1、勒流医院勒流医院 内三科内三科 伍伍 秉秉 翔翔化疗所致恶心呕吐化疗所致恶心呕吐(CINV)化疗所致恶心呕吐化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害的危害:情感方面：使患者产生对治疗的恐惧感、抑郁焦虑情感方面：使患者产生对治疗的恐惧感、抑郁焦虑等等, ,降低患者对治疗的依从性；降低患者对治疗的依从性；社会功能：增加家属心理负担、增加护理工作量以社会功能：增加家属心理负担、增加护理工作量以及加重患者家庭经济负担。及加重患者家庭经济负担。国外一项研究显示：国外一项研究显示：19%的患者因呕吐终止进一步的患者因呕吐终止进一步
2、治疗治疗化疗所致恶心呕吐化疗所致恶心呕吐(CINV)n遵循指南则患者的遵循指南则患者的CINVCINV的完全缓解率为的完全缓解率为60%60%，而未遵循指，而未遵循指南则降至南则降至50.7%50.7%，两组间差别明显（，两组间差别明显（P=0.008P=0.008）。）。n指南： ASCO指南 （J Clin Oncol.2011，31：4189） NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis） ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63） MASCC/ESMO指南（Antiemesis Guideline 2013） 中国指南（肿瘤治疗相
3、关呕吐防治指南2014）主要内容主要内容nCINV的发病机制nCINV的分类nCINV影响因素评估nCINV的治疗主要内容主要内容nCINV的发病机制nCINV的分类nCINV影响因素评估nCINV的治疗呕吐的机制呕吐的机制致吐性刺激致吐性刺激呕吐中枢呕吐中枢胃肠道胃肠道兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐膈肌收缩膈肌收缩肋间肌收缩肋间肌收缩胃收缩胃收缩腹腔内压增加腹腔内压增加胸腔内压增加胸腔内压增加胃内压增加胃内压增加腹肌收缩腹肌收缩张口张口张声门张声门胃内容物喷出胃内容物喷出CINV的可能机制的可能机制化疗大脑皮层延髓小肠化学受体感受区（CTZ）呕吐中枢（VC）神经冲动传入
4、至化学感受器触发区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.CINV的可能机制的可能机制CTZ中存在多种不同的神经受体，主要有： n多巴胺（D2）受体、n毒蕈碱型胆碱能（M）受体、n5羟色胺（5HT3）受体、n组织胺（H1、H2）受体n阿片（O）受体等。 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in
5、oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂多巴-5-HT3受体拮抗剂NK1受体拮抗剂吩噻嗪类 丁酰苯类 昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼 第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代第一代主要内容主要内容nCINV的发病机制nCINV的分类nCINV影响因素评估nCINV的治疗CINV的分类的分类肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263CINV的分类的分类肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese
6、 Clinical Oncology，2014，3：263给药后数分钟至数小时，并在给药给药后数分钟至数小时，并在给药后后5-65-6小时达到高峰，多在小时达到高峰，多在2424小时小时内缓解。内缓解。CINV的分类的分类肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263化疗化疗2424小时后发生，常见于顺铂、小时后发生，常见于顺铂、卡铂、卡铂、CTX(CTX(环磷酰胺环磷酰胺)、阿霉素等，可持续、阿霉素等，可持续天。天。CINV的分类的分类肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，20
7、14，3：263在前一次化疗是经历了难以控制的在前一次化疗是经历了难以控制的CINVCINV后，患者在下一次化疗之前即后，患者在下一次化疗之前即发生的发生的恶心恶心呕吐，是一种条件反射，呕吐，是一种条件反射，往往伴有焦虑、抑郁，发生率往往伴有焦虑、抑郁，发生率, ,恶心恶心比呕吐常见。年轻比呕吐常见。年轻女性易发生。女性易发生。CINV的分类的分类肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263即使进行了预防处理但仍出现的呕即使进行了预防处理但仍出现的呕吐吐CINV的分类的分类肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014）.Chinese C
