1、 如何进行原料药的研发如何进行原料药的研发 内容内容 立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷性立项立项 立项目标要清晰 市场、类别、时间 各公司都有自己的方式 重点 -研发要与市场相结合 -注册要与专利相结合 -立项要经过详细的论证 -立项完成后要有相应的记录和报告路线设计流程路线设计流程具体项目指标设计合成路线专利确认注册确认项目终止项目终止小试启动路线设计路线设计- -文献检索文献检索 对API性质的研究 -原研说明书的研究：溶解度，pKa,最大 剂量等信息 -专业数据库：如Dialog、Thomson -其他专利文献信息 对合成路线的研究 -各
2、条路线、合成专利和文献报告 目的：列出各条路线的优缺点、检索专利状态，为路线选择提供支持。路线设计路线设计- -产品设计（产品设计（1 1）目的：评估目标产品的质量概况-QTTP(Quality Target Product Profile)对于API来说，QTTP一般关注以下几点-与API化学性质相关 杂质：有机杂质残留溶剂残留试剂 -大于定量限的杂质，不能高于原研 -其他：符合既定药典或者ICH要求 含量：98.0%-102.0% 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等 路线设计路线设计- -产品设计（产品设计（2 2） -与制剂剂型相关的物理性质 颗粒度 晶型、盐类
3、-影响可压性、溶解性 -与与稳定性相关 一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件路线设计概况路线设计概况: : 参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利 好的路线具有的特征 -经济性 -绿色安全 -起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 不同市场，可能采取不同的开发策略。 -各国家的注册法规有差异 -各国的专利法规有差异路线设计概况路线设计概况路线设计实例 -盐类的选择 -合成路线选择-基因毒性风险 -中间体控制2022-3-18路线选择案例-错误的盐（1） 概述 产品A为了避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完成所有的开发验证后，发现残留溶剂检测有2个未知杂质峰没有归
4、属，经GC-MS确定后，认为可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对工艺进行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传毒性物质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留在成盐工序，与氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留在成盐工序，与氢溴酸反应产生。2022-3-18路线选择案例-错误的盐（2） 重新开发方法控制，产品测定结果 数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留量都很高，此该项目由于产品选择了错误的盐而终止。杂质名称检测限 定量限检测结果API对应制剂溴甲烷2.2ppm7.7ppm44ppm薄膜包衣片：45.0ppm片芯： 43.0ppm异溴丙烷1.6ppm5.3p
5、pm19ppm薄膜包衣片：15.0ppm片芯： 14.2ppm路线选择案例-高遗传毒性风险（1） 概述 企业合成吡格列酮经历了两条路线，从这个项目可以一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视的过程。 2005年开始研发并申报的工艺1，使用的起始原料、中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。除此此外，还有一个潜在的遗传毒性杂质氯乙烷。路线选择案例-高遗传毒性风险（2）名称名称来源来源2009年前限度年前限度2009年后限度年后限度硝基吡咯中间体30ppm30ppm对氟硝基苯物料30ppm氯乙烷副产物30ppm30ppm吡咯酯中间体30ppm氨基吡咯副产物30ppm30ppm硫脲物料30
