1、 第十七章第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药第一节第一节抗帕金森病药抗帕金森病药慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。三个三个主要症状主要症状：病理病理帕金森氏综合征：帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒及老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒及抗精神病药等抗精神病药等可引起类似可引起类似帕金森氏病的症状。帕金森氏病的症状。 1817年，首次报道。年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中年，发现与黑质纹状体中D
2、A含量显著降低。含量显著降低。1961年，用年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。治疗取得良好的效果。1.静止性震颤静止性震颤2.肌僵直肌僵直3.运动迟缓运动迟缓 4.共济失调共济失调此外还常有智能减退、痴呆及记忆障碍等症状此外还常有智能减退、痴呆及记忆障碍等症状多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡之中，多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质共同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质（SNc）有病变，使多巴胺能神经元中有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺多巴胺含量降低含量降低，多巴胺多巴胺神经功能减弱神经功能减弱，胆碱能神经胆碱能神经功能功能占优势占优势,产生肌张
3、力增高的症状产生肌张力增高的症状.病病 因因o 年龄老化：据流行病学调查，年龄老化：据流行病学调查，55岁以上的老岁以上的老年人口中，大约有年人口中，大约有1%的人患有此病。的人患有此病。 o 环境因素环境因素： o 家族遗传性家族遗传性 o 遗传易感性遗传易感性 o 黑质多巴胺神经元的死亡机制，目前有三种黑质多巴胺神经元的死亡机制，目前有三种学说：学说：1.1.氧化应激学说；氧化应激学说；2.2.线粒体功能障碍线粒体功能障碍学说；学说；3.3.细胞凋亡学说。细胞凋亡学说。 根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗思路1.1.增强中枢增强中枢DA神经功能神经功能 补充补充D
4、A递质（递质（L-dopa） 促促DA释放（金刚烷胺）释放（金刚烷胺） 激动激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.2.阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体拟多巴胺类药拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药帕金森病可以早期诊断吗？帕金森病可以早期诊断吗？ 目前有一种仪器对早期诊断可能有帮助，这目前有一种仪器对早期诊断可能有帮助，这种仪器是正电子发射扫描，简称种仪器是正电子发射扫描，简称PET。目前的研目前的研究发现应用一种究发现应用一种18F-氟多巴的试剂注入人体，氟多巴的试剂注入人体，再经再经PET扫描，可以确诊早期扫描，可以确诊早期PD病人。因为病人。因为18F-氟多巴是
5、氟多巴是L-dopa的同类化合物，能透过的同类化合物，能透过血脑屏障被黑质纹状体神经元摄取，其摄取量可血脑屏障被黑质纹状体神经元摄取，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严重度。一些研究质多巴胺神经元数目和病情的严重度。一些研究表明表明PD病人的纹状体区的病人的纹状体区的18F-氟多巴的积聚氟多巴的积聚明显较正常人低，偏侧明显较正常人低，偏侧PD病人症状对侧的壳核只病人症状对侧的壳核只有正常值的有正常值的57%-80%。但该项检查非常昂贵，。但该项检查非常昂贵，目前临床上基本不用该检查来诊断帕金森病目前临床上基
6、本不用该检查来诊断帕金森病。 在脑组织的切片中能找到帕金森病的特异性在脑组织的切片中能找到帕金森病的特异性病理指标病理指标 路易氏体（路易氏体（Louy body)药物治疗机制药物治疗机制重建重建多巴胺能神经元和胆碱能神经元多巴胺能神经元和胆碱能神经元的的平衡平衡o 抗胆碱能药物：抗胆碱能药物： 苯海索苯海索 (安安坦坦)o 拟多巴胺类药物拟多巴胺类药物1 多巴胺多巴胺前体前体药药：左旋多巴左旋多巴4 促进突触前膜多巴胺释放药：促进突触前膜多巴胺释放药：金刚烷胺金刚烷胺3 多巴胺受体多巴胺受体激动剂激动剂：溴隐亭、培高利特、：溴隐亭、培高利特、ropinirole、pramipexole(普拉
