1、【北京大学】药学院药物合成反应精品课件精品课程药物合成反应Chapter ThirdAcylation Reaction 药物合成反应概 述 1 1 定义：有机物分子中定义：有机物分子中O O、N N、C C原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化RCOLNu-H+RCONu+HL酰 化 剂被 酰 化 物L:X,OCOR,OH,OR,NHRNu:RO(O),RNH(N),Ar(C)药物合成反应概 述常用的酰化试剂常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RC
2、OOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,药物合成反应 酰基：酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个羟基后所剩余的基团羟基后所剩余的基团药物合成反应药物合成反应 2 应用：应用：药物本身有酰基药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护药物合成反应教学内容2.2.氧氧原子上的酰化反应原子上的酰化反应3.3.氮氮原子上的酰化反应原子上的酰化反应4.4.碳碳原子上的酰化反应原子上的酰化反应1.1.酰化反应机理酰化反应机理药物合成反应第一节
3、第一节 酰化反应的机理酰化反应的机理药物合成反应一、电子反应机理一、电子反应机理1.亲电反应机理亲电反应机理:(1)单分子历程单分子历程采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。限速步骤：动力学一级反应限速步骤：动力学一级反应药物合成反应(2)双分子历程双分子历程限速步骤：动力学二级反应限速步骤：动力学二级反应采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。药物合成反应（3）酰化剂的反应活性酰化剂的反应活性(活性酯和活性酰胺除外)（4）被酰化物的
4、活性）被酰化物的活性药物合成反应2.亲核反应机理亲核反应机理CO-1100Cs-BuCs-BuLiOLiO-1100CNH4ClOHCOBu-sR CHO+HSHSRCHn-C4H9LiR CSSSSLiRX-LiXCSSRRH2O/HgCl2R C RO药物合成反应二、自由基反应机理二、自由基反应机理药物合成反应第二节第二节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 醇的醇的O-酰化反应酰化反应 酚的酚的O-酰化反应酰化反应 醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护药物合成反应一、醇的醇的O O-酰化反应酰化反应1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂（1）反应通式反应通式（2）反应机理）反应机理提高收率提高收率:
5、药物合成反应（3）影响因素）影响因素A 羧酸结构的影响羧酸结构的影响羧酸的酸性越强，其酰化能力越强羧酸的酸性越强，其酰化能力越强药物合成反应B 醇结构的影响醇结构的影响醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强甲醇甲醇 伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇叔醇、烯丙醇、苄醇C 催化剂的影响催化剂的影响a 用来提高羧酸反应活性的催化剂用来提高羧酸反应活性的催化剂b 用来提高醇反应活性的催化剂用来提高醇反应活性的催化剂（偶氮二羧酸二乙酯法偶氮二羧酸二乙酯法）质子酸质子酸Lewis酸酸Vesley法法DCC药物合成反应(i)质子酸催化法质子酸催化法 无机酸：浓硫酸、磷
6、酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。药物合成反应(ii)Lewis酸催化法酸催化法（BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）等）R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)药物合成反应(iii)Vesley法法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和催化能力强、收率高、条件温和CH3COOH+CH3O
7、HVesley法10minCH3COOCH3(94%)药物合成反应(iv)DCC法（法（dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺），二环己基碳二亚胺）药物合成反应R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2DCC类似物：类似物：4-dimethylaminopyridine;DMAP药物合成反应 由日本化学家光延旺洋（Mitsunobu,Oyo）等人于1967年发明，是现代有机合成中常用的反应。该反应能将醇通过与三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯（D
8、EAD）反应转化为多种化合物，比如酯。此反应的特点是条件温和，产率高并带有构型翻转。（v）偶氮二羧酸二乙酯法（）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（）（Mitsunobu reaction）药物合成反应（v）偶氮二羧酸二乙酯法（）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（）（Mitsunobu reaction）药物合成反应（4）应用特点）应用特点A 伯醇酯的制备：伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护伯、仲醇的选伯、仲醇的选择性择性药物合成反应例：镇痛药盐酸哌替啶的合成例：降血脂药氯贝丁酯的合成杜冷丁药物合成反应例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合
9、成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h药物合成反应B 仲醇酯的制备：仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂构型翻转的应构型翻转的应用用药物合成反应C 叔醇酯的制备：叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂类催化剂药物合成反应D 内酯的制备：内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化一般分子内酰化优于分子间酰化药物合成反应2.羧酸酯
10、为酰化剂羧酸酯为酰化剂（1）反应通式反应通式（2）反应机理）反应机理药物合成反应（3）影响因素）影响因素A 羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的影响 R基团的影响：基团的影响：位连有吸电子基团，活性较强位连有吸电子基团，活性较强 R1基团的影响：基团的影响：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5B 醇结构的影响醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强甲醇甲醇 伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇叔醇、烯丙醇、苄醇药物合成反应C 催化剂的影响催化剂的影响含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。含有碱性基团的醇或叔醇进行酯
