定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的课件.ppt

1、1定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用2定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPKPopPK） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharma

2、codynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）3定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及涉及学科学科 解剖学、生理学和病理学解剖学、生理学和病理学 药理学药理学 临床治疗学临床治疗学 生物统计学生物统计学 管理与法规科学管理与法规科学 计算机科学计算机科学4新药研制的分期新药研制的分期5当前新药研制所处的严峻环境当前新药研

3、制所处的严峻环境 成本与时间成本与时间10,00030,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床约需15年平均10亿美元6当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 成本逐年上升，产出逐年下降成本逐年上升，产出逐年下降7当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 反映景气水平的制药指数一路下滑反映景气水平的制药指数一路下滑8当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 新药上市越来越难（社会关注，科学标准）新药上市越来越难（社会关注，科学标准）9当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 进入进入I I期和期和II II期的药物依然面临高幅淘汰期的药物

4、依然面临高幅淘汰1005101520 yr专利保护开始专利保护开始产品上市产品上市专利结束专利结束研发到批准（年）研发到批准（年）上市后时间（年）上市后时间（年）药物药物11.48.6其他产品其他产品1.5 18.5当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 上市后的专利保护较一般产品短上市后的专利保护较一般产品短11当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫12“It is not the strongest species that survive, nor the most intelligent, b

5、ut the ones most responsive to change”Charles Darwin“能够存活下来的种属，既不是能够存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最聪慧的，而是最强壮的也不是最聪慧的，而是那些对于变化能够产生应对的。那些对于变化能够产生应对的。”面对当前新药研制所处的严峻环境面对当前新药研制所处的严峻环境 我们应该，并且能够做什么？我们应该，并且能够做什么？13出路在哪里？出路在哪里？ 生物技术药物生物技术药物 强调和应用生物标记物强调和应用生物标记物 （BiomarkersBiomarkers） “基于模型的药物开发基于模型的药物开发”（Model BasedMod

6、el Based Drug Development Drug Development，MBDD)MBDD) 增加对于增加对于“收益收益/ /风险风险”的理解和权衡的理解和权衡 14定量药理学定量药理学PharmacometricsPharmacometrics15定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokin

7、etics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）16定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及涉及学科学科 解剖学、生理

8、学和病理学解剖学、生理学和病理学 药理学药理学 临床治疗学临床治疗学 生物统计学生物统计学 管理与法规科学管理与法规科学 计算机科学计算机科学17定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 It is only when It is only when mathematics applied to it mathematics applied to it that a science is mature.that a science is mature.一种科学只有在成功地运用数一种科学只有在成功地运用数学时，

9、才达到臻于成熟的地步。学时，才达到臻于成熟的地步。 拉法格拉法格: :忆马克思忆马克思18定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 主要应用领域（模型化与仿真）主要应用领域（模型化与仿真） 新药研究与开发新药研究与开发 临床合理用药临床合理用药 药物药物- -药物间相互作用药物间相互作用 计算方法计算方法 计算机应用软件计算机应用软件19定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革历史沿革 1970 1970年代年代-

10、 -PharmacometricsPharmacometrics 1970 1970年代年代- -群体药物动力学群体药物动力学/NONMEM/NONMEM 1970/80 1970/80年代年代- -药物动力学药物动力学/ /药效动力学药效动力学 美国的美国的FDA/CDERFDA/CDER 1987- 1987-生物药剂学部门生物药剂学部门（Division of Division of BiopBiopharmacharmace eutiuticscs） 2009- 2009-定量药理学部门定量药理学部门（Division of PharmacometricsDivision of Pha

11、rmacometrics）20定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革历史沿革 ( (中国中国) ) 1980- 1980-中国数学药理学会成立中国数学药理学会成立- - quantitative pharmacologyquantitative pharmacology- 每每2 2年举办一届全国数学药理学学会年举办一届全国数学药理学学会- 每年每年1 1届数学药理学讲习班届数学药理学讲习班 研制的计算机软件研制的计算机软件- 3P87, 3P97, DAS- 3P87, 3P97, DAS等等2

12、1定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmaco

13、dynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）药物因素药物因素生物因素生物因素吸收（吸收（A A） or or or or 分布（分布（D D） or or or or 代谢（代谢（M M） or or or or 排泄（排泄（E E） or or or or 药物因素药物因素生物因素生物因素吸收（吸收（A A） or or or or 分布（分布（D D） or or or or 代谢（代谢（M M） or or or or 排泄（排泄（E E） or or or

