(均数均数+SEM)02468101214P0.001P0.001B对照酒精PPC酒精+PPC补充补充PPC可可减少自由基减少自由基生成，降低生成，降低氧化应激，氧化应激，防治酒精性防治酒精性肝损伤肝损伤易善复对细胞色素易善复对细胞色素CYP2E1含量和活性的抑制作用含量和活性的抑制作用18Chwiecko,M.et al.:Drug and alcohol Dependence 1993;33:87-93表中的数值为均数表中的数值为均数s.d.各组
15、之间统计学差异显著性水平为各组之间统计学差异显著性水平为p0.05.SOD:1-2;CAT:1-2;GSH-R 1-2 and 1-3.515.179.7374.348.0275.961.4酒精酒精+PPC(3)n=15429.979.6346.449.6245.762.7酒精酒精(2)n=15559.8107.9395.442.8305.445.0对照对照(1)n=15GSH-R(nmol/min/mg蛋白质蛋白质)CAT(mol/min/mg 蛋白质蛋白质)SOD(蛋白质单位蛋白质单位/mg)治疗组治疗组SODSOD：超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶CATCAT：过氧化氢酶：过氧化氢酶GSH-
16、RGSH-R：谷胱甘肽还原酶：谷胱甘肽还原酶易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（二）易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（二）增加酒精诱导肝损伤大鼠的肝脏增加酒精诱导肝损伤大鼠的肝脏SOD、CAT和和GSH-R活性活性19SAMe,nmol/g;Mean+/-SEMGSH,mol/g;Mean+/-SEMFig.1.酒精和酒精和/或或EPL在肝脏的效应在肝脏的效应 小鼠的小鼠的S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(SAMe)改变。改变。EPL能有效减弱能有效减弱就近引起的就近引起的SAMe的减少的减少*P 0.05,*P 0.001 vs 对照组对照组;*P 0.01 vs 酒酒精组精组Fig.2.酒精和酒精和/或
17、或EPL在肝脏的效应在肝脏的效应。EPL能降低酒精引起的氧化应激导致能降低酒精引起的氧化应激导致GSH谷胱甘肽的谷胱甘肽的减少减少*P 0.05,*P 0.01 vs 对照组对照组;#P 0.01 vs 酒精酒精组组Aleynik SI,Lieber CS:Alcohol&Alcoholism 2003;38:208-212*#有效增加细胞内有效增加细胞内SAMe和和GSH的的含量含量易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（二）易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（二）20抑制脂多糖抑制脂多糖(LPS)诱导的枯否细胞活化诱导的枯否细胞活化 05101520对照对照白蛋白白蛋白DLPCLPSLPSDLPC00
18、.511.52对照对照白蛋白白蛋白DLPCLPSLPS+DLPCTNF-(pg/ng 枯否细胞 DNA,均数+/-SEM)IL-1(pg/ng 枯否细胞 DNA,均数+/-SEM)Oneta C.M.et al:J.Lab.Clin.Med.1999;134:466-70P0.001P0.05AP0.01P0.05B易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（三）易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（三）TNF-被认为是肝毒性损伤的一个重要介质被认为是肝毒性损伤的一个重要介质。左图显示：DLPC对LPS诱导的小鼠枯否细胞产生TNF-的影响：单独用DLPC和白蛋白对TNF-的产生无任何影响（P0.01，LPS v
19、s白蛋白，n=6）。LPS促进TNF-的生成增加62 而LPS加DLPC处理使TNF-生成减少23（P0.05，LPSDLPC vs LPS，n=6）。这表明DLPC处理后，激活的枯否细胞释放TNF-降低，消除TNF-对肝细胞的毒性作用。21酒精酒精+正常饮食喂养正常饮食喂养7年的狒狒中年的狒狒中酒精性肝损伤的发展过程酒精性肝损伤的发展过程肝硬化间隔纤维化静脉周围纤维化脂肪正常+01234567年Lieber,C.S.et al.:Gastroenterology 1994;106:152-922易善复延缓狒狒易善复延缓狒狒酒精性肝损伤的发展过程酒精性肝损伤的发展过程Lieber,C.S.et