6、ppm丙烯酸甲酯物料30ppm30ppm亚硝酸钠物料30ppm30ppm 杂质控制水平如下：路线选择案例-高遗传毒性风险（3）在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。因此，企业重新研发新的一条遗传毒性杂质少的合成工艺路线。路线2包含两个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另一个是甲磺酰氯与乙醇的反应副产物甲磺酸乙酯。自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用工艺2代替工艺1。路线选择-控制策略 产品C开发初期，为了控制成本，成品前4步的中间体全是油状物或者不分离直接向后反应。 存在问题：中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质有9个）。
7、杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非常难度。 综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；另两个中间体按不分离的中间体的方式加中间控制，产品顺利注册成功。打通路线流程打通路线流程小试合成中间体、成品样品确认注册路线评估晶型确认工艺优化项目终止项目是否继续中间体、成品分析结果注册路线确认单晶型评估报告项目节点报告打通路线（打通路线（1 1）合成研发人员 -按设计的路线实验，拿到产品 -确定合成步骤 以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得到目标产物分析人员 -前期中间体分析：NMR、Mass -反应进程监控：快速液相色谱通用方法快速液相色谱通用方法 -原料、中间和成品：初步
8、建立日常分析方 法雏形打通路线（打通路线（2 2）晶型研发人员 -晶型筛选的工作越早启动越好 -晶型筛选样品来源1. 小试合成样品2. 外购样品3. 以化合物专利赶样4. 从制剂提取工艺优化流程工艺优化流程优化工艺质量风险评估质量风险评估工艺特性研究质量研究设计优化方案根据QTTPCQA杂质谱确定关键工序正交试验确认关键工艺参数单因素试验确认参数设计范围破坏性试验确认工艺的耐受性评估关键质量属性，确认控制策略工艺优化工艺优化- -概况（概况（1 1）工艺优化约占整个项目50%以上的时间QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件的形式体现出来主要工作 -通过减少生产周期和单元操作，将
9、杂质最 小化、收率最大化并固定合成方法 -确定正确的晶型 -评估产品的工艺特性 确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略。工艺优化工艺优化- -概况概况（2）路线优化小试DOE放大实验工艺特征研究工艺确定工艺优化工艺优化- -前期工作前期工作团队 -预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行顺序1. 合成步骤：难控制的杂质2. 结晶步骤：颗粒度、晶型 -预评估杂质谱预评估杂质谱 1.合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步 画出产品的杂质谱 2.根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定 杂质合成的先后顺序-根据杂质的走向，研发与分
10、析部门一起确定需要控的 步骤。工艺优化工艺优化- -确定起始物料（确定起始物料（1 1）起始物料：优化工艺的起点起始物料选择考虑 -是药物活性物质的重要结构片段 -商业化可供的一般化学品，市场上至少有 2-3家以上的生产供应商 -反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间 至少2-3步，而且有相应的纯化和分离步骤 -化合物结构的复杂性，如有一到两个以上 手性中心一般认为结构比较复杂，建议考虑 将手性形成前的物料作为SM工艺优化工艺优化- -确定起始物料（确定起始物料（2 2）外购VS自己合成：研发和注册之间的平衡 -研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研发周期 -注册人员：能长则长，减少注
