1、第二章第二章 生物药物的质量管理与生物药物的质量管理与 控制控制 思考题思考题:1.生物药物与化学药物相比生物药物与化学药物相比,有哪些特性有哪些特性?2.国家制定国家制定GMP,GCP的意义何在的意义何在?其内其内容包括哪些容包括哪些?3.生物药物常用的定量方法有哪些？生物药物常用的定量方法有哪些？4.简述生物药物开发中的主要程序。简述生物药物开发中的主要程序。药物是用于预防疾病、治疗人的疾病，有目的地调节人的生理功能，并规定有适应证和用法、用量的物质。因此药物必须要达到一定的 质量标准要求，确保病人用药的安全有效。生物药物与一般的化学药物有较大的 区别，如：生物药物大多数为大分子药物、相对
2、分子质量不是 定值、稳定性差等，故其质量控制 和对它有效成分的检测有它自己的特征。和对它有效成分的检测有它自己的特征。如：需做热源质检查、过敏实验、异常如：需做热源质检查、过敏实验、异常毒性等毒性等 实验。对有效成分的检测除了一实验。对有效成分的检测除了一般的化学方法外，还要对制品的特异性般的化学方法外，还要对制品的特异性生理效应或专一生化反应拟定其生物活生理效应或专一生化反应拟定其生物活性的检测。定量的方法也与化学药物有性的检测。定量的方法也与化学药物有所不同。所不同。第一节第一节 生物药物质量的评价生物药物质量的评价一、生物药物质量检验的程序与方法一、生物药物质量检验的程序与方法 基本程序
3、：基本程序：取样取样鉴别鉴别检查检查含量测定含量测定写出检验报告写出检验报告1、取样：、取样：2、药物的鉴别试验：、药物的鉴别试验：3、药物的杂质检查：、药物的杂质检查：4、药物的安全性检查：、药物的安全性检查：5、药物含量（效价）测定：、药物含量（效价）测定：6、检验报告的书写：、检验报告的书写：二、药物的二、药物的ADME A表示吸收（表示吸收（absorption）；）；D表示分布（表示分布（distribution）；）；M表示代谢（表示代谢（metabolism）；）；E表示代谢（表示代谢（excretion）。）。第二节第二节 药物质量的标准药物质量的标准 为了控制药品质量，对药品
4、生产、储为了控制药品质量，对药品生产、储存、供应及使用各个环节应有一个统一的存、供应及使用各个环节应有一个统一的质量标准要求，以便执法部门定期进行监质量标准要求，以便执法部门定期进行监控，使药品质量的监管工作有法可依。药控，使药品质量的监管工作有法可依。药品的质量标准是药品生产和管理的依据，品的质量标准是药品生产和管理的依据，并具有法定的约束力。并具有法定的约束力。一、药典的内容 药典药典(pharmacopoeia)：是一个国家记载：是一个国家记载药品规格、标准的法典。由国家组织的药药品规格、标准的法典。由国家组织的药典委员会编写，并由政府颁布实施，具有典委员会编写，并由政府颁布实施，具有法
5、律的约束力。法律的约束力。药典中收载药效确切、副作用小、质量较药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、检验、供应与使用定等，作为药品生产、检验、供应与使用的依据。的依据。一个国家的药典在一定程度上反映了这个一个国家的药典在一定程度上反映了这个国家药品生产、医疗和科学技术的水平。国家药品生产、医疗和科学技术的水平。我国最早的药典是唐显庆我国最早的药典是唐显庆4 4年年(公元公元659659年年)颁布的新修本草（人又称唐本颁布的新修本草（人
6、又称唐本草），是世界上最早的一部全国性药典。草），是世界上最早的一部全国性药典。太平惠民和剂局方是我国第一部官方太平惠民和剂局方是我国第一部官方颁布的成方规范。颁布的成方规范。药典与药品标准中国中国1、国家药典：、国家药典：国家药典的内容一般分为凡例、正文、附国家药典的内容一般分为凡例、正文、附录三大部分。录三大部分。2、部颁药品标准：、部颁药品标准：部颁药品标准的性质与药典相同，也具有部颁药品标准的性质与药典相同，也具有法律的约束力。新批准的药物符合其质量标法律的约束力。新批准的药物符合其质量标准，经过两年试行期后，方可直接转为部颁准，经过两年试行期后，方可直接转为部颁标准。标准。3、地方药
7、品标准：、地方药品标准：药典与部颁药品标准所收载的品种，往往药典与部颁药品标准所收载的品种，往往不能完全满足各地区对药品生产、销售、使不能完全满足各地区对药品生产、销售、使用和管理的需要。因此，对药典以外的某地用和管理的需要。因此，对药典以外的某地区的常用药品、制剂的标准和规格，常制订区的常用药品、制剂的标准和规格，常制订地区性的标准。地区性的标准。国内生产药品的质量检验一般遵国内生产药品的质量检验一般遵守以上三级质量标准，进口药品、仿守以上三级质量标准，进口药品、仿制国外药品等需要按照国外药典标准制国外药品等需要按照国外药典标准进行检验。进行检验。其它国家药典其它国家药典 世界上大约有世界上
