1、妊娠期肝内胆汁淤积症相关问题 妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症 妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP )Pregnancy, ICP )是妊娠期特发性疾病是妊娠期特发性疾病, ,多发生在妊娠晚多发生在妊娠晚期期, ,临床上以皮肤瘙痒、黄疸和临床上以皮肤瘙痒、黄疸和高胆汁酸血症高胆汁酸血症为特征。为特征。 主要危及胎儿，易导致早产、胎儿窘迫、死胎和死产，主要危及胎儿，易导致早产、胎儿窘迫、死胎和死产，使围生儿病率和死亡率大大增高。使围生儿病率
2、和死亡率大大增高。 ICP已成为大家关注的热点已成为大家关注的热点 FGR早产早产 胎儿窘迫胎儿窘迫 死胎、死产死胎、死产 新生儿死亡新生儿死亡 incidence North America：1-2 Italy： 1%Sweden and Chile：4-16% incidence 上海1996年的发生率：4.4% 浙江大学医学院附属妇产科医院19992009年住院孕产妇ICP构成：6.0 一、关于病一、关于病 因因ICP病因尚不清楚病因尚不清楚n雌激素影响雌激素影响n遗传易感性遗传易感性n环境因素环境因素n其它因素其它因素n 双胎发病率双胎发病率 单胎单胎n 与口服避孕药引起的胆汁淤积症相
3、类似与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似n 有有ICPICP病史的妇女口服避孕药时更易引起胆病史的妇女口服避孕药时更易引起胆 汁淤积汁淤积n ICPICP多发生在妊娠中、晚期多发生在妊娠中、晚期n 动物实验动物实验1 1、雌激素水平增高、雌激素水平增高 雌激素对肝脏的影响雌激素对肝脏的影响n胆管系统通透性增加胆管系统通透性增加nNaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性降低酶活性降低n细胞膜液态流动性降低细胞膜液态流动性降低n肝脏蛋白质合成改变肝脏蛋白质合成改变n雌激素代谢异常雌激素代谢异常 2 2、遗传因素、遗传因素n有报道一家庭六代中有五代出现有报道一家庭六代中有五代出现ICPICP
4、n南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区，南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区， 智利印第安混血儿智利印第安混血儿 白种人白种人nMellaMella等报道在等报道在HLA-DRB10412 HLA-DRB10412 、HLA-DR6HLA-DR6等位基因上等位基因上ICPICP组出现频率高于正常组组出现频率高于正常组nEmmannelEmmannel、GendrotGendrot、ElorrantaElorranta等等提出提出MDR3MDR3、BSEPBSEP、PGY3PGY3基因缺陷与基因缺陷与ICPICP的相关性的相关性nSavanderSavander等（荷兰）排除了等（荷兰）排除了B
5、SEPBSEP、MDR3MDR3、FIC1FIC1基因与基因与ICPICP的相关性的相关性n 冬季高于夏季冬季高于夏季n 智利、芬兰人的血硒比较低，智利、芬兰人的血硒比较低， ICP的发生率特别高的发生率特别高n 在过去的在过去的20多年中智利人的血硒水平升多年中智利人的血硒水平升 高，高，ICP的发生率下降的发生率下降n 微量元素：血清锌、铁、铜增高微量元素：血清锌、铁、铜增高3、环境因素、环境因素4、其它因素、其它因素n 免疫免疫n 甲状腺素甲状腺素n 一氧化氮一氧化氮n 孕激素孕激素n 胎儿、胎盘？胎儿、胎盘？ 二、关于诊断二、关于诊断疾病诊断疾病诊断 胆酸升高，无临床症状？胆酸升高，无
6、临床症状？疾病严重程度判断疾病严重程度判断 孕妇？孕妇？ 胎儿？胎儿风险评估胎儿？胎儿风险评估 1 1、疾病诊断、疾病诊断 病史 妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸 无明显消化道症状 血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高 血清胆红素正常或增高 血清转氨酶正常或增高 排除其他肝脏疾病 分娩后黄疸、瘙痒迅速消退， 肝功能迅速恢复正常 实验室检查实验室检查 血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等 血清甘胆酸增高：血清甘胆酸增高： 261ug/dl(2.61mg/L)261ug/dl(2.61mg/L) 血清胆红素正常或增
7、高血清胆红素正常或增高 、直接、直接/ /总总0.350.35 血清转氨酶正常或增高血清转氨酶正常或增高 实验室检查实验室检查 血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等 血清甘胆酸增高：血清甘胆酸增高： 261ug/dl(2.61mg/L)261ug/dl(2.61mg/L) 血清胆红素正常或增高血清胆红素正常或增高 、直接、直接/ /总总0.350.35 血清转氨酶正常或增高血清转氨酶正常或增高 实验室检查实验室检查 血清碱性磷酸酶增高血清碱性磷酸酶增高 血清铜和铜氧化酶增高血清铜和铜氧化酶增高 血