11、册风险解决方式：风险评估 -起始物料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响 -影响成品杂质分布（尤其是不能在工艺中精制去除的）的原料包含在注册步骤中。 由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水 平的来源（不得大于0.1%） -供应商的质量体系、研发能力以及合作密切程度 工艺优化工艺优化- -溶剂、试剂等物料的确定溶剂、试剂等物料的确定原则 -提高收率，提高产品质量 -易去除、易回收 -绿色环保重点考虑 -贵金属的回收套用 -溶剂的回收套用 -母液的回收套用工艺优化工艺优化- -标准品的制备标准品的制备工艺优化过程中研发人员的挑战之一包括API工作标准品和杂质标准品方法
12、 -外购：USPEP中检所，标准品试剂公司 -精制：原料、中间体、成品 -母液提取 -破坏性试验 -重新合成；设计杂质合成路线 -制备色谱工艺优化工艺优化- -质量研究质量研究分析方法的开发破坏性试验预稳定性试验原研片的研究 注：质量研究工作与工艺特性研究穿插并行，无先后次序工艺优化工艺优化- -质量研究质量研究_ _分析方法研发（分析方法研发（1 1）分析方法开发平台评估参数参数范围色谱柱5根不同类型色谱柱水相pH值pH=27选择5个值有机相乙腈/甲醇（%X/%Y）梯度程序时间（分）:0 30 30 40流动相B% :5 90 5 5流速（ml/min）1.0柱温（）40UV扫描范围（nm）
13、190400质谱仪扫描范围1001000工艺优化工艺优化- -质量研究质量研究_ _分析方法研发（分析方法研发（2 2）检测波长的选择 -要兼顾主峰和杂质的吸收 -难以取舍时尽量取杂质吸收强的波长色谱柱 -保留时间、保留值、分离度、对称因子流动相pH和有机相的选择 -对色谱柱的影响 -对待分析样品的影响 -洗脱时间工艺优化工艺优化- -质量研究质量研究_ _分析方法研发（分析方法研发（3 3）各组份在优化条件下得到的重要方法指标 -分离度 -拖尾因子 -精确度系统适应性参数初选分析方法确认工艺优化工艺优化- -质量研究质量研究_ _分析方法研发（分析方法研发（4 4）要求项目要求标准分离度（R
14、s）(主峰与杂质)Rs2.0分离度（Rs）（杂质之间）Rs1.5峰拖尾因子0.9-1.8LOQ（S/N10）低于报告限度的50%流动相质谱兼容性必须兼容HPLC柱不同批号柱子能高度重复分析结果方法专一性是溶液稳定性在室温下有一天的稳定性分析时间比最后峰出峰时间再至少长2倍柱死时间首峰保留时间第一个杂质出峰时间至少不短于2倍柱死时间柱温35-50工艺优化工艺优化- -质量研究质量研究_ _预强降解试验预强降解试验目的 -评估杂质对成品质量的影响 -评估环境参数变化对成品质量的影响 -为包装材料以及贮存条件选择提供依据试验内容 -强酸、强碱 -高温、高湿 -强光（强紫外光、日照光） -氧化工艺优化
15、工艺优化- -质量研究质量研究_ _预稳定性试验预稳定性试验目的 -初步考察产品物化性质的稳定性 -考察包装材料的适应性 -为制定内控标准，特别是强降解物质的放行标准提供依据 -为确定正式的稳定性试验方案提供支持试验条件 -稳定性试验加速条件或者更苛刻检测项目 -杂质以及从预强降解试验中发现的不稳定因素，如：产品容易吸水 -晶型指标工艺优化工艺优化- -质量研究质量研究_ _原研片研究原研片研究研究原研片的杂质情况 -制定货架期标准的杂质指标1. 原研有的大于定量限度的，杂质不得超过原研含量2. 原研没有的，按ICH要求确定 -为工艺优化提供目标杂质总体水平与原研靠近工艺优化工艺优化- -工艺
16、特性研究概况（工艺特性研究概况（1 1）需要理解的要素Quality Target Product Profile(QTPP)目标产品质量概况Critical Quality Attributes(CQA)关键质量属性Critical Material Attributes(CMA)关键物料属性Critical Process Parameters(CPP)关键工艺参数Design Space(DS)设计空间Control Strategy(CS)控制策略工艺优化工艺优化- -工艺特性研究概况（工艺特性研究概况（2 2）起始物料起始物料单元操作单元操作产品产品CMAsCSCPPsDSCSCQA