8、大约有3838个国家有自己的药典，此外个国家有自己的药典，此外还有国际和区域性药典。这些药典无疑对还有国际和区域性药典。这些药典无疑对世界医药科学技术交流和国际贸易有极大世界医药科学技术交流和国际贸易有极大促进作用。现对主要药典加以介绍：促进作用。现对主要药典加以介绍：美国药典美国药典 简称简称U.S.PU.S.P，现行版为现行版为XXXX版版(2003(2003年年)。英国药典英国药典 简称简称B.PB.P，现行版为，现行版为20022002年版。年版。日本药局方日本药局方 简称简称J.PJ.P，现行版为第，现行版为第改正版改正版(2001(2001年年)。欧洲药典欧洲药典 简称简称E.PE
9、.P，现行版为第，现行版为第版版(2001(2001年年)。国际药典国际药典 简称简称PhPhIntInt，世界卫生组织（，世界卫生组织（WHOWHO）为）为了统一世界各国药品的质量标准和质量控制的方了统一世界各国药品的质量标准和质量控制的方法而编纂的。修订中的国际药典为第三版，共分法而编纂的。修订中的国际药典为第三版，共分5 5卷出版，第卷出版，第1 1卷卷19791979年出版，第年出版，第2 2卷卷19811981年出版，年出版，第第3 3卷卷19881988年出版。年出版。国际药典对各国无法律约束力，仅供各国编国际药典对各国无法律约束力，仅供各国编纂药典时作为参考标准。纂药典时作为参考
10、标准。根据生物药物的性质和特征，它出用根据生物药物的性质和特征，它出用于临床治疗和诊断之外，还用于健康人群于临床治疗和诊断之外，还用于健康人群的预防接种。许多基因工程药物，特别是的预防接种。许多基因工程药物，特别是细胞因子药物都可参与人体机能的精细调细胞因子药物都可参与人体机能的精细调节。在极其微量的情况下就可以产生显著节。在极其微量的情况下就可以产生显著的效应，任何性质和数量的偏差都可能贻的效应，任何性质和数量的偏差都可能贻误病情，甚至造成严重的危害。因此，在误病情，甚至造成严重的危害。因此，在药品的研制、生产、供应以及临床使用过药品的研制、生产、供应以及临床使用过程中必须的生物药物及其产品
11、进行严格的程中必须的生物药物及其产品进行严格的全面质量控制和科学管理。全面质量控制和科学管理。第三节第三节 生物药物的科学管理生物药物的科学管理 一、药品生产质量管理规范（GMP）GMP是Good Manufacturing Practice的简称，即药品生产质量管理规范。(一一)显著特点：显著特点：1、药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，、药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，因此在生产和使用过程中，不允许有因此在生产和使用过程中，不允许有“万一万一”的错的错误。误。2、药品从本质来说，、药品从本质来说，对机体是一种异物，因此对机体是一种异物，因此在使用方法上必须给予极大的关注。在使用
12、方法上必须给予极大的关注。3、药品是用于疾病的预防和治疗为目的，多数是给病人使用的，同正常人比较病人身体较弱，抵抗力不强，对药品的质量要求较高。4、药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判断，这种属性决定了药品生产以至使用，必须加强质量上的管理。(二二)GMP总要求：所有医药工业生产，在总要求：所有医药工业生产，在投产前，对生产过程必须规定明确，所有投产前，对生产过程必须规定明确，所有必要设备必须经过检验，所有人员必须经必要设备必须经过检验，所有人员必须经过适当培训，要求符合规定的厂房建筑及过适当培训，要求符合规定的厂房建筑及装备，使用合格原料，采用经过批准的生装备，使用合格原料，采用经过批准
13、的生产方法，而且还必需具有符合条件的仓储产方法，而且还必需具有符合条件的仓储及运输设施。及运输设施。1、所有操作方法均应明文规定，且知道达到预期效果。2、提供一切必要的装备，包括：经过培训在合适人员；合适的设备及维修服务；正确的材料、容器标签；经过批准的方法；合适的储存及运输。3、操作方法应书写成文，用词简洁明了。4、操作人员经常培训，能正确操作。（三）（三）GMP的三大要素：的三大要素：1、人为产生的错误减小到最低；、人为产生的错误减小到最低；2、防止对医药品的污染和低质量医药品的、防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；产生；3、保证产品高质量的系统设计。、保证产品高质量的系统设计。198
14、5年7月1日，我国颁布了药品管理法，根据其规律，我国自1988年开始实施了药品生产管理规范制度。根据规定，自1998年7月1日起，我国未取得药品GMP的企业，管理部门不与受理生产新药的申请；不批准药品的仿制、新药技术的转让和进口药品的分包装；未取得药品GMP认证的新开办药品生产企业不发给其药品生产企业许可证。二、药品安全试验规范（二、药品安全试验规范（GLP）GLP是是Good Laboratory Practice的简称，即药的简称，即药品安全试验规范，亦称药物非临床研究质量管理品安全试验规范，亦称药物非临床研究质量管理规范。规范。主要内容是在规定试验条件下，进行药效、毒性主要内容是在规定试