8、linical Oncology，2014，3：263以往的化疗周期中使用预防性止吐以往的化疗周期中使用预防性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现的呕吐。中仍然出现的呕吐。主要内容主要内容nCINV的发病机制nCINV的分类nCINV影响因素评估nCINV的治疗CINV影响因素评估影响因素评估n饮酒史：大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，但饮酒史：大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，但较易控制。一项随机研究表明，大量饮酒者较易控制。一项随机研究表明，大量饮酒者93%有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅61%有化疗有化疗反应。反应。n年龄
9、：低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时更年龄：低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时更易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果。易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果。n化疗史：既往化疗时有难治性呕吐者，较难控制化疗史：既往化疗时有难治性呕吐者，较难控制，属个体差异。同时，随着用药次数增多，恶心，属个体差异。同时，随着用药次数增多，恶心呕吐程度亦加重。呕吐程度亦加重。n性别：女性胃肠道反应发生率明显高于男性，尤性别：女性胃肠道反应发生率明显高于男性，尤其更年期女性。其更年期女性。n化疗药物剂量：剂量越大，呕吐越重。化疗药物剂量：剂量越大，呕吐越重。n其中化疗类型、年轻、女性是其中化疗类型、年轻、女性是CI
10、NV的独立风险的独立风险因素因素 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险High (高度致吐风险)90%Moderate (中度致吐风险)30-90%Low (低度致吐风险)10- 30%Minimal (轻微致吐风险)1.5/m2） 环已亚硝脲环已亚硝脲 氮芥氮芥 氮烯嘧胺氮烯嘧胺 环磷酰胺（环磷酰胺（0.5-1.2/m2） 阿霉素阿霉素 柔红霉素柔红霉素 表阿霉素表阿霉素 中度中度 卡铂卡铂（30%60%） 放线霉素放线霉素D 丝裂霉素丝裂霉素 米尔法兰米尔法兰 5氟脲嘧啶氟脲嘧啶 阿糖胞苷阿糖胞苷
11、 依托泊苷（依托泊苷（VP-16） 环磷酰胺（环磷酰胺（0.5/m2） 甲氨喋呤（甲氨喋呤（20mg但但0.5mg/kg )又可阻滞又可阻滞5羟色胺（羟色胺（5HT3）受体）受体，但其对，但其对D2的作用比对的作用比对5HT3作用强作用强50倍，倍，在在很长一段时间内做为控制化疗呕吐的首选药物。很长一段时间内做为控制化疗呕吐的首选药物。n但但D2受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反应（大剂量发生率达应（大剂量发生率达50%）。这是因为当）。这是因为当D2受体受体阻滞后，中枢内（黑质和纹状体）与多巴胺维持阻滞后，中枢内（黑质和纹状体）与多巴胺维持平衡的胆碱
12、能（平衡的胆碱能（M）受体作用增强，产生肌张力）受体作用增强，产生肌张力增强的反应。增强的反应。 【锥体外系反应锥体外系反应】：出现：出现肌张力肌张力增高、面容呆板、增高、面容呆板、动作迟缓、动作迟缓、肌肉震颤肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症、流涎等帕金森综合征样症状；急性肌张力障碍，出现强迫性张口、状；急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌伸舌、斜颈斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能静坐不能，出，出现坐立不安、反复徘徊；现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍迟发性运动障碍，出现，出现口口舌舌颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等 n如非那根、咳
13、必清、阿托品、胃复安、甲硝唑、西米替丁、氯丙嗪、奋乃静等。这些药物都可在一定程度上产生锥体外系兴奋作用。n急性张力障碍反应可用苯海拉明2040mg肌注或安定1020mg+10%GS250-500ml静脉注射2. 作用于呕吐中枢的药物：作用于呕吐中枢的药物：n抗组织胺类，如苯海拉明和非那根，其受抗组织胺类，如苯海拉明和非那根，其受体为组织胺（体为组织胺（H1）受体；甲氰咪呱其受体）受体；甲氰咪呱其受体为为H2受体受体3作用于大脑皮层药物：作用于大脑皮层药物：n如大麻类（可能作用于如大麻类（可能作用于O受体或内啡肽受体受体或内啡肽受体或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓类（或抑制前列腺素的分成）、苯二