11、交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。多羟基化合物多羟基化合物，一般采用以硅藻土为载体的，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。酸或强酸型离子交换树脂。药物合成反应（4）应用特点）应用特点反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用药物合成反应例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNC
12、H3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)用于治疗内脏痉挛药物合成反应例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-环 戊 基-羟 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羟 基-N-甲 基 四 氢 吡 洛N-甲 基 四 氢 吡 洛 酯适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等症药物合成反应(i)羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）（气味难闻，有毒性）B 活性酯的应用活性酯的应用 一些取代的一些取代的酚酯酚酯、芳杂环酯芳杂环酯和和硫醇酯硫醇酯
13、的活性较强，的活性较强，可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化药物合成反应药物合成反应 NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯药物合成反应(ii)羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯药物合成反应(iii)羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯（一锅煮合成法一锅煮合成法）药物合成反应(iv)其他活性酯其他活性酯 羧酸异丙烯酯羧酸异丙烯酯 羧酸二甲硫基烯醇酯羧酸二甲硫基烯醇酯1-羟基苯并三唑（羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯）的羧酸酯药物合成反应羧酸异丙烯酯羧酸异丙烯酯:CC4H9
14、-nC7H15-nn-C18H37COOHCC4H9-nC7H15-nn-C18H37COOCCH2CH3+H3CCCHZn2+175n-C18H37 OH/H+,6minCC4H9-nC7H15-nn-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+92%A适用于立体阻碍大的羧酸！适用于立体阻碍大的羧酸！药物合成反应羧酸二甲硫基烯醇酯羧酸二甲硫基烯醇酯:OSMeSMeRPhO+HOCH2OHBuLi/THFr.t.,1hHOCH2OCPhO(87%)酚、醇选择性酯化酚、醇选择性酯化1-羟基苯并三唑（羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯）的羧酸酯:药物合成反应例：局麻药丁卡因的合成例：局麻药丁
15、卡因的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 药物合成反应3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂（1）反应通式反应通式（2）反应机理）反应机理药物合成反应（3）影响因素）影响因素A 酸酐结构的影响酸酐结构的影响羰基的羰基的位连有位连有吸电子基团时，活性增强吸电子基团时，活性增强B 催化剂的影响催化剂的影响（i）酸催化：）酸催化：硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；BF3、ZnCl2、AlCl3（Lewis 酸）酸）一般用于立体位阻较大的醇的酰化一般用于立体位阻较大的醇的酰化药物合成反应（ii）碱催化：）碱催化：常用吡啶常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4
16、-吡咯烷基吡啶吡咯烷基吡啶(PPY)、三乙胺、三乙胺(TEA)及醋酸钠及醋酸钠(CH3COONa)等。等。4-吡咯烷基吡啶对酸酐催吡咯烷基吡啶对酸酐催化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。（iii）三氟甲磺酸盐：）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3、Cu(CF3SO3)2、Bi(CF3SO3)3药物合成反应D 反应温度的影响反应温度的影响通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作
17、为溶剂 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等C 反应溶剂的影响反应溶剂的影响 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂药物合成反应（4）应用特点）应用特点A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应单一酸酐为酰化剂的酰化反应 酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用药物合成反应HOCH2OHAc2OBF3Et2OPyCH2OAcHO(68%)CH2OAcAcO(62%)BF3.Et2O催化选择催化
18、选择性酰化醇羟基！性酰化醇羟基！大位阻醇的酰化！大位阻醇的酰化！药物合成反应B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应混合酸酐为酰化剂的酰化反应（i）羧酸）羧酸-三氟乙酸混合酸酐三氟乙酸混合酸酐适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！药物合成反应（ii）羧酸）羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！药物合成反应（iii）羧酸）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和）磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和）药物合成反应（iv）羧酸）羧酸-
19、多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐药物合成反应羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。（v）其他混合酸酐）其他混合酸酐药物合成反应例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化剂-生育酚醋酸酯生育酚醋酸酯药物合成反应2 Fat-Soluble VitaminsThe Discovery of Vitamin维生素维生素E的显微照片的显微照片 维维生生素素E胶胶囊囊 维生素维生素E早在早在20世纪世纪20年代就被人年代就被人们发现，们发现，Evans和他的同事在研究生和他的同事在研
20、究生殖过程中发现，酸败的猪油可以引起殖过程中发现，酸败的猪油可以引起大鼠的不孕症。大鼠的不孕症。1936 年分离出结晶体，年分离出结晶体，1938 年被瑞士化学家人工合成年被瑞士化学家人工合成.药物合成反应-生育酚醋酸酯生育酚醋酸酯 合成过程合成过程2,3,5-三甲基对二苯酚三甲基对二苯酚植醇植醇+-生育酚生育酚-生育酚醋酸酯生育酚醋酸酯药物合成反应4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂（1）反应通式反应通式（2）反应机理）反应机理药物合成反应（3）影响因素）影响因素A 酰氯结构的影响酰氯结构的影响 脂肪族酰氯脂肪族酰氯 芳酰氯芳酰氯 羰基的羰基的位连有吸电子基团时，活性增强位连有吸电子基团时，活性增强