17、sOTTPCS工艺优化工艺优化- -工艺特性研究目的工艺特性研究目的识别和建立关键生产工艺参数建立有效的生产工艺参数的范围建立生产控制范围 -不必建立临界范围建立起始原料和中间体的关键质量属性工艺优化工艺优化- -工艺特性研究方法工艺特性研究方法分析各个参数是否会有放大效应或者是与设备选型相关 -无关的参数：在小试阶段进行试验，摸索相应的工艺可接受参数范围（PAR）-先优化再放大 - 有关的参数：待kg级放大、试产后考虑进行PAR的试验-先放大再优化 （具体的关键工艺参数确定方法在“原料药的工艺研究与放大”课程中有详细介绍）工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _起始物料（起始物料
18、（1 1）起始物料的关键质量属性 -根据起始物料的合成路线以及产品特性， 确定起始物料的杂质情况 研发人员的化学知识 与供应商的沟通 -根据起始物料杂质对下一步的影响确定起 始物料的关键质量属性 一般为实际存在的杂质情况 -在优化过程中，使用不同质量的起始物料 进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据 结果以及供应商的质量情况确定起始物料 的杂质指标 。 工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _起始物料（起始物料（2 2）要完成此研究，需要 -研发人员合成/购置相应的杂质 -分析人员开发检测方法 -供应链培育合格供应商注意点：起始物料的质量研究不是一劳永逸的，也起始物料的质量研究不是一
19、劳永逸的，也是贯穿整个研发过程的。是贯穿整个研发过程的。 -产品TT的案例API-起始物料的质量研究 案例简述 -产品TT在2011年底（研发阶段），因供求问题，更换了起始物料Tf-8的供应商。小试确认小试确认结束，有稳定未知杂质。 -在2012年产品的试产过程中，发现成品中有杂质（杂质X）远超过我们原来制定的单个未知杂质指标0.10%（约0.27%），重新进行相应研发工作 对杂质X进行了结构确认，确定为一个溴取代杂质 确定其来源 试验工艺去除能力 API-起始物料的质量研究(2)-为了在成品中能控制此溴代杂质，我们着手： 取不同含量的溴代杂质进行工艺耐受性试验，最终确定如果要得到合格的成品，
20、这个杂质在起始物料中必须控制在0.07%以内。 与供应商进行接触，让供应商从其工艺及物料的属性出发来降低此杂质含量。API-起始物料的质量研究(3) 最终，我们对起始物料的质量标准进行了修订，重新修订起始物料标准，将溴代杂质控制在0.05%以内，如下：原先标准原先标准更改后标准更改后标准有关物质（HPLC）有关物质（HPLC）单个未知杂质不得过0.5%溴代杂质不得过0.05%杂质总和不得过1.0%其它单个未知杂质不得过0.2%杂质总和不得过1.0%工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _中间体（中间体（1 1）中间体的关键质量属性 -杂质以及中间体稳定性研发需要做的工作 -根据杂质
21、谱，合成分离杂质标准品 -考察中间体杂质最高承受量中间体杂质最高承受量，为制定中间体质量标准提供依据 -考察中间物料的暂存时间，为生产时间安排提供依据 反应液 两个单元操作之间 分离的中间体工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _中间体（中间体（2 2） 需分析配合建立有效的中控方法（建议采用定量方法） -杂质含量 -异构体含量 -使用外标法测体系内收率 -反应完全度工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _中间体（中间体（3 3）根据各项试验结果，确定产品杂质谱以及各物料的关键质量属性，建立有关的控制策略。注意事项 -不仅杂质的来源要确认清楚，其去向也去向也要作说明要作
22、说明工艺优化工艺优化-工艺特性研究工艺特性研究_中间体（中间体（4）6-氯代杂质7-氯代杂质6-氯代杂质+7-氯代杂质0.2%工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _中间体（中间体（5 5）杂质B和C均在第六步形成，后面两步工序无法有效去除，这两个杂质只能在前面控制，在第五步的时候通过控制反应时间，将反应液中的含量控制在0.%以内，确保中间体中的含量小于0.2%杂质B杂质CEB-06/07/08工艺不能去除EB-06/07/08工艺不能去除EB-06工序控制（0.15%）EB-06工序控制（0.15%）EB-05控制氯代杂质含量0.2%反应温度确认，控制反应终点70反应50-70m