8、硒降低血硒降低 谷胱甘肽过氧化物酶降低谷胱甘肽过氧化物酶降低 血脂增高血脂增高 肝炎病毒系列检查肝炎病毒系列检查 辅助检查辅助检查肝胆B超 疾病诊断疾病诊断 病史 妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸 无明显消化道症状 血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高 血清胆红素正常或增高 血清转氨酶正常或增高 排除其他肝脏疾病 分娩后黄疸、瘙痒迅速消退， 肝功能迅速恢复正常 2、疾病严重程度判断、疾病严重程度判断nICP的分型n胎儿风险评估？ ICP ICP的分型的分型- -轻型轻型符合ICP的诊断标准及以下指标血清总胆汁酸(TBA) 100umoLL血清总胆红素 (TBIL) 19 umoLL 直接胆红素 (DBIL)
9、6umoLL血清ALT250uL 血清AST250 徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109 ICP ICP的分型的分型- -重型重型符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标TBA 100umoLLTBTL 19u moLL，DBIL 6umoLLALT250UL，AST250 uL合并双胎妊娠妊娠期高血压疾病复发性 ICP徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109 ICP ICP的分型的分型- -轻型轻型符合ICP的诊断标准及以下指标血清甘胆酸(CG) 30mgL血清总胆红素 (TBIL) 21umoLL 直接胆红素 (DBIL)6umoLL血清ALT250uL
10、血清AST40 umol/LnThe probability of fetal complications increased by 1%2% per additional 1umol/L of serum bile acids Anna Glantz et al Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Relationships Between Bile Acid Levels and Fetal Complication Rates,2004 胎儿风险评估？胎儿风险评估？ 黄疸 血清甘胆酸/总胆汁酸(TBA40umoLL) 血清胆红素 血清转氨酶(AL
11、T100uL、AST100uL) 病程 胎动、胎心 胎儿监护、脐动脉S/D 羊水粪染(羊膜镜） 复发性ICP ICP合并高血压、双胎妊娠、糖尿病 三、关于临床处理方案三、关于临床处理方案n孕期筛查n门诊治疗随访n入院治疗n胎儿风险监测n终止妊娠时机n终止妊娠方式 1 1、孕期筛查、孕期筛查n发现有瘙痒症状者，随时测定血清总胆汁酸（TBA）、甘胆酸（CG）。n无症状者孕28周检测血清总胆汁酸、甘胆酸、肝功能。n无症状者孕32-34周、孕37周及入院时复查血清总胆汁酸、甘胆酸。 孕期筛查孕期筛查 门诊随访：CG 5mg/L 门诊治疗：CG 5mg10mg/L 入院治疗：CG 10mg/L 肝胆B超
12、 2 2、门诊治疗随访、门诊治疗随访n门诊随访指征：血甘胆酸10mg/L或肝功能ALT100U/L和/或出现黄疸nICP患者出现宫缩nICP患者瘙痒严重者n门诊治疗无效者 药物治疗药物治疗降胆酸、护肝改善妊娠结局尚无公认的治疗方案大量的临床研究可望获得统一有效的药物治疗方案趋势：联合用药趋势：联合用药 药物治疗药物治疗S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acidUDCA）地塞米松(dexamethasone，DX) 易善复(Polyenephosphatidylcholine)苯巴比妥(phenobarbita1)消胆胺(colestyramine)
13、瓜尔豆胶 抗组胺，苯二氮卓类药物 护肝及对症治疗药物中药 S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸( (思美泰，思美泰，SAMe)SAMe)Frezza M于1984年首次使用思美泰治疗ICP，取得了较好的疗效思美泰治疗思美泰治疗ICPICP的作用机制的作用机制 通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜及线粒体膜的结构流动性和Na-K-ATP酶活性，改善胆汁淤积状况 保护肝细胞骨架，使胆汁酸在细胞内正常转运，促进胆汁的分泌 通过转硫基途径提供谷胱甘肽、牛磺酸、辅酶A等，促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 Frezza M,Pozzato G,Chiesa L. Hepatology
14、.1984,4（2）：274-278 Larrauri A, Castell JV, Garrido G. Cell Biol Toxicol. 1992,8(1):13-26. Pastor A, Collado PS, Almar M,et al. J Hepatol. 1996,24(3):353-9. Mato JM, Lu SC. Hepatology. 2007 May;45(5):1306-12 SAMe SAMe的疗效和安全性的疗效和安全性 胆汁淤积的生化指标明显降低 肝酶下降 患者瘙痒症状消失或减轻 能显著改善产妇、新生儿预后，减少早产的发生 未发现药物对母儿的不良反应 腺苷