21、 芳酰氯邻位有取代基时，活性降低芳酰氯邻位有取代基时，活性降低B 催化剂的影响催化剂的影响 有机碱：吡啶、三乙胺、有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶二甲基吡啶 无机碱：无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性，还有催化作用，增强活性药物合成反应D 温度的影响温度的影响通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应 过量的酰氯或醇作为溶剂过量的酰氯或醇作为溶
22、剂C 溶剂的影响溶剂的影响 氯仿、乙醚、氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂等作为溶剂药物合成反应（4）应用特点）应用特点A 选择性酰化选择性酰化i.1,2-二醇的酰化反应二醇的酰化反应:ii.非非1,2-二醇的酰化反应二醇的酰化反应:药物合成反应B 仲醇的酰化仲醇的酰化C 叔醇的酰化叔醇的酰化药物合成反应5.酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂（1）反应通式反应通式药物合成反应（2）反应机理）反应机理药物合成反应（3）应用特点）应用特点A 酰基咪唑为酰化剂的反应酰基咪唑为酰化剂的反应B PTT为酰化剂的反应为酰化剂的反应药物合成反应 C OH2C+t-BuOHCH3COOBu-t86-89%6
23、.乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐,具很强的酰化能力。多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮 因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。药物合成反应二、酚的二、酚的O O-酰化反应酰化反应（1）反应通式）反应通式（2）反应机理：）反应机理：（3）影响因素）影响因素A 酰化剂的影响B 酚结构的影响酰化剂对酚O原子的亲电反应机理药物合成反应（4）应用特点）应用特点A 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂B 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂立体位阻大的羧酸药物合成反应C 其他酰化剂其他酰化剂药物合成反应方法一方法一方法二方法二D 酚羟基的选择性酰化酚羟基的选择性酰化药物合成
24、反应作业1COOHCl-TNB/Py()+CH3CHCH3OHNSCO(CH2)nOH（）23.糖和氨基酸是生命活动的一类重要物质，在生物化学中经常涉及到多糖和肽的合成，其中必须涉及到对于其官能团的保护和脱保护，试从本课程中列举一些对于糖类和氨基酸官能团的保护方法。药物合成反应第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化比醇酰化的反应更容易，应用更广 OR-C-L+H2NRNRHCRO+HLDMF 工 业 生 产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO药物合成反应
25、 二甲基甲酰胺(DMF)作为重要的化工原料以及性能优良的溶剂，主要应用于聚氨酯、腈纶、医药、农药、染料、电子等行业。在聚氨酯行业中作为洗涤固化剂，主要用于湿法合成革生产；在医药行业中作为合成药物中间体，广泛用于制取强力霉素、可的松、磺胺类药品的生产；在腈纶行业中作为溶剂，主要用于腈纶的干法纺丝生产；在农药行业中用于合成高效低毒农药杀虫剂；在染料行业作为染料溶剂；在电子行业作为镀锡零部件的淬火及电路板的清洗等；其它行业包括危险气体的载体、药品结晶用溶剂、粘合剂等。DMF的应用药物合成反应第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N-N酰化酰化 1 1 羧酸为酰化剂羧
26、酸为酰化剂 1 羧酸为酰化剂 RCOOH +H2NRRCONHR +H2ONNHCOCRODCC(1)R C O POHOHOO(3)含磷化合物 POCl3、PPA(多聚磷酸）、PPYNNRCONHR药物合成反应第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N-N酰化酰化 2 羧酸酯为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂例 RC ORORC NHRO+H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2CH2OHO药物合成反应第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 例 H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴比妥
27、类通用方法羧酸甲酯或乙酯的应用药物合成反应 活性酯的应用H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利药物合成反应第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 RC OCROORCHNRO+H2NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂药物合成反应第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐酰化时
28、，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺H3CHCCOOHNHCOCH3H3CHCCNHCOCH3OCOOOEtH3CHCCNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧 酸 中 加 入 三 氟 乙 酐 或氯 甲 酸 酯 生 成 混 合 酸 酐活 性 酰 化 剂混合酸酐药物合成反应第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂 例 RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 剂：有 机 碱 Py,Et3N)HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-254 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂CH CON
29、H2SNHOOCCH3HNO药物合成反应第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化 NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂肪胺芳胺NH2Rp-共轭因为药物合成反应第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4酰卤或酸酐做酰化剂药物合成反应86 芳胺与脂肪胺共存时,可以调节pH进行选择性单酰化.AcHNCH2NH2H2NCH2NH2H2NCH2NHAcAc2OpH 4.15pH 11.2