23、in时间 氯代杂质30min 0.13%60min 0.25%90min 0.40%120min 0.54%工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _成品关键质量属性成品关键质量属性根据以上的研究结果，可以确定产品与合成相关的关键质量属性 -API的关键质量属性之一是杂质，但并不是所有的杂质都是关键的，要结合控制策略确定对产品质量有显著影响的杂质 降解物质 难以除去的杂质 难以控制的杂质 -晶型和颗粒度受设备影响大，主要在放大试验中重点考虑。工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _整体控制策略整体控制策略杂质谱杂质去向分析控制策略 -原料、中间体、成品的质量标准 -反应参
24、数 -反应终点判断工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _整体控制策略整体控制策略- -杂质去向分析图杂质去向分析图工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _整体控制策略整体控制策略- -杂质去向分析表杂质去向分析表序序号号杂质名称杂质名称杂质类别杂质类别杂质来源杂质来源杂质去向及监控情况杂质去向及监控情况1 1去氟化合物去氟化合物有机杂质有机杂质副产物副产物1 1、该杂质在工艺中最后转化为去氟杂质；、该杂质在工艺中最后转化为去氟杂质；2 2、该杂质在异丙醇中有较好的溶解性，异丙醇精制、该杂质在异丙醇中有较好的溶解性，异丙醇精制 可以去除，此杂质可以去除，此杂质在丙酮精制
25、中可以除去；在丙酮精制中可以除去；3 3、SM1SM1中去氟结构杂质按限度中去氟结构杂质按限度0.1%0.1%日常监控日常监控4 4、该杂质在下一步工艺会发生反应，其产物按、该杂质在下一步工艺会发生反应，其产物按0.3%0.3%的限度日常监控，粗的限度日常监控，粗品中对相应结构的去氟杂质按限度品中对相应结构的去氟杂质按限度0.3%0.3%日常监控和成品中对此杂质按日常监控和成品中对此杂质按0.3%0.3%日常监控日常监控2 2甲磺酸酯甲磺酸酯潜在基因潜在基因毒性杂质毒性杂质副产物副产物1 1、TLCTLC点板判断反应的进行情况点板判断反应的进行情况2 2、该杂质易于水解，在水洗和氢氧化钠洗涤可
26、以去除、该杂质易于水解，在水洗和氢氧化钠洗涤可以去除3 3、中间体、中间体1 1中按中按“甲基磺酸酯甲基磺酸酯30ppm30ppm”日常监控日常监控3 3甲基磺酸甲基磺酸有机杂质有机杂质副产物副产物1 1、该杂质易溶于水，水洗可以去除、该杂质易溶于水，水洗可以去除4 4SM2SM2有机杂质有机杂质起始原料起始原料1 1、SM2SM2易和氢氧化钠成盐，该物质易溶于水，水洗可以去除易和氢氧化钠成盐，该物质易溶于水，水洗可以去除5 5三乙胺三乙胺有机杂质有机杂质原料原料1 1、三乙胺以三乙胺盐酸盐和三乙胺形式溶于水除去、三乙胺以三乙胺盐酸盐和三乙胺形式溶于水除去6 6四丁基溴化铵四丁基溴化铵有机杂质
27、有机杂质起始原料起始原料1 1、易溶于水，水洗可以去除、易溶于水，水洗可以去除7 7异丙醇异丙醇残留溶剂残留溶剂精制溶剂精制溶剂1 1、烘干可以除去、烘干可以除去2 2、中间体、中间体1 1按干失按干失0.5%0.5%日常监测，成品按日常监测，成品按2000ppm2000ppm控制控制8氯化钠无机杂质洗涤1、水洗可以去除53工艺优化工艺优化- -工艺特性研究工艺特性研究_ _整体控制策略整体控制策略- -杂质控制策略杂质控制策略杂质名称结构来源中间体2控制中间体3控制在成品中的控制水解产物（杂质C）降解、副产物控制氢化物水解物0.5%控制氢化物水解物0.2%0.3%二酮（杂质D）降解产物N/A
28、N/A0.3%环己基杂质（杂质H）副产物控制环己基氢化物0.1%控制环己基氢化物0.5%0.3%工艺优化后成果小试总结 -尽量参考CTD格式 -满足放大的所有信息支持 -个别项目可以独立出来形成单独文件 质量风险分析报告 分析方法研究报告 专利报告 产品的关键质量属性以及控制报告中试立项文件准备物料准备设备准备试产方案是否批准实施试产是否批准项目终止试产验收报告放大流程放大流程工艺安全和工艺控制调查表、工艺安全论证表、已有潜在的副反应调查表、EHS论证申请表、安全周知卡、工艺培训物料代号申请、采购申请单、原料中间体成品质量标准设备确认表、工艺流程图试产方案、试产批记录、取样方案、工艺参数确认方