15、验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。安全有效的法规。三、药物临床试验管理规范（三、药物临床试验管理规范（GCP）GCP是是Good Clinical Practice的简称，即药的简称，即药物临床试验管理规范。物临床试验管理规范。药品临床试验是指在任何人体（病人或健康的药品临床试验是指在任何人体（病人或健康的志愿者）进行的药品系统性研究，以证
16、实或揭志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。示试验用药品的作用及不良反应等。制定制定GCP的目的：保证临床试验过程规范，结的目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。制药工艺：从发现-药物上市发现临床前临床毒理注册生产GLPGCPGMPGLP药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范GCP 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范GMP 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范第四节第四节 生物药物常用的定量分析法生物药物常用的定量分析法1、酶法：、酶法：通常包括两种类型
17、：一种是酶活力测定法，通常包括两种类型：一种是酶活力测定法，另一种是酶分析法；另一种是酶分析法；2、电泳法：、电泳法：在电解质溶液中，带电粒子或离子在电场在电解质溶液中，带电粒子或离子在电场作用下，以不同的速率向其所带电荷相反作用下，以不同的速率向其所带电荷相反的方向迁移，基于溶质在电场中的迁移速的方向迁移，基于溶质在电场中的迁移速率不同，达到分离的目的率不同，达到分离的目的3、理化检测法：包括重量分析法、滴定分析法、分光光度法、高效液相色谱法等。4、生物检定法：利用药物的生物体的作用以测定其效价和生物活性的一中方法。其应用范围包括如下几项：（1）药物的效价测定（2）微量生理活性物质的测定（3
18、）某些有害杂质的限度检查第五节第五节 新药开发的主要过程新药开发的主要过程一、新药研究开发的主要过程：1、确定研究计划；2、准备化合物；3、药理筛选；4、化学实验；5、临床前期；6、临床前期；7、期临床；8、期临床；9、期临床；10、注册申请上市；11、监测。New Drug Research and Development新药研究新药研究药品有效性药品有效性药品安全性药品安全性多种生物医学多种生物医学研究技能研究技能人的健康人的健康质量管理规范质量管理规范特殊商品特殊商品独创性独创性有竞争力有竞争力R&D风险大风险大费时多费时多耗资巨耗资巨化学化学机械设备机械设备医药医药材料材料生物生物 N
19、ew Drug Research and Development1、药品、药品(pharmaceutical product):指用于预防、治疗、指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。定有适应症、用法和用量的物质。2、新药、新药(New drug):指指(我国我国)未生产过的药品。已生产未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。制成新的复方制剂，亦按新药管理。3、新药分类：、新药分类：中药中药 ch
20、inese herbal medicine orTCM 化学药品化学药品 chemical pharmacon 生物制品生物制品 biotech products.New Drug Research and Development 中药新药的分类第一类：1、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和主要组分用人工方法制成的产品。人工牛黄、麝香 2、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品标准的中药材。含新的菌类药材。3、中药材中提取的有效成分及其制剂：指提取的单一化学成分（纯度在90%以上），须按中医理论指导临床用药。4、复方中提取的有效成分。第二类：第二类：1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单、
21、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单 方或复方。方或复方。2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位 指历代本草有记载。指历代本草有记载。3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其、中药材、天然药物中提取的有效部位及其 制剂。有效部位指提取的非单一化学成制剂。有效部位指提取的非单一化学成 分。总黄酮、总生物碱。分。总黄酮、总生物碱。4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及、中药材以人工方法在动物体内的制取物及 其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。5、复方中提取的有效位群。、复方中提取的有效位群。第三类：第三类：1、新的中药复方制剂：法定