30、5Ac2O药物合成反应87N-酰基化反应CHCOOHNH2CHCOOHNHCOOCH2C6H5+C6H5CH2OCOClNaOH,H2O1 :1pH89,0 氨苄西林中间体CH3CH3NHCOCHBrCH3CH3CH3NH2+CH3CHBrCOClPhHreflux1 :1.2抗心律失常药妥卡尼等中间体药物合成反应88若芳环上有硝基、卤素等吸电子基团时若芳环上有硝基、卤素等吸电子基团时,氨基酰化氨基酰化反应变慢反应变慢,可以加浓硫酸催化可以加浓硫酸催化.NH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4NHCH3NO2NNO2COCH3CH3Ac2O/H2SO4药物合成反应89
31、以水杨酸和对氨基酚为原料以水杨酸和对氨基酚为原料,合成解热镇痛药贝诺合成解热镇痛药贝诺酯的中间体酯的中间体OCOCH3COOHOHCOOHCH3COClSOCl2OCOCH3COClHONH2(CH3CO)2OHONHCOCH3OHCOOHHONH2ONHCOCH3OCOCH3CO药物合成反应90例例扑热息痛扑热息痛(对羟基乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺)的合成的合成(一种解热镇痛药一种解热镇痛药),其制备其制备经过乙酰基化反应经过乙酰基化反应ClNO21).NaOH,H2O2).H2O,H+HONO2HONH2HONHC-CH3H2,Ni(CH3CO)2OO药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反
32、应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 1 Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克酰化反应克酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCOR,-OH,OR)RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 1 Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克酰化反应克酰化反应F-CF-C反应的影响因素反应的影响因素(1)(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧
33、酸、酯酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO+药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应 AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次,不饱和酰化剂,分子内酯化药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、
34、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 1 Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克酰化反应克酰化反应OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100 2hOCH3CH3Zn-HgHCl邻对位电效应等价，但邻为位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基CH3用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳 酮衍生物药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 1 Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克酰化反应克酰化反应(2(2
35、）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NO-NO2 2.-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）不发生反应等）不发生反应有有-NH-NH2 2基要事先保护基要事先保护,因为因为,其可使催化剂失去活性，变为其可使催化剂失去活性，变为 再反应再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应克反应 H2NC CH3O药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 1
36、 Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克酰化反应克酰化反应芳杂环芳杂环立体效应立体效应 OSNH呋喃噻吩电荷高的芳杂环CH3CHH3CH3C位阻大药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应（3 3）催化剂的影响）催化剂的影响 （4 4）溶剂的影响）溶剂的影响 CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.Lewis酸：活性顺序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高，因 为 使 反 应 在
37、 均 相 中 进 行药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 2 2 Hoesch反应（间接酰化反应（间接酰化 )ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚ORROCRNHORROCRO机 理：R-CNHClZnCl2RC=NHZnCl3ORROH2OR CNHCl药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoe
38、sch反应（间接酰化)影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）CRNHOOHOHCRHNOHOHCROOHOHOHRC=NHH2OO-酰 化，此 时 O比 芳 环 亲 核 能 力 强此 时 芳 环 亲 核 能 力 强药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 3 Gattermann反应反应(Hoesch反应的特例反应的特例)最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）该反应与该反应与Gattermann-KochGattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环反应不同的
39、是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NH(ArCH=NHHCl)HCl)通常不经分离而直通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。接加水使之转化成醛，收率一般较好。通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活性：R-CH=NH对芳环要求降低，只存在一个供电子基也可以H-CH=NH芳香化合物在三氯化铝或芳香
40、化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例)OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2OCH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2 +2HCl2HCN +ZnCl2CH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2O药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的