14、 or 34定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pha

15、rmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）)()70(1 ijViBWijExpBWVpopV群体群体亚群体亚群体i个体个体j群体群体亚群体亚群体个体个体)(1 BWBWiVpopVpopiBWX, VivKXo105)7071(05. 01 10012Vpop tKeVXoCiktKiExpViXoiCik)70(1 ikiBWtKiExpBWVpopXoiCikijkijkijKijViijtExpKpopExpExpVpopXoCijk)()(i

16、jkijkijKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk)()()70(1 iktKiExpViXoiCikijPpopiPij)()()(ijExpPpopiPijijPpopiLnPijLn2)(iiiOLSYpredYobsOFV)(/)(2VariLnVariYpredYobsOFViiiELS )Ypred -(Yobs )Ypred -(Yobs Oii1TiiFV)()(P1PpopPPpopjTjijkijkijijijijkijkijktKExpVXoYpredC)(ijkijkjKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCij

17、k)()()70(1 )()70(1 )(ijViBWijijKiijExpBWVpopVExpKpopK小儿年龄小儿年龄相当于成人相当于成人用量比例用量比例小儿年龄小儿年龄相当于成人相当于成人用量比例用量比例出生出生1 1月月1/181/181/141/142 2岁岁4 4岁岁1/41/41/31/31 1月月6 6月月1/141/141/71/74 4岁岁6 6岁岁1/31/32/52/56 6月月1 1岁岁1/71/71/51/56 6岁岁9 9岁岁2/52/51/21/21 1岁岁2 2岁岁1/51/51/41/49 9岁岁1414岁岁1/21/22/32/3系统功能系统功能生 理 改

18、生 理 改变变系统功能系统功能生理改变生理改变心血管系统心血管系统心输出心输出3030一一5050血液系统血液系统血浆容量血浆容量5050心率心率2020红细胞红细胞18-30%18-30%搏出搏出 10%10%血浆白蛋白血浆白蛋白3030动脉压动脉压血浆脂质血浆脂质66%66%血流量血流量呼吸系统呼吸系统潮气量潮气量40%40% 子宫子宫到到500m1500m1呼吸频率呼吸频率 肾肾60608080胃肠道系统胃肠道系统胃张力运动胃张力运动 肝肝或或75%75%肠运动肠运动 皮肤皮肤600600一一700700肾功能肾功能肾小球滤过率肾小球滤过率5050机体机体水水脂肪脂肪 药物药物母体血浆浓

19、度母体血浆浓度乳汁药物浓度乳汁药物浓度 乳儿血浆浓度乳儿血浆浓度 青霉素青霉素G G60601201205 535350.20.21.01.0差异显著差异显著氨苄青霉素氨苄青霉素 202035355 510100.50.51.01.0氯丙嗪氯丙嗪1 10.30.30.050.050.10.1异烟肼异烟肼6 612126 612123 36 6差异不显著差异不显著链霉素链霉素20203030101030300.010.010.020.02苯巴比妥苯巴比妥202050502020505010102020安定安定0.50.51.51.50.20.21.01.00.20.20.80.8红霉素红霉素5

20、520202020505010102020发生变化的药代动力学项目发生变化的药代动力学项目变化趋势变化趋势 举例举例蛋白结合蛋白结合酸性药酸性药碱性药碱性药不变或下降不变或下降不变或升高不变或升高血浆中游离脂肪酸增加血浆中游离脂肪酸增加a a1 1酸性蛋白增加酸性蛋白增加分布容积分布容积明显增加明显增加脂溶性药物分布容积增加脂溶性药物分布容积增加肾血流量肾血流量增加增加水溶性药物尿中排泄增加水溶性药物尿中排泄增加肾小管分泌肾小管分泌增加增加氨基糖苷类和万古霉素的排泄增加氨基糖苷类和万古霉素的排泄增加CYP3A4CYP3A4活性活性下降下降三唑仑的清除率下降三唑仑的清除率下降CYP2E1CYP2

21、E1活性活性增加增加氯羟苯恶唑等的氯羟苯恶唑等的清除率增加清除率增加葡醛酸结合活性葡醛酸结合活性增加增加奥沙西泮的清除率增加奥沙西泮的清除率增加类别类别药物药物强心苷类强心苷类地高辛地高辛抗心律失常药抗心律失常药胺碘酮胺碘酮抗癫痫药抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、酰胺咪嗪苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、酰胺咪嗪三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林、丙咪嗪阿米替林、丙咪嗪抗躁狂药抗躁狂药锂盐锂盐抗哮喘药抗哮喘药氨茶碱氨茶碱抗生素抗生素阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、万古霉素阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、万古霉素抗肿瘤药抗肿瘤药甲氨蝶呤、氟尿嘧啶甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制剂免