29、案、清洗方法、清洗检测方案、三废处理方案、溶剂回收方案试产总结、物料平衡、生产日报、现场技术指导、GMP跟踪工艺放大（工艺放大（1 1）放大注意事项 -工艺逐级放大 每次放大的倍数要根据风险分析结果确定，建议控制在20倍以内放大参考工艺优化过程中制定的工艺、识别关键工艺步骤和确定的参数可接受范围进行 -由于参数还没有充足的数据支持，可以根据设备状况调整，以拿到合格产品为主要目标 -放大的设备与后期的验证的设备要保持一致 -尽可能多的增加取样点和取样频次 -关注安全风险工艺放大（工艺放大（2 2）识别工艺 -针对放大过程中的参数偏移重新进行工艺优化 -质量风险分析更有针对性 -参数直接与生产检测
30、仪器挂钩 -杂质分析与实际生产一致工艺放大工艺放大_ _质量研究质量研究工艺放大过程使用了商业化的原料 -关注供应商起始原料的一致性，特别是不同批次杂质情况是否相当； -放大批次的中间体质量能否重复小试水平，不仅仅是符合标准，包括杂质个数、含量； -成品重新走全梯度，观察是否有异常杂质出现，降低质量风险；与放大效应相关属性的研究 -晶型是否有转化 -影响PSD的因素，包括打粉工艺商业化验证流程商业化验证流程验证主计划验证文件实施验证验证总结注册动态核查是否完成验证方案、工艺规程、岗位操作规程、批记录、清洗方案、清洗规程、清洗记录、验证取样方案验证报告、生产总结、稳定性方案、清洗验证报告、工艺参
31、数确认报告商业化验证商业化验证- -验证前准备工作验证前准备工作工作量主要集中在分析部门 -工作标准品和杂质标准品的标定 -分析方法验证 -设备的清洗检测方法验证团队工作：QAQCRAEHSRD生产相关 -确定生产批量：商业化验证批次：供申报用，从上市后的合理批量反推初次验证的批量客户申报阶段需要的量 -确定生产场地：满足注册要求 -确定注册路线,对于路线很长的产品，确认合理的中试方案 -各项的验证相关的方案起草商业化验证商业化验证- -新指南与传统验证的区别（新指南与传统验证的区别（1 1）FDA工艺验证指导原则 -Guidance for Industry Process Validati
32、on: -General Principles andPractices,FDA,January 2011 -FDA不要求一定验证三批 -有足够数据支持的时候，验证一批即可新的验证指南 包含3各阶段 工艺设计工艺确认/验证持续改进 -着重对工艺的评估和理解商业化验证商业化验证- -新指南与传统验证的区别（新指南与传统验证的区别（2 2）传统工艺 -重点关注文件和记录 -忽略对工艺的理解 -为保证产品额质量，工艺最好维持不变商业化验证商业化验证- -质量研究质量研究产品无法性质研究报告：工艺的稳定性 -溶解度、颗粒度、晶型 -杂质情况正式的稳定性试验 -加速 -Zone IV -长期商业化转移商
33、业化转移立项 -市场因素注册相关的内容 -场地变更 -工艺变更 -设备变更关注内容 -更大规模的放大效应 -更多部门的协调 -人员的影响 -偏差的影响 -工业化设备对工艺的冲突工艺的持续改进工艺的持续改进细节对工艺的影响 -之前不重要的物料属性会变更 -产品A:盐酸盐，最后产品中溴含量超标。原因：氯化氢中 含溴化氢 -产品B：盐酸与一个无机盐反应后形成一个弱酸，再向后 反应，产品发黄。 原因：盐酸气中氯气含量超标 -根源：不同厂家有不同的工艺，造成了杂质的不同 氯气+氢气；三氯氧磷；浓硫酸+氯化钠；副产气。 -最终解决 将相应的影响因素定入指标监控 规定工艺试验的物料的合成工艺注册以及缺陷注册
34、以及缺陷典型有关研发的缺陷有： -起始物料的选择 -杂质控制限度 -晶型控制 -研发报告具体案例API研发缺陷起始物料选择（1） 企业坎地沙坦酯申报是以C6为起始物料，后经上四氮唑、上保护基、酯化、脱保护基四步化学反应，以及一步精制得到API，企业选择的理由有： C6是最终结构坎地沙坦酯的显著组成部分； C6是商业化可得的化学合成品，主要用于药品合成； 从坎地沙坦酯仍有4步合成反应，1步精制反应，每个中间体均是分离的并建立了相应的质量标准，可以达到对产品的质量控制。API研发缺陷起始物料选择（2） 申报过程中，还是有些官方认为坎地沙坦酯的起始原料坎地沙坦环合物（C6）结构太复杂，不适合作为起始
35、原料，要求合成步骤往前推，重新定义一个基础结构的物质作为起始原料。 从C6的合成路线来看，和C6结构类似的结构在C4就已经形成。API研发缺陷起始物料选择（3） 考虑到C6的结构确实较为复杂，虽然也符合作为起始原料的条件，但是为了能够更好地控制产品质量，降低对产品质量影响的风险，我们决定按照官方的要求将控制步骤提前。 将按GMP条件生产的路线提前3步； 对供应商进行了重新评估； 并对这3步的工艺进行验证； 重新研究了新定义的起始物料的潜在的工艺杂质和残留溶剂，并对其中的工艺杂质和残留溶剂带入成品中的情况进行了讨论。API研发缺陷杂质控制限度（1） 产品的O的起始原料DMDO-Cl中原质量标准规