41、C-酰化 4 Vilsmelier反应 机理 RNRCHORNHR+POCl3+ArHH2OArCHO+通 式在芳环 上导 入甲醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：用用N-N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应RNRCHOPClClClORNRCH+RNRCHClORHCClNRRORCHOOR亲 电 取 代H2O-氯 化 亚 胺ClOPOCl2药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应 影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例 HCNC
42、H3CH3OHCON(DMF)具 有 甲 酰 胺 结 构ClCClOOSClOHCOCClOHCPOCl3 SOCl2在反应中形成SSCHO DMF/POCl3 H2OCHO DMF/POCl3 H2OVilsmeier药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 5 Reimer-Tiemann5 Reimer-Tiemann反应反应 5 Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做叫做Reimer-Tiema
43、nnReimer-Tiemann反应。反应。ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH-Cl-CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHO机 理:药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应 例OHCHOCH3OHCH3CHCl3/NaOH6070+OH3CCHCl2药物合成反应第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 HCCH2CCHRRCOH2CRRH2CXYCOR药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化RCHCH2RCClORCH
44、CH2+RCHCHCROAlCl3药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化机理RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RCClOAlCl3RCOR-CH=CH2RHCH2CCRORHCHCCROCl HR CHCHCRO-HCl(共 轭)Cl-H+R CHCHCRO(共 轭)药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化CH3CH3COCH3CH3COClAlCl3+H3CCHH3CCH2CH2COCl+AlCl3HCCHCCl4CHCCH2CHClCHCH3CH3O62-80%药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-
45、酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化RC CHOXYH2CXYRCClO+B:-NO2-COR-SO2R-COOR-CN-SOR-PhH2CXY药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 机 理H3CCH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH2COCORH3CCHCCOOHOCORHH2O-CO2脱酯基NH4Cl/NH4OH脱乙酰基H2CCOOEtCOR药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 ClCOCl+CH3COCH2COOC2H5ClCO
46、CHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCO CH2COOC2H5H2SO4/H2OClCO CH3氯 苯 乙 酮ClCO CH3氯喘定氯喘定药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）a Claisen反应ORCRH2COORCArOCHCCArOORRO+EtONa酯 与 不 含-H的 酯 的 缩 合HCCRH2COCOEtROORCRH2COEtONa酯 自 身 缩 合ORCRH2CO+药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 机
47、理CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEtCH2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COOEtOB:药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 影响因素：i）ii)CH3COCCHORRCH2CORR碱：用EtONa用Ph3ONa NaH NaNH2(强 碱)强RR溶剂：(甲苯)液氨（质子性溶剂）；石油醚(N,N-二甲基甲酰胺)EtONa/EtOH(质子性溶剂）Ph3ONa/Xylene;DMFNaH/DMF;TolNaNH2/药物合成反应第三节 碳原子上
48、的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含不含-H,-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H-H的酯是：的酯是：HCOOCHCOOC2 2H H5 5、(COOC(COOC2 2H H5 5)2 2、CO(OCCO(OC2 2H H5 5)2 2、ArCOOCArCOOC2 2H H5 5 药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 HCOOEtCH3
49、ONaHCOCH COOEtFFCH2COOEt+CHCH3COOEt+NaHPhHPhCOOEtCH3CH2COOEtCOOEtCOOEtCHCOOEtCCO OEtCHCOOEtCOOEtCH2COOEt+EtONaHO两种酯之间一个不含两种酯之间一个不含 H H的交叉缩合的交叉缩合药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成C2H5ONa80-90,回流，10h HCl-COC6H5C-COOC2H5COOC2H5C6H5CHCOOC2H5H+C2H5O CCOOC2H5OC6H5CHCCOOC2H
50、5OCOOC2H5药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）b DieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisen反应）反应）H2CH2CCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtOOEtONaClaisenH2CCH2COOEtCCHOCOOEtCH2COOEtDieckmannH/H2OOO2COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2CO药物合成反应第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（2 2）酯与有）酯与有-C-C位氢的酮、腈