22、标准未收载的制、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制 剂。其处方中的组分均应符合法定标准。剂。其处方中的组分均应符合法定标准。2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方 制剂。制剂。3、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及 其制其制 剂。剂。第四类：第四类：1、改变剂型或改变给药途径的制剂。、改变剂型或改变给药途径的制剂。2、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类：增加新主治病症的药品。第五类：增加新主治病症的药品。New Drug Research and Developm
23、ent 生生 物物 制品制品第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。我国也未进口的生物制品。第三类：第三类：1、疗效以生物制品为主的新复方制剂。、疗效以生物制品为主的新复方制剂。2、工艺重大改革后的生物制品。、工艺重大改革后的生物制品。第四类；第四类；1、国外药典或规程已收载的生物制品。、国外药典或规程已收载的生物制品。2、已在我国批准进口注册的生物制品。、已在我国批准进口注册的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。
24、New Drug Research and Development（一）、临床前研究与（一）、临床前研究与INDIND任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为验。这一阶段国外统称为Investigational new Investigational new drug,IND.drug,IND.这一阶段的研究工作按这一阶段的研究工作按GLPGLP标准主要在实验标准主要在实验室内进行。室内进行。1 1、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构；、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构
25、。在此基础多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究。检查、含量测定、质量稳定性研究。New Drug Research and Development 2、临床前药理学与毒理学评价、临床前药理学与毒理学评价 任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）用特征、对机体重要系统（神经、心血管
26、、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。目的：是保证临床用药的安全有效。目的：是保证临床用药的安全有效。一般毒性试验一般毒性试验 (1)急性毒性试验急性毒性试验：动物一次经口接受单剂量或：动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。试验。LD50 (2)重复给药毒性试验（长期
27、毒性试验）：重复给药毒性试验（长期毒性试验）：血液学、血液学、生化学、组织学，解剖、生化学、组织学，解剖、电子显微镜等。电子显微镜等。特殊毒性试验特殊毒性试验 (1)遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。用。(2)生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。交配前生殖的影响。交配前-怀孕怀孕-着床着床-硬腭闭合硬腭闭合-4-怀孕末期怀孕末期-5-出生出生-断奶断奶-6-性成熟。性成熟。(3)致癌毒性
28、试验致癌毒性试验药物依赖性试验药物依赖性试验 addiction:tolerance and dependence毒物代谢动力学试验毒物代谢动力学试验 New Drug Research and Development New Drug Research and Development （二）、新药药理研究的基本内容与要求（二）、新药药理研究的基本内容与要求 1、药效学研究意义、药效学研究意义 基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切疗效确切 是新药治病救人的首要条件。是新药治病救人的首要条件。新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验