20、 al.:Gastroenterology 1994;106:152-901234567肝硬化间隔纤维化静脉周围纤维化脂肪正常+年年23改善乙醇引发的线粒体损伤（老鼠）改善乙醇引发的线粒体损伤（老鼠）Navder KP,Lieber CS:Biochem.Biophys.Res.Commun.2002;291:1109-11123210*细胞色素氧化酶活性细胞色素氧化酶活性(U/mg 蛋白质蛋白质)对照对照对照对照+DLPC酒精酒精酒精酒精+DLPC酒精酒精+PPC易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（四）易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（四）P0.052400.050.10.15无PPC+PPC对照
21、组对照组酒精组酒精组P0.01P0.01凋亡肝细胞比例凋亡肝细胞比例(mean+/-SE,n=7)Li-Jun Mi et al.:Alcohol.Clin exp.2000;207-12减少酒精诱发的肝细胞凋亡比例减少酒精诱发的肝细胞凋亡比例易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（五）易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（五）酒精组的肝细胞凋亡增加4.5倍（P0.01），而补充PPC使肝细胞的凋亡减少了50以上（P0.01）。25Lieber,C.S.et al.:Gastroenterology 1994;106:152-9PPCPPC可以使饮酒者肝脏可以使饮酒者肝脏总磷脂、磷脂酰胆碱总磷脂、磷脂酰胆碱
22、(PC)(PC)升高升高PPC的作用的作用:ap=0.0001;bp=0.003.酒精的作用酒精的作用:e酒精与酒精酒精与酒精+PPC相比，相比，f对照对照+PPC与对照相比与对照相比,19.70.940.11.6酒精+PPC20.61.040.71.4f对照+PPC14.21.3e27.73.9d酒精17.90.9d33.61.6d对照PC(mol/g)b总磷脂(mol/g)aPPC可直接通过纠正酒精性总磷脂和磷脂酰胆碱缺乏，预防酒精性肝损伤。易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（六）易善复治疗酒精性脂肪肝药理作用（六）26酒精性高血脂的影响酒精性高血脂的影响Navder KP,et al.PPC
23、 decreases alcoholic hyperlipidemia without affecting the alcohol-induced rise of HDL-cholesterol.Life Sciences 1997;61(19):1907-19140.010.0141.341.34.04.0c c68.568.55.75.7a,ca,c43.143.14.04.064.964.95.15.1a aHDL(mg/dl)HDL(mg/dl)0.050.0518.118.12.72.7c c19.219.23.43.419.719.71.01.025.325.31.71.7a aL
24、DLLDL(mg/dl)(mg/dl)0.020.025.75.71.41.4c c9.49.42.52.54.44.40.80.816.216.24.14.1a,ba,bVLDL(mg/dl)VLDL(mg/dl)0.020.028.98.91.01.0c c10.810.81.01.0a,ba,b9.49.40.60.615.215.21.31.3a a胆固醇酯胆固醇酯(mg/100g(mg/100g体重体重)0.010.0141415 5c c2132133737a,ba,b646412124274274545a a甘油三酯甘油三酯(mg/100g(mg/100g体重体重)0.010.0
25、132324 4c c69696 6a,ba,b41416 61161162020a aVLDLVLDL(mg/dl)(mg/dl)0.010.0154545 5c c98987 7a,ba,b65657 71961962525a a血浆甘油三酯血浆甘油三酯(mg/dl)mg/dl)对照组对照组酒精组酒精组对照组对照组酒精组酒精组P P值值加加PPCPPC不加不加PPCPPCa:酒精喂养与未用酒精喂养大鼠相比p0.05;b:酒精喂养大鼠加PPC与不加PPC组相比p0.05;c:加PPC与不加PPC组相比无明显差异易善复治疗酒精性脂肪肝易善复治疗酒精性脂肪肝27易善复易善复治疗酒精性肝病治疗酒精