22、疫抑制剂环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯NONMEMNONMEMDose, Conc.,Dose, Conc.,Patient InfoPatient InfoModel ValidationModel ValidationFinal Pop PK ModelFinal Pop PK ModelCsACsA Population PopulationModel BuildingModel BuildingC-TDMC-TDMDose IndividualizationDose Individualizationby Simulationby

23、Simulation以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药 对象: 成年肾移植病人 给药: 100550 mg/日 采样时间: C0, C2 模型化工具: NONMEMnBase ModelnStatistical Model & Residual Random Effect ModelnFixed Effect (Covariate) Model-K t-Ka t0Ka XC (e-e)(V/F) (Ka-K)ijTV jijP PExp()OBSPRED12C C (1 ) TVTVCOVRMEANiP P f (COVR - COVR )iTVT

24、VCOVRiP P f COVRiCovariatesOFVP-valueCovariatesOFVP-valueForward InclusionBackward EliminationPOD-366.320.001TBIL-71.9230.05HCT47.2390.001CBW-55.2260.05INHI52.9550.001Age-48.850.05Age57.1550.001INHI-55.5510.05CBW78.8480.001HCT-45.8380.05TBIL62.5570.001ALT-10.810.05POD134.260.05HGHT-2.4370.05ALP-2.43

25、40.05GGT-1.2610.05DRUG-1.060.05i(Ka) =1.28 Exp( Kai) 1/hriiiiiii(CL/F)28.5 - 1.24 POD - 0.252 (TBIL - TBIL) 0.188 (CBW- CBW) - 0.191 (Age - Age) - 2.45 INHI - 0.212 (HCT - HCT) Exp( CLi) L/hri(V/F) =133 LInter-indv: CVCL = 19.7%CVKA = 179%Intra-indv: Prop = 30.8%Addt = 42.4 ng/mLWRES vs. PRED, TIME

26、& ID NONMEM estimate Jackknife estimateParameterEstimateSE95% C.I.EstimateSE95% C.I.CL/FTV (L/h)28.50.93226.7 -30.328.50.84926.6-30.4V/FTV (L)1335.36122 - 1441342.848127-140fPOD 1.240.210.830 - 1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168 - 0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119 - 0.2570.2170

27、.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126 - 0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14 - 3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132 - 0.2920.220.0490.108-0.332Base modelFinal modelME (ng/mL) (95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8 10.8)(-17.4 12.84)MSE (ng/mL)22735923387 (95%C.I.)(22408 32310)(18820 27953)RMSE (ng/mL) (95

28、%C.I.)115.1101.1(103.5 126.9)(89.7 112.4)SPE Value (95%C.I.)-0.05 (-0.04 - 0.14) S.D.-0.97Covariant InfoTest Dose12 ObservationsIndividual ParametersSimulated Individual Concentration w/ 90% C.I.C-TDMSuggested Individualized DoseTherapeutical WindowPopulation PK Model by NONMEM查找添加删除修改预测校正结果打印报告C-TD

29、M中各功能模块Model 302: Before BW adjustment for V1Model 312: After BW adjustment for V1107定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学

30、/ /药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）108血药浓度与药效之间的关系血药浓度与药效之间的关系 直接效应模型直接效应模型 (Direct Effect (Direct Effect ModedelModedel) ) 生物相模型生物相模型 ( (BiophaseBiophase Model) M

31、odel) 间接效应模型间接效应模型 (Indirect Response Model, IDR)(Indirect Response Model, IDR) 其它模型其它模型109 全或无反应，分级反应（非连续型反应）全或无反应，分级反应（非连续型反应） 梯度反应（连续型反应）梯度反应（连续型反应） 单剂量效应单剂量效应血药浓度与药效之间的关系血药浓度与药效之间的关系110Drug Response Curves1) Curve A2) Curve B- 逆时针滞后回线逆时针滞后回线 (counter-clockwise hysteresis loop)3) Curve C- 顺时针滞后回线

32、顺时针滞后回线 (clockwise hysteresis loop)1111) Curve A1122) Curve B-Counter-clockwise hysteresis loop 作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官 药效不是直接反应药效不是直接反应 药效来自于某一活性代谢产物药效来自于某一活性代谢产物 与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切1133) Curve C-Clockwise hysteresis loop 急性耐受性，去敏化负反