15、蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗ICPICP剂量与疗效剂量与疗效临床观察临床观察 v A组组 SAMe l g，B组组 SAMe 2 g，10 d为为l疗程疗程王 雯, 姚琦玮. 肝脏, 2006, 11(5):367-368浙江大学医学院附属妇产科医院 腺苷蛋氨酸剂量与疗效腺苷蛋氨酸剂量与疗效n建议血总胆汁酸、甘胆酸浓度较高的建议血总胆汁酸、甘胆酸浓度较高的 患者、常规治疗剂量不敏感患者用患者、常规治疗剂量不敏感患者用 2000mg/d 思美泰用法思美泰用法n静脉常规剂量：静脉常规剂量：5005001000mg/d1000mg/dn静脉大剂量：静脉大剂量：150015002000mg/d 2000m
16、g/d 静脉滴注静脉滴注 共共7-147-14天天n口服片剂：口服片剂：1000mg/d1000mg/dn给药方式选择：给药方式选择：血甘胆酸血甘胆酸10mg/L10mg/L静脉静脉 血甘胆酸血甘胆酸 10mg/L8分，对母婴无任何不良反应Nicastri P.L, Diaferia A, Tartagni M, et al. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1998,105(11):1205-7 SAMeUDCAnBinder等报道SAMe500mg静脉滴注每天2次联合UDCA250mg口服每天3次，连用12天，后SAMe改口服5
17、00mg每天2次直至分娩n结果：有效减轻皮肤瘙痒症状，血浆总胆汁酸、谷草转氨酶、谷丙转氨酶的降低比单用UDCA明显 Binder, T; Salaj, P; Zima, T. Cesk gynekologie .2006,71（2）：92-8 思美泰联合熊去氧胆酸治疗思美泰联合熊去氧胆酸治疗ICPICPl蓝岚、何英琳. 广东医学 2007,28(3):465-466思美泰UDCA思美泰地塞米松思美泰联合熊去氧胆酸治疗思美泰联合熊去氧胆酸治疗ICPICPl蓝岚、何英琳. 广东医学 2007,28(3):465-466思美泰联合熊去氧胆酸治疗思美泰联合熊去氧胆酸治疗ICPICPl蓝岚、何英琳. 广
18、东医学 2007,28(3):465-466思美泰思美泰+ +地塞米松地塞米松+ +苯巴比妥苯巴比妥 n在传统能量合剂、苯巴比妥基础上联用思美泰、地塞米松能更有效改善ICP瘙痒症状、生化指标及妊娠结局刘洁 四川医学,2006, 27(10):1080思美泰思美泰+ +易善复易善复+ +地塞米松地塞米松n静脉滴注思美泰1000mg和易善复456mg，每日1次；同时口服DX3.75 mg，每日3次，3d后减量，每日每次逐日递减0.75mg；7d为1个疗程。对照组静脉滴注思美泰1000mg，每日1次，7d为1个疗程。n治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症联合用药疗效显著王雪燕，冯丽娟重庆医学，2007，36
19、（7）：623625 用药疗程与维持治疗？用药疗程与维持治疗？n-14天为一个疗程。n一个疗程结束后，若症状消失，生化指标正常可停药。但停用药物后病情常有复发，故建议口服SAMe或UDCA维持治疗，直至分娩。 治疗效果与妊娠终止治疗效果与妊娠终止n对于治疗无效，尤其是血胆酸浓度与转氨酶不断上升的重度ICP患者，应根据胎儿成熟情况，及时终止妊娠，以防发生意外。 4 4、胎儿风险监测、胎儿风险监测 胎儿监护：胎动、胎心、NST、FECG、脐动脉S/D、B超、羊膜镜 胆酸、肝功能监测 子宫收缩监测 34周后更应警惕 5 5、终止妊娠时机、终止妊娠时机 病情病情 病程病程 孕周？孕周？ 胎儿情况胎儿情
20、况Williamson and colleagues (2004) reviewed 352 affected ICP and 7 percent ended in stillbirths, the majority after 37 weeks. In a prospective investigation of 70 women with cholestasis, Kenyon and co-workers (2002) found that weekly amnionic fluid assessment, every-other-day antepartum fetal testing
21、, and elective delivery at 37 to 38 weeks resulted in zero perinatal mortality 终止妊娠时机终止妊娠时机 急诊终止 适时终止 治疗观察 急诊终止急诊终止孕周34周，血甘胆酸30mg/L，或出现黄疸，胆红素20umol/L ?高度怀疑胎儿宫内窘迫 孕周28周？重型ICP，有分娩先兆 适时终止适时终止孕周为37周，血甘胆酸10mg/L，限期终止妊娠孕32-34周，宫缩4次/小时或强度30mmHg，药物治疗无效者死胎死产史（原因可能为ICP）孕34周左右? 治疗观察治疗观察血甘胆酸10mg/L，肝酶正常或轻度升高，无黄疸孕
22、周34周，无急诊终止妊娠指征，尽可能延长孕周一般ICP病人孕周不宜超过38周 综合评估综合评估孕周34-37周，血甘胆酸10mg-30mg/L孕周34周，血甘胆酸30mg/L孕周34周，血甘胆酸10mg-30mg/L， ICP合并其他产科合并症，如双胎妊娠、子痫前期、妊娠合并糖尿病等 6、终止妊方式n剖宫产n分娩阴道 宜剖宫产宜剖宫产n有不良分娩史n较早发病 n伴产科其他并发症n分娩条件差（宫颈、胎儿偏大）n胎儿宫内缺氧可能n伴胎盘功能不良可能n症状严重n除CG外伴其他生化指标异常n重型ICP 可阴道分娩可阴道分娩n轻型ICPn分娩期管理 全程胎心监护 有条件胎儿血氧饱和度监测活跃早期人工破膜 减少第二产程阻力 产程过程中剖宫产指证放松