26、性肝病 Knuchel,F.Med.Welt 30(1979)411易善复治疗易善复治疗8周周 病人病人AST,ALT,GLDH(谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶),ALP,和胆红素恢复到正常水平和胆红素恢复到正常水平 总胆固醇和甘油三脂恢复到正常水平总胆固醇和甘油三脂恢复到正常水平 耐受性良好耐受性良好对照组中没有一例生化指标恢复到正常水平对照组中没有一例生化指标恢复到正常水平双盲，安慰剂对照的实验，对20例由肝活检确诊的酒精性脂肪肝或酒精性肝炎患者28易善复胶囊易善复胶囊 K.J Gundermann,SZCZECIN,1993 The“Essential”phospholipid as a me
27、mbrane therapeutic自自1954至至1989年间，德国年间，德国销售的易善复胶囊日剂量销售的易善复胶囊日剂量达达2亿亿2千千5百万。没有报道百万。没有报道过易善复中毒或服用过量过易善复中毒或服用过量的案例的案例动物实验结果及迄今获得动物实验结果及迄今获得的临床经验，表明易善复的临床经验，表明易善复可以应用于怀孕期及哺乳可以应用于怀孕期及哺乳期患者期患者29易善复注射剂易善复注射剂K.J Gundermann,SZCZECIN,1993 The“Essential”phospholipid as a membrane therapeutic3499例病人例病人剂量高达剂量高达50
28、00mg/每天，最长持续治疗每天，最长持续治疗3个月；在某些病例甚至个月；在某些病例甚至持续更长时间。持续更长时间。不良反应发生率为不良反应发生率为0.77%，共，共27例，仅例，仅5例病人必需中断治疗；例病人必需中断治疗；其它所有病人，减少剂量，缓慢注射或停用该药物可完全消除其它所有病人，减少剂量，缓慢注射或停用该药物可完全消除不良反应的症状不良反应的症状自自1979到到1989年十年间，欧洲医生自发记录的静脉使用易善复不良反应发年十年间，欧洲医生自发记录的静脉使用易善复不良反应发生率等于生率等于0.0018%-0.00056%30易善复胶囊易善复胶囊剂型规格：每粒含剂型规格：每粒含228m
29、g多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱每板每板12粒，每盒粒，每盒2板，每盒板，每盒24粒。粒。用法：用法：开始时每日三次，每次两粒（开始时每日三次，每次两粒（456mg）。每日服用量最大不能超过）。每日服用量最大不能超过1368mg（6粒胶囊）粒胶囊）一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）维持剂量）维持剂量餐后用足够量的液体整粒吞服餐后用足够量的液体整粒吞服不要咀嚼（推荐餐中服用便于消化）31易善复注射剂易善复注射剂剂型规格：每安瓿剂型规格：每安瓿5ml，含，含232.5mg多烯磷脂酰胆碱，每盒多烯磷脂酰胆碱，每盒5安瓿装安瓿装静脉注射：静脉
30、注射：成人和青少年一般每日缓慢静注成人和青少年一般每日缓慢静注1-2安瓿，严重病例每日注射安瓿，严重病例每日注射2-4安瓿安瓿一次可同时注射两安瓿的量一次可同时注射两安瓿的量只可使用澄清的溶液，不可与其他任何注射液混和注射只可使用澄清的溶液，不可与其他任何注射液混和注射静脉输注：静脉输注：每天输注每天输注2-4安瓿，剂量可增加至安瓿，剂量可增加至6-8安瓿安瓿严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如：只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如：5%/10%葡萄糖溶液；葡萄糖溶液；5%木糖醇溶液）木糖醇溶液）若用其他输液配制，混合液若用其他输液配制，混合液PH值不得低于值不得低于7.5配制好的溶液在输注过程中保持澄清配制好的溶液在输注过程中保持澄清只可使用澄清的溶液只可使用澄清的溶液32易善复易善复治疗酒精性肝病治疗酒精性肝病基本的治疗：直接修复肝细胞膜及细胞器膜基本的治疗：直接修复肝细胞膜及细胞器膜综合的治疗：综合的治疗：同时改善肝脏脂质过氧化及脂质代谢同时改善肝脏脂质过氧化及脂质代谢目标的治疗：阻断或延缓肝纤维化及肝硬化进程目标的治疗：阻断或延缓肝纤维化及肝硬化进程安全的治疗：良好的安全性及耐受性安全的治疗：良好的安全性及耐受性33