7、克索、普拉克索、SND-919) 氨基酸脱羧酶抑制药：氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴卡比多巴、2 左旋多巴增效药左旋多巴增效药 卞丝肼卞丝肼 MAO-B抑制药：司来吉兰抑制药：司来吉兰 COMT抑制药：托卡朋抑制药：托卡朋o 抗黑质多巴胺神经元抗黑质多巴胺神经元凋亡凋亡的药物的药物 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递章胺（伪递质），防碍正常神经功能。质），防碍正常神经功能。 用用L-dopa后，在脑内转化为后，在脑内转化为NA，恢恢复正常神经
8、功能，病人逐渐转为清醒。复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。鱼鱼治疗原则治疗原则o 最小剂量、最佳效果；最小剂量、最佳效果；o 早期症状轻，不影响日常活动者暂缓治疗；早期症状轻，不影响日常活动者暂缓治疗；轻症者单一药物治疗，晚期或重症要联合用轻症者单一药物治疗，晚期或重症要联合用药；药；o 用药期间根据病情随时调整剂量；用药期间根据病情随时调整剂量；o 用药因人而异；用药因人而异；o 忌突然停药，应逐渐减量。忌突然停药，应逐渐减量。药物的选择早期：早期：o 症状轻，不影响日常活动者暂缓治疗；症状轻，不影响日常活动者暂缓治疗；o 司来吉兰司来吉兰+Vit E 或或 司来吉兰司来吉兰+复方复方L-多
9、巴多巴o 以震颤为主的，以震颤为主的，65岁以下的选用抗胆碱能药；岁以下的选用抗胆碱能药；o 以行动困难为主的选用金刚烷胺以行动困难为主的选用金刚烷胺中晚期：中晚期：o 复方左旋多巴制剂（注意禁忌症），餐前半小复方左旋多巴制剂（注意禁忌症），餐前半小时或餐后一个半小时服用时或餐后一个半小时服用o 症状波动时，减量症状波动时，减量710d后从小剂量开始再次后从小剂量开始再次服用或改药服用或改药o 氯氮平是治疗帕金森病精神症状的首选药氯氮平是治疗帕金森病精神症状的首选药 第二节第二节治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药 老年性痴呆老年性痴呆(AD)概述概述oAlzheimers Disease(A
10、D)亦称老年性痴呆亦称老年性痴呆（Senile Dementia），），是一种以临床和病理是一种以临床和病理为特征的进行性退行性神经疾病，为特征的进行性退行性神经疾病，以大脑皮层颞以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变，临床叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变，临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，伴有精神表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，伴有精神异常和人格障碍，病程可长达数年至数十年。异常和人格障碍，病程可长达数年至数十年。o我国不是痴呆的低危地区我国不是痴呆的低危地区 发病率和国外接近发病率和国外接近o总体：总体： 北方南方北方南方 农村城市农村城市 受教育程度低的地区相对高的地
11、区受教育程度低的地区相对高的地区流行病学特征流行病学特征老年性痴呆的易患因素老年性痴呆的易患因素 遗传因素遗传因素 环境因素环境因素 营养不均衡营养不均衡 头外伤头外伤 Down综合征家族史综合征家族史 吸烟、过量饮酒吸烟、过量饮酒 低教育程度？低教育程度？老年性痴呆的病理和生化改变老年性痴呆的病理和生化改变 大体解剖：脑回变薄、脑沟变宽、脑室扩大、大体解剖：脑回变薄、脑沟变宽、脑室扩大、大脑特定区域萎缩（皮层、海马）大脑特定区域萎缩（皮层、海马） 病理特征：以神经细胞内过度磷酸化的病理特征：以神经细胞内过度磷酸化的tau蛋蛋白异常聚积形成神经原纤维缠结以及细胞外白异常聚积形成神经原纤维缠结以
12、及细胞外b淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-amyloid, A)异常折叠形成淀异常折叠形成淀粉样斑为主要病理特征。粉样斑为主要病理特征。 胆碱能缺陷与痴呆临床症状胆碱能缺陷与痴呆临床症状o胆碱能缺陷胆碱能缺陷 胆碱神经元进行性丧失胆碱神经元进行性丧失脑中脑中Ach的活性降低的活性降低症状出现：日常生活能力下症状出现：日常生活能力下降、行为症状、认知功能损害降、行为症状、认知功能损害。神经递质与老年性痴呆神经递质与老年性痴呆胆碱能神经元的缺失胆碱能神经元的缺失AChE BuChEo 日常生活下降（日常生活下降（A）o 行为症状行为症状 （B）o 认知能力损害（认知能力损害（C）AD的临床特点的临床特点
13、缓慢进展，逐渐加重缓慢进展，逐渐加重o 三个症状群：日常生活能力丧失三个症状群：日常生活能力丧失(ADL)，行行为症状为症状(Behavior)和认知能力损害和认知能力损害(Cognition)o 生活能力下降导致病人需要专人护理，确诊生活能力下降导致病人需要专人护理，确诊后一般还能生存后一般还能生存5-10年年o 对病人、家属和护理人员的精神、情绪产生对病人、家属和护理人员的精神、情绪产生巨大压力巨大压力老年性痴呆的主要症状群老年性痴呆的主要症状群日常生活（日常生活（ADL）行为（行为（Behaviour）认知（认知（Cognition）治治 疗疗 原原 则则o治疗行为方面的症状：治疗行为方