14、氮卓类（地西泮）、吩噻嗪类地西泮）、吩噻嗪类(氯丙嗪、异丙嗪、奋氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、苯海拉明）等，可抑制大脑皮层的乃静、苯海拉明）等，可抑制大脑皮层的兴奋性兴奋性45HT3拮抗剂：拮抗剂：n对对、肾上腺能受体及组织胺肾上腺能受体及组织胺H1、H2受体作用极小；受体作用极小；n对胆碱能对胆碱能M受体亦无作用。受体亦无作用。n因此其副作用发生率很低，几乎不能因此其副作用发生率很低，几乎不能发生锥体外系反应。发生锥体外系反应。n5HT3拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大副作用是便秘和腹账，发，故其最大副作用是便秘和腹账，发生率高达生率高达20%30%，n其次副作用有头
15、痛、面潮红、肝功不其次副作用有头痛、面潮红、肝功不良等，均为一过性。良等，均为一过性。 单一药物单一药物( a 5-HT3 RA)双药疗法双药疗法(联合地塞米松联合地塞米松)三药方案三药方案(联合联合 地米地米 & NK1RA )more为什么可以加用激素为什么可以加用激素n原因是激素类药物可增强其它止吐剂与相原因是激素类药物可增强其它止吐剂与相应受体的结合能力，此外，其又能改善一应受体的结合能力，此外，其又能改善一般状况并改善食欲。般状况并改善食欲。n在无激素用药禁忌的情况下，该药可成为在无激素用药禁忌的情况下，该药可成为止吐治疗的常规用药。止吐治疗的常规用药。 几种常用联合方案：几种常用联
16、合方案：（1）胃复安苯海拉明地塞米松）胃复安苯海拉明地塞米松安定安定 该联合方案的特点：该联合方案的特点：n价格低廉，适用于经济困难者。价格低廉，适用于经济困难者。n用药方便。用药方便。n药源丰富。药源丰富。n疗效不亚于单用疗效不亚于单用5HT3受体拮抗剂，为受体拮抗剂，为75%88%。n止吐作用互相协同，而副作用又相互抵消。 比如苯海拉明本身是止吐剂，因其作用于H1和M受体，因而可防治胃复安的锥体外系反应。 安定可对胃复安、地塞米松的兴奋失眠起到的镇静作用，提高化疗的耐受性。n用法：可静脉，可肌注，可口服（通常多用于口服化疗药）剂量：剂量：n胃复安：一次胃复安：一次1020mg，因疗效与血药
17、浓度，因疗效与血药浓度成正相关，可选择成正相关，可选择q24h给药（胃复安半衰给药（胃复安半衰期期4小时）。小时）。n苯海拉明：一般与胃复安同步，一次苯海拉明：一般与胃复安同步，一次4060mg。n地塞米松：一次地塞米松：一次1020mg，12次次/天天n安定：一次安定：一次1020mg，12次次/天天 在临床中，止吐药剂量可根据化疗药物剂在临床中，止吐药剂量可根据化疗药物剂量及病人反应程度相应更改和灵活运用。量及病人反应程度相应更改和灵活运用。瑞士东部肿瘤中心止吐药物联合用药方案瑞士东部肿瘤中心止吐药物联合用药方案药物名称药物名称 用法及用量用法及用量胃复安胃复安 10mg20mg im 化
18、疗前化疗前30分钟及化疗后分钟及化疗后90分钟分钟地塞米松地塞米松 8mg16mg iv化疗前化疗前30分钟，化疗分钟，化疗 后后90分钟或分钟或3小时小时舒乐安定舒乐安定 0.5mg1mg，每日，每日23次，舌下含次，舌下含 化化二线药物二线药物 呕吐剧烈时，氟哌啶醇呕吐剧烈时，氟哌啶醇1mg2mg iv，可与胃复安配伍，可与胃复安配伍化疗后化疗后35天天 胃复安胃复安20mg30mg Po,每日每日12次次（2）5HT3拮抗剂胃复安地塞米松。 此联合方案已成为首选的止吐方案，其特点n 5HT3受体拮抗剂高效低毒应用简便且价格越来越低，该方案可首选。n疗效比不用5HT3拮抗剂的联合效果更好，
19、为83%98%。n适用于急性反应较重，且单用5HT3受体拮抗剂不能完全控制者。n对迟发性反应者更优。n胃复安可用吗丁啉或甲氰咪呱等普通药物替换胃复安可用吗丁啉或甲氰咪呱等普通药物替换或与之同用。或与之同用。n5HT3受体拮抗剂可仅在有化疗药物的当天应受体拮抗剂可仅在有化疗药物的当天应用用，其它止吐药物当天或第，其它止吐药物当天或第2天时用。天时用。n胃复安中小剂量即可（胃复安中小剂量即可（10mg20mg）,毒副作用毒副作用发生率更低、更安全。发生率更低、更安全。5HT3受体拮抗剂每天单受体拮抗剂每天单剂量用药一次即可。剂量用药一次即可。n无锥体外系副作用，其它毒副作用互相抵消，无锥体外系副作
20、用，其它毒副作用互相抵消，如如5HT3受体拮抗剂因抑制肠道蠕动而引起便秘受体拮抗剂因抑制肠道蠕动而引起便秘，吗丁啉或胃复安是胃肠动力药，可缓解之。，吗丁啉或胃复安是胃肠动力药，可缓解之。NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol 2004;22:725-730.