29、）和临新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验）和临床部分床部分 重要性和局限性：重要性和局限性：A.发现研制新药及对药物进行再评价；发现研制新药及对药物进行再评价；B.为新药的临床研究奠定基础；为新药的临床研究奠定基础；C.补充临床研究的不足；补充临床研究的不足；D.揭示药效的物质基础，开展作用机制及揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规配伍规 律研究；律研究；E.药效学研究的局限性药效学研究的局限性2、药效学研究的基本内容、药效学研究的基本内容 （1）试验设计：根据与原则、设计方案）试验设计：根据与原则、设计方案 （2）试验方法：体外实验和体内实验）试验方法：体外实验和体内实验 （3）药
30、效学实验的动物模型）药效学实验的动物模型 （4）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、客客 观性、指观性、指 标的量化（定性，半定量，定量）标的量化（定性，半定量，定量）（5）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和级和 健康、实验设施、年龄、性别健康、实验设施、年龄、性别 （6）对受试药物的要求）对受试药物的要求 处方固定、制备工艺处方固定、制备工艺、药品质量标准基本稳定、药品质量标准基本稳定、给药途径给药途径（7）药效学实验的）药效学实验的 剂量：临床等效剂量、剂量的设置剂量：临床等效剂量、剂量的
31、设置（8）给药途径和方法）给药途径和方法 给药容量、不同剂量的体现、给药方式给药容量、不同剂量的体现、给药方式（9）药效学研究的对照）药效学研究的对照 A.正常（空白）对照、正常（空白）对照、B.模型对照、模型对照、C.标准阳性药物对照、标准阳性药物对照、D.治疗措施对照。治疗措施对照。New Drug Research and Development 3、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药泛药 理作用的研究。理作用的研究。A、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿姿 势、步态等行为活动。有
32、无麻醉、催势、步态等行为活动。有无麻醉、催 眠、镇静、体位变化等。眠、镇静、体位变化等。B、心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电图心电图 等有无变化。等有无变化。C、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。4、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据及其及其 合理性，明确复方组成药物在药效作合理性，明确复方组成药物在药效作 用上的相互关系。用上的相互关系。New Drug Researc
33、h and Development 5、药代动力学研究、药代动力学研究 （吸收、分布及排泄动力学）（吸收、分布及排泄动力学）（1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度用三种剂量做药物浓度-时间曲线。明确是否有时间曲线。明确是否有线性关系。线性关系。（2）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常数、常数、Cmax、Tmax、清除率、清除率、t 1/2 等参数。等参数。（3）测定血浆蛋白结合率；）测定血浆蛋白结合率；（4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、）分布试验至少测定心、肝、脾
34、、肺、肾、脑、胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的 分布。分布。（5）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。（6）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写 明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的 化合物是原型药物或代谢产物。化合物是原型药物或代谢产物。（三）、临床研究与（三）、临床研究与NDA 主要任务：主要任务：A、按照、按照GCP的要求和规定是在人体上确证新药的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。的疗效和毒性。B、临床研究