14、面的症状：o治疗治疗AD的基本症状：智力的基本症状：智力o减低疾病的进展速度减低疾病的进展速度o延缓疾病的发生（预延缓疾病的发生（预防防）药物治疗药物治疗o胆碱酯酶抑制剂（胆碱酯酶抑制剂（ChE-I）oNMDANMDA受体非竞争性拮抗剂：美金刚受体非竞争性拮抗剂：美金刚o胆碱能受体（胆碱能受体（M1M1）激动剂：激动剂：占诺美林占诺美林o乙酰胆碱合成剂：胆碱卵磷脂乙酰胆碱合成剂：胆碱卵磷脂 o代谢增强剂（脑保护剂）：主要有吡咯烷酮类药代谢增强剂（脑保护剂）：主要有吡咯烷酮类药物物 o抗淀粉样蛋白抗淀粉样蛋白: :分泌酶抑制剂治疗分泌酶抑制剂治疗, ,免疫治疗免疫治疗, , tau蛋白去磷酸化治
15、疗蛋白去磷酸化治疗 胆碱脂酶抑制剂（胆碱脂酶抑制剂（ChE-I）的类型的类型 类别类别 抑制抑制双重双重ChE抑制剂抑制剂艾斯能（脑选择性）艾斯能（脑选择性） AChE他克林（非脑选择性）他克林（非脑选择性） 和和BuChE单一单一ChE抑制剂抑制剂多多奈哌齐奈哌齐 AChE加兰他敏加兰他敏加兰他敏加兰他敏 o 一种可逆性的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂，治疗轻中度一种可逆性的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂，治疗轻中度AD临床有效率为临床有效率为60左右，其疗效与他克林相似，左右，其疗效与他克林相似，但无肝毒性。其对神经元的但无肝毒性。其对神经元的AchE有高度选择性，有高度选择性，抑制神经元及红细胞抑制神经元及
16、红细胞AchE的能力要比抑制血液丁的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强酰胆碱酯酶的能力强50倍，是倍，是AchE的竞争性抑制的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域（如突触后区域）活剂。在胆碱能高度不足的区域（如突触后区域）活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。在治疗初期（的影响。在治疗初期（23周），患者有恶心、周），患者有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失，用药呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失，用药68周后疗效显著。另外，从获得的药理研究报告和临周后疗效显著。另外，从获得的药理研究报告和临床资料来看，口服氢溴酸加兰他敏片的生物
17、利用度床资料来看，口服氢溴酸加兰他敏片的生物利用度良好，与皮下、静脉给药制剂相同，对良好，与皮下、静脉给药制剂相同，对AD患者有患者有一定的临床疗效，耐受性好，毒副作用低，可长期一定的临床疗效，耐受性好，毒副作用低，可长期服用。服用。安理申安理申（AriceptTM盐酸多奈哌齐）盐酸多奈哌齐） 哌啶衍生物，它对哌啶衍生物，它对ChE的抑制作用强，而对丁的抑制作用强，而对丁酰胆碱酯酶的抑制作用弱，具有高度选择性，明显酰胆碱酯酶的抑制作用弱，具有高度选择性，明显抑制脑组织中的抑制脑组织中的ChE，但对心脏（心肌）或小肠，但对心脏（心肌）或小肠（平滑肌）无作用，对胸部组织（横纹肌）作用似（平滑肌）无
18、作用，对胸部组织（横纹肌）作用似有似无。本药剂量在有似无。本药剂量在310mg范围内呈量效依赖范围内呈量效依赖关系。对轻至中度关系。对轻至中度AD的治疗显示，在超过的治疗显示，在超过24周的周的治疗中有治疗中有6080的患者认知和全脑功能得到改的患者认知和全脑功能得到改善。服用方法为善。服用方法为5mg日，与氨基丫啶相比副反应日，与氨基丫啶相比副反应少。最常见的不良作用主要是胆碱能性质的，包括少。最常见的不良作用主要是胆碱能性质的，包括恶心、腹泻、失眠、呕吐、肌痉挛、疲乏和厌食。恶心、腹泻、失眠、呕吐、肌痉挛、疲乏和厌食。一般，病人耐受好，无需检测肝功能。一般，病人耐受好，无需检测肝功能。占诺美林占诺美林（Xanomeline） 甲基哌啶类化合物的衍生物。口服易甲基哌啶类化合物的衍生物。口服易透过血脑屏障，作用时间适中，对透过血脑屏障，作用时间适中，对M2M5受体作用很弱，而与海马、纹状体等受体作用很弱，而与海马、纹状体等部位的部位的M1受体有很高亲和力，对脑干受体有很高亲和力，对脑干M2受体和外周受体和外周M3受体及其他神经递质受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少，是目前发现受体的摄取系统的影响很少，是目前发现的选择性最高的的选择性最高的M1受体激动剂之一。服受体激动剂之一。服用本药后，用本药后，AD患者的认知能力和动作行患者的认知能力和动作行为有明显改善。为有明显改善。
