1、目录目录目录目录癌基因，抑癌基因癌基因，抑癌基因和生长因子和生长因子目录目录细胞正常正正调调信信号号负负调调信信号号抑制增殖，促进分化、抑制增殖，促进分化、成熟、衰老和凋亡成熟、衰老和凋亡促进细胞生长、增促进细胞生长、增殖殖,阻止分化阻止分化细胞生长增殖的调控细胞生长增殖的调控目录目录细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号衰老衰老退型性疾病等退型性疾病等目录目录细胞异常正正调调信信号号负负调调信信号号肿瘤肿瘤心血管病等心血管病等目录目录休休 眠眠第一节第一节 癌基因癌基因（Oncogenes ）编码产物作为正调控信号，促进细胞增殖和生长。编码产物作为正调控信号，促进细胞增殖和生长。一、癌基因
2、一、癌基因 广泛存在广泛存在 序列高度保守序列高度保守 被激活后，导致细胞癌变被激活后，导致细胞癌变生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体信号转导分子信号转导分子生长相关转录因子生长相关转录因子目录目录（一一）细胞癌基因）细胞癌基因存在于细胞基因组中促进增殖的基因。存在于细胞基因组中促进增殖的基因。原癌基因：原癌基因：正常细胞中处于正常表达调控状态的细胞癌基因正常细胞中处于正常表达调控状态的细胞癌基因。癌基因：癌基因：结构或表达异常，使细胞增殖分化异常。被激活的原癌基因。结构或表达异常，使细胞增殖分化异常。被激活的原癌基因。是致瘤是致瘤病毒病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细中能在体内诱发肿
3、瘤并在体外引起细胞转化的基因。胞转化的基因。（二二）病毒癌基因）病毒癌基因目录目录病毒癌基因起源于细胞癌基因病毒癌基因起源于细胞癌基因目录目录癌基因癌基因生长因子生长因子（PDGF(sis),FGF(int-2,hst,fgf-5),EGF,TGF)生长因子受体（生长因子受体（酪氨酸激酶突变：缺酪氨酸激酶突变：缺失胞外配体结合域、胞内负调节域）失胞外配体结合域、胞内负调节域）v-erbB)信号转导蛋白信号转导蛋白（非受体型酪氨酸激酶，（非受体型酪氨酸激酶，缺乏缺乏C端负调控区）端负调控区）转录因子转录因子（myc）转录延伸因子调节蛋白转录延伸因子调节蛋白（VHL蛋白与蛋白与延伸因子延伸因子B、
4、C结合，抑制延伸）结合，抑制延伸）翻译起始因子翻译起始因子（eIF-4E）核基质蛋白核基质蛋白细胞质骨架蛋白细胞质骨架蛋白（形态异常、结构紊（形态异常、结构紊乱、极性丧失、侵袭生长）乱、极性丧失、侵袭生长）基因组稳定相关蛋白基因组稳定相关蛋白（DNA损伤修复）损伤修复）细胞永生相关蛋白细胞永生相关蛋白（端粒激活）（端粒激活）目录目录三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制（一）获得强启动子或增强子（一）获得强启动子或增强子病毒病毒 宿主宿主生长因子生长因子gag pol envLTR目录目录（二）染色体易位（二）染色体易位目录目录（三）基因扩增（三）基因扩增基因拷贝数增至几十至几千倍。产物过量
5、表达。基因拷贝数增至几十至几千倍。产物过量表达。乳腺癌、结肠癌、胃癌等有乳腺癌、结肠癌、胃癌等有C-myb扩增。扩增。乳腺癌乳腺癌HER2扩增。扩增。目录目录（四）点突变（四）点突变膀胱癌膀胱癌RasRas突变，使甘氨酸变为缬氨酸突变，使甘氨酸变为缬氨酸目录目录 出现出现新新的表达产物的表达产物 出现出现过量过量的正常表达产物的正常表达产物 出现出现异常异常、截短的表达产物、截短的表达产物癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：目录目录表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗n肺癌肺癌EGFR是主要靶点是主要靶点nFDA批准： 1.小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（
6、酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉），如吉非替尼（非替尼（gefitinib）/易瑞沙（易瑞沙（Ireasa）和厄洛替）和厄洛替尼（尼（erlotinib）/特罗凯（特罗凯（Taceva） 2.人源化单克隆抗体，如人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱必妥特异性抗体爱必妥（cetuxmab）和）和HER2特异性抗体赫赛汀（特异性抗体赫赛汀（trastuzumab）目录目录TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKPro
7、liferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2肿瘤细胞中EGFR信号转导目录目录目录目录目录目录目录目录第二节第二节 抑癌基因抑癌基因Anti-Anti-oncogenesoncogenes抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。形成的基因。抑制增殖抑制增殖促进分化促进分化促进凋亡促进凋亡目录目录常见的抑癌基因常见的抑癌基因目录目录抑癌基因失活机制抑癌基因失活机制纯合性缺失纯合性缺失杂合性丢失杂
8、合性丢失突变失活突变失活高甲基化高甲基化目录目录甲基化水升高甲基化水升高1.1.雌激素受体（雌激素受体（ERER）基因基因表达与否是乳腺癌激素治疗的一个肿瘤标记物。约1/3的乳腺癌患者初诊时ER表达阴性；许多乳腺癌患者随着病情进展, ER由阳性变成阴性。研究认为, ER基因的甲基化异常是其失活的主要机制。目录目录DNA甲基化作非小细胞肺癌诊断标志甲基化作非小细胞肺癌诊断标志Biomarkers Med. (2013) 7(1), 49目录目录（一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制目录目录G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS
9、期期E-2FDNAmRNADNARb蛋白蛋白目录目录返回目录返回目录返回主页返回主页目录目录 RB RB RB+ RB+ RB+ RBNormal individualHas 2 RB+ allelesLoss of one allele in somaticcells has no effect; loss of oneallele in germ cells createscarrier with wild phenotypeLoss of second allele somaticcells induces tumor formationFig. Retinoblastoma is ca
10、used by loss of both copies of the RB gene inchromosome band 13 q14. In the inherited form, one chromosome hasa deletion in this region, and the second copy is lost by somaticform,both copies are lost by individual somatic events.目录目录P53P53蛋白蛋白解链酶解链酶P21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞调亡细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白
11、DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败GADD45DNADNA损伤修复蛋白损伤修复蛋白目录目录多步骤、多因素多步骤、多因素多个癌相关基因的异常激活或失活多个癌相关基因的异常激活或失活原癌基因激活和抑癌基因失活同时存在原癌基因激活和抑癌基因失活同时存在1. 癌变是多基因、多步骤、多因素的复杂癌变是多基因、多步骤、多因素的复杂过程过程四、癌基因、抑癌基因作用特点四、癌基因、抑癌基因作用特点目录目录 上皮细胞过度增生可能涉及上皮细胞过度增生可能涉及FAP、MCC基因的突变或基因的突变或缺失；缺失； 过度增生到早期腺瘤可能与过度增生到早期腺瘤
12、可能与DNA低甲基化相关；低甲基化相关； 早期到中期腺瘤涉及早期到中期腺瘤涉及K-ras突变；突变； 中期到晚期腺瘤涉及中期到晚期腺瘤涉及DCC基因丢失；基因丢失； 从晚期腺瘤到结、直肠腺癌涉及从晚期腺瘤到结、直肠腺癌涉及p53基因缺失；基因缺失； 转移癌还涉及转移癌还涉及nm基因的突变、血管生长因子基因表达基因的突变、血管生长因子基因表达增高等。增高等。结、直肠癌发生发展的结、直肠癌发生发展的6 6个阶段相关的基因或因素个阶段相关的基因或因素目录目录肺腺癌发生过程中的分子遗传变异肺腺癌发生过程中的分子遗传变异 肺腺癌发生过程中的分子遗传变异肺腺癌发生过程中的分子遗传变异 目录目录 从上次有丝
13、分裂结束开始到下一个有丝分裂结束为止 ,周而复始的生长过程。DNA 合 成前期 ( G1 期) DNA 合 成 期 ( S 期) 、DNA 合 成 后 期 ( G2期) 有丝分裂期 (M 期)2. 细胞周期细胞周期和和凋亡凋亡是调控关键是调控关键目录目录P53与细胞周期与细胞周期损伤大量表达蛋白表达结合磷酸化阻止细胞周期检验点：检验点：目录目录34癌基因、抑癌基因与细胞凋亡促进凋亡：促进凋亡：p53，腺病毒，腺病毒EIA，细胞表，细胞表面抗原面抗原Fas，c-myc，TGF-b b1 、TNF抑制凋亡：突变型抑制凋亡：突变型p53，bcl-2、pRb、ras、EBV 的的BHRF-1目录目录1
14、. P53被被DNA损伤激活，阻损伤激活，阻G1/S进展，轻者修复，进展，轻者修复，重者凋亡，避免重者凋亡，避免DNA突变；激活突变；激活bad，诱导凋，诱导凋亡亡突变型突变型p53：抑制：抑制c-myc介导的凋亡介导的凋亡2. Fas膜蛋白，属肿瘤坏死因子膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体受体(TNFR) 和神经和神经生长因子生长因子受体受体(NGF) 家族家族抑制细胞增殖，诱导凋亡抑制细胞增殖，诱导凋亡需与配体结合发挥作用。需与配体结合发挥作用。目录目录目录目录3. TGF-b b1抑制肝细胞增殖、促进其凋亡抑制肝细胞增殖、促进其凋亡4. bcl-2抑制凋亡，延长细胞寿抑制凋亡，延长细胞寿 命；成
15、熟和衰老命；成熟和衰老细胞中不表达或低表达细胞中不表达或低表达5. Rb 抑制凋亡；抑制凋亡； Rb高表达高表达抑制抑制p53诱导的凋亡；诱导的凋亡； 突变突变Rb对凋亡无影响。对凋亡无影响。目录目录37细胞凋亡与肿瘤肿瘤细胞中，抑制凋亡的基因功能增强，促进凋肿瘤细胞中，抑制凋亡的基因功能增强，促进凋亡的基因功能减弱亡的基因功能减弱 肿瘤中凋亡小于增殖肿瘤中凋亡小于增殖机体免疫反应诱导瘤细胞凋亡的功能不全机体免疫反应诱导瘤细胞凋亡的功能不全目录目录38第三节 生长因子与心血管病1. 原发性高血压：原发性高血压：MYC和和FOS癌基因激活癌基因激活-血管平滑肌细胞及成纤维细胞增生血管平滑肌细胞及成纤维细胞增生-血管变窄、变厚，外周阻力增加。血管变窄、变厚，外周阻力增加。2. 动脉粥样硬化动脉粥样硬化癌基因表达增高癌基因表达增高-血小板源生长因子（血小板源生长因子（PDGF)高表达高表达-细胞增细胞增生生-血管壁斑块形成血管壁斑块形成3. 心肌肥厚心肌肥厚癌基因（癌基因（RAS、MYC、FOS）过表达，与心肌肥厚有关。）过表达，与心肌肥厚有关。