36、定杂质15.0%，总杂10.0%，相应的验证批次DMDO-Cl检测数据如下：杂质杂质LODLOQ批号批号D1168-11001D1168-12001D1168-13001杂质10.0004%0.001%0.63%0.63%1.54%单个未知杂质0.003%0.01%0.35%0.18%0.34%总杂质1.33%1.02%2.19%API研发缺陷杂质控制限度（2） DCP程序官员反馈，需要提供质量标准制定的依据。 企业答复：制定依据是R&D小试数据，并且用杂质1大于0.5%的DMDO-Cl生产的成品符合标准，及与这个数据，修改指标如下： 结果：DCP程序各官方：数据符合DOE范围，可以接受检测项
37、目检测项目更改前更改前DCPDCP更改后更改后有关物质（HPLC)杂质1（RRT0.87)5.0%杂质1（RRT0.87)3.5%单个未知杂质1.0%单个未知杂质1.0%总杂质10.0%总杂质5.0%API研发缺陷杂质控制限度（3） 在DCP批准的基础上，我们申请了CEP，EDQM官员认为应该根据生产的实际情况收紧杂质1指标，从而达到实际控制产品质量的目的。 企业答复：根据相应的实验、生产数据以及供应商的供货情况，我们收紧指标如下：检测项目检测项目更改前更改前DCPDCP更改后更改后有关物质（HPLC)杂质1（RRT0.87)3.5%杂质1（RRT0.87)2.0%单个未知杂质1.0%单个未知
38、杂质1.0%总杂质5.0%总杂质5.0%API研发缺陷杂质控制限度（4） EDQM二次缺陷，从数据来看，总杂在0.32%-2.2%之间，如果扣除杂质1，其余杂质总和不超过0.7%，总杂如果包括杂质1，对其它杂质来说，允许波动太大，官方建议我们把总杂控制在1.0%（扣除杂质1）； 企业答复：为了使产品的质量标准能够真正控制产品的质量，我们接收建议修改质量标准如下：检测项目检测项目CEPCEP申报申报CEPCEP一次更改后一次更改后CEPCEP二次更改后二次更改后有关物质（HPLC)杂质1（RRT0.87)3.5%杂质1（RRT0.87)2.0%杂质1（RRT0.87)2.0%单个未知杂质1.0%
39、单个未知杂质1.0%单个未知杂质1.0%总杂质5.0%总杂质5.0%总杂质（扣除杂质1）1.0%API研发缺陷晶型控制（1） 在产品L的申报文件中企业只列了文献报告以及产品测定的结果，并以生产产品晶型一致的理由作为晶型不需在成品控制的理由。 FDA在审核DMF的过程中关于晶型的疑问，要求指出产品L热力学最稳定的晶型，以及是否可能在工艺过程中（如：粉碎、储存）存在转晶。除非能够证明我们的无水物晶型在储存过程中不会发生晶型转变，否则要求在质量标准中包含一项晶型的定性检测且在储存过程进行控制。API研发缺陷晶型控制（2） 企业答复：提交了对本品晶型的详细研究，证明不会发生晶型转变，从而无需在质量指标
40、中增加检测，并最终获得了FDA认可，研究如下： 根据文献检索汇总，不同的晶型来自于不同的溶剂结晶得到（如酯、二氧六环、水等），企业的结晶工艺采用有机溶剂正丙醇，不大可能形成其他晶型。 企业产品经TGA分析，证实其为无水物。 文献检索未报道热力学最稳定的晶型，但基于企业产品的研究是稳定的 破坏性试验、稳定性试验、研磨vs未研磨、微粉化、连续生产批次API研发缺陷晶型控制（3） 从工艺一致性、加速和长期试验稳定性、降解条件（湿、热）稳定性以及粉碎、研磨、微粉化的机械力影响各方面证明，企业工艺可连续稳定的生产出无水物晶型，产品晶型热力学稳定，不会在生产过程（已包含粉碎）和储存过程中发生晶型转变，故无
41、需常规监控晶型。 最终：FDA接受认为企业对产品L的晶型研究充分，可以不在放行中收入晶型指标。API研发缺陷研发报告 FDA最新的出的GDUEA DMF completenness assessment典型的缺陷之一： It is noted that you have not provides a summary of the manufacturing development for your manufacturing process.Please provide. 研发报告的概述至少包括以下的几个内容 起始原料的选择 工艺路线的筛选 工艺特征研究：起始原料/中间体的关键质量属性确定，关键步骤、关键单元操作、关键工艺参数的确定、杂质谱以及控制策略 产品的稳定性