35、是评价侯选药物能否成为一个新药、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为的最终的标准，这一阶段称为 New drug application,NDA.新药临床试验分为新药临床试验分为、期。期。New Drug Research and Development 1、期（期（phase）:初步临床药理学及人体安全评价初步临床药理学及人体安全评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。为制定给药方案提供依据。2、期（期（phase ）：是随机盲法对照临床试验。对）
36、：是随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。量。3、期（期（phase ）：是扩大的多中心临床试验。应）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。4、期（期（phase ）：是新药上市后监测。注意罕见）：是新药上市后监测。注意罕见不良反应。不良反应。New Drug Research and Development （四）、临床研究的基本条件（四）、临床研究的基本条件 1、选择合格的临床试验单位和研究人员；、选择合格的临床试验单位和研究人员；
37、2、建立各单位的伦理委员会、建立各单位的伦理委员会(ethics committee);3、试验前获得病人的知情同意书、试验前获得病人的知情同意书(informed consent);4、制定符合、制定符合GCP要求的临床试验方案要求的临床试验方案(protocol)；5、建立标准化的、建立标准化的Standard operating procedure,SOP;6、进行正确的数据处理与统计分析、进行正确的数据处理与统计分析 7、建立临床试验质控监督体系。、建立临床试验质控监督体系。New Drug Research and Development （五）、新药的申报与审批（五）、新药的申报与
38、审批 1、新药的申报：完成、新药的申报：完成 期临床试验后经国家药品期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给监督管理局批准，即发给“新药证书新药证书”；持有；持有“药品生产企业许可证药品生产企业许可证”，并符合，并符合GMP要求的要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。号的单位方可生产新药。2、加快程序审评：一类新药。、加快程序审评：一类新药。3、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产，试生产期为批准后一律为试生产，试生产期为2年。其他各年。其他各类新药一般批准
39、为正式生产。类新药一般批准为正式生产。4、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装等。改变包装等。5、新药保护：一类新药、新药保护：一类新药12年，二、三类为年，二、三类为8年，四、年，四、五类为五类为6年。年。（一）化学结构：化学结构是新药研究的最关键和最基础的资料。测定化学结构一般采用的方法有：元素分析、官能团分析、光谱分析。另外，还可针对新药特点进行其他的特殊分析，如氨基酸序列分析等。二、原料药的研究（二）理化性质：对新药研究可从两个方面考虑，一是它的属性部分，二是可能影响药物作用的有关性质。1、性状；2、理化常数；（1）药物的溶解性能；（
40、2）药物晶型；（3）油水分配系数；（4）解离值（pKa值）；（5）立体异构现象；（三）新药的鉴别：根据新药的化学结构和理化性质，可以用化学的或物理的方法进行鉴别，实验方法要求专属性强，重现性好，灵敏度高和操作简便、快速等。（四）新药的纯度：（四）新药的纯度：药物的纯度是质量控制的一个重要方面，药物的纯度是质量控制的一个重要方面，直接关系到药品的安全性和有效性。药品纯直接关系到药品的安全性和有效性。药品纯度的标准是多方面的，外观性状、物理常数、度的标准是多方面的，外观性状、物理常数、含量等均可表明药物的纯度。药物中杂质的含量等均可表明药物的纯度。药物中杂质的来源有两方面，一是生产过程中引入的，二来源有两方面，一是生产过程中引入的，二是储存过程中因外界条件引起药物自身变化是储存过程中因外界条件引起药物自身变化产生的。产生的。（五）新药稳定性研究：对新药及其制剂进行稳定性研究是确保其质量（保证安全有效）的一项重要内容。1、定性的含义和分类 药物及其制剂的稳定性包括：物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性，在这三类稳定性当中以化学稳定性较为重要、最为常见，也是稳定性研究的主要方面。2、化学稳定性及其研究方法：（1）影响因素（2）稳定性考察（3）室温留样考察（4）稳定性测定方法（5）对药物稳定性的评价 第二章就到这里了第二章就到这里了！