33、馈调节急性耐受性，去敏化负反馈调节 测定的是一没有活性的代谢产物测定的是一没有活性的代谢产物 单剂量效应单剂量效应114Pharmacodynamic Model Michaelis-Menten EquationEEoECECCmax50115Pharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation)rrrCECCEEoE50max116rrrCECCEEoE50maxPharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation)117Pharmacodynamic Model Emax, EC50, a

34、nd 118C=0CEC50EEoEEoEECCrrmax50ECrEEoECECCrrrmax50max EEoEPharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation)CECCEEoE50max119Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model Biophase for time delay in PD effect120Basic AssumptionsBiophase model121CeVeKeoCVeKdtdCeVedtdXe111,11VeKeoVeK)1(CLeoeCLCeVeKeoCVeK

35、eodtdXe1)1(1CeCKeoCeKeoCKeodtdCeBasic Assumptions-Equations122Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Four possible PD models123Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Expected Responses For the four models124TranscriptionTranslationCYP3A1 proteinDegradationCYP3A1 GENEREInducerPX

36、RmRNADegradationSPHepatocyte+CytoplasmNucleusMetaboliteDMEDME: drug metabolizing enzymeS: substrateP: productPharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level125Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level126Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级分级反应（反应（Catego

37、rical Response）127Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级分级反应：反应：Logist回归概率回归概率128Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级分级反应：概率拟合曲线反应：概率拟合曲线129药物药物- -药物间相互作用（药物间相互作用（Drug-Drug Drug-Drug InteractionsInteractions）的研究）的研究 瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PDPharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Mod

38、el - 响应响应曲面模型（曲面模型（Response Surface Model）130观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 131观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 132rrrUr)(Us(1/I(Q)Ur)(UsPArea with less information for modeling, but desired drug combination for desired effectCombination curve for 50% of maximum probability观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 133Pharmacok

39、inetic/Pharmacodynamic Link Model - 响应响应曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面Various response surfaces (A) Additive interaction between two agonists;(B) Supra-additive interaction between two agonists; (C) Infra-additive interaction between two agonists;(D) Partial agonist and full agonist; (E) Com

40、petitive agonist and full agonist; (F) Inverse agonist and full agonist.134定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics） 群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics, Pharmacokinetics, PopPDPopPD） 药物动力学药物动力学/ /药效动力学（药

41、效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD& Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, Modeling & Simulation, M&SM&S）135什么是模型化与仿真？什么是模型化与仿真？136在临床各期中模型化与仿真的应用在临床各期中模型化与仿真的应用 NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL NewSPLOT- Graphically Interpret NONMEMs Out

42、putNewSPLOT- Original Output of NONMEM NewSPLOT- Diagnostic PlotsNewSPLOT- Explore the Fixed Effects NewSPLOT- Distribution of ETAs and Fixed Effects NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL PK-TOOLParameter TransformationPK-TOOLPreliminary Modeling NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL WinBMUPKTeach/R

43、esearch Tool for PK/PD Modeling and SimulationWinBMUPKModeling or Simulation Output Window NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL 150定量药理学与基于模型药物研发定量药理学与基于模型药物研发的国际研讨会的国际研讨会时间时间(初定初定): 10月月20日日, 2009 地址地址(初定初定): 北京大学医学部北京大学医学部151基于模型的药物研发基于模型的药物研发药物研发中收益药物研发中收益/风险的评价风险的评价模型化与仿真（模型化与仿真（M&S）在通过溶出法评估）在通

44、过溶出法评估生物等效性中的作用生物等效性中的作用 -应用应用M&S以节省时间，经费与不必要人以节省时间，经费与不必要人体试验的实例体试验的实例群体药物动力学的基本原理群体药物动力学的基本原理中国当前中国当前PKPD研究现状研究现状 （初定）（初定）152桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及其应用其应用模型化与仿真在优化临床研发中的应用模型化与仿真在优化临床研发中的应用非临床数据在支持早期临床试验计划设计非临床数据在支持早期临床试验计划设计以及继续以及继续/不继续不继续(GO/ NO GO)决策中的优化决策中的优化应用应用模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用PKPD在新药研究与开发中的角色在新药研究与开发中的角色153Richard LalondePeter MilliganJack CookBradley MarchantPiet Van Der GraafFeng GuoWei LuRuiyuan SunQingshan ZhengBei Hu154谢谢！谢谢！