1、甲状腺功能减退症的新认识甲状腺功能减退症的新认识Recognize to HypothyroidismZuojie Luo M.D.Director & ProfessorEndocrinology departmentThe First Affiliated Hospital Guangxi Medical University重视妊娠期甲状腺功能减退的诊治重视妊娠期甲状腺功能减退的诊治临床甲减患病率0.30.5%亚临床甲减患病率1.86.15%低甲状腺素血症患病率1.111.5%自身免疫性甲状腺炎是妊娠期甲减的主要病因妊娠期甲减流行病学妊娠期甲减流行病学Shan ZY, et al. Eu
2、r J Clin Invest. 2009 ;39(1):37-42. Casey BM, et al. Obstet Gynecol,2005,105:239-245. Allan WC, et al. J Med Screen, 2000, 7:127-130.胎儿甲状腺激素来源和脑发育胎儿甲状腺激素来源和脑发育Morreale de Escobar G, et al. J Clin Endocrinol Metab 85:39753987. 妊娠前半期妊娠前半期 妊娠后半期妊娠后半期 出生后出生后甲状腺发育甲状腺发育脑发育脑发育完全来自母体完全来自母体主要来自母体主要来自母体主要来自胎儿
3、主要来自胎儿完全来自小儿完全来自小儿母体循环母体循环T4水平影响胎儿的脑发育水平影响胎儿的脑发育Calvo R, Jauniaux E, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 1768-1777Kester M-HA, Martinez de Mena R, et al. J Clin Endocrinol Metab , 89:3117-3128胎儿对母体胎儿对母体TH的依赖是的依赖是T4选择性，脑组织优先性。胎儿脑组织的选择性，脑组织优先性。胎儿脑组织的T3都源于局都源于局部部T4的转换，而不是循环内的的转换，而不是循环内的T3。即即母体循环母体
4、循环T4的水平影响胎儿的脑发育的水平影响胎儿的脑发育69-1016-1820-40胚胎腔胚胎腔T4脑组织脑组织T3脑脑T3核受体核受体脑组织发育脑组织发育最快最快胎儿甲功胎儿甲功母体母体T4妊娠时间妊娠时间(周周)胎儿甲状腺激素缺乏的三种形式胎儿甲状腺激素缺乏的三种形式正常正常正常正常先天性先天性甲减甲减正常正常正常正常碘缺乏碘缺乏碘缺乏碘缺乏低低T4血症血症临床疾病类型临床疾病类型胎儿胎儿母体母体 胎儿提供的胎儿提供的T4母体提供的母体提供的T4着着 孕孕 分分床床 20 娩娩 周周后期后期脑发育脑发育全程全程脑发育脑发育早期早期脑发育脑发育临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床
5、甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一母体甲减对妊娠和胎儿的影响母体甲减对妊娠和胎儿的影响Stephen H. Thyroid 2005, 15(1):60-71.%3.83.811.611.63.33.38 83.43.49.39.30.90.98.18.16.86.822220 05 51010151520202525妊娠高血压妊娠高血压自然流产自然流产早产早产围产期胎儿死亡围产期胎儿死亡低体重儿低体重儿正常对照正常对照临床甲减临床甲减作者作者年份年份样本量样本量妊娠时间妊娠时间诊断标准诊断标准 对后代的影响对后代的影响Pop VJ1995 230妊娠晚期妊娠晚期TPOAb 阳性阳性综合认
6、知评分降低综合认知评分降低10.5分分Haddow JE1999 62G17TSH低低FT4血症血症TPOAb阳性阳性后代后代7-9岁岁 IQ评分下降评分下降4分分Pop VJ1999 62G12低低FT4血症血症后代后代10M 运动发育指数下降运动发育指数下降14.1或或7.4分分Pop VJ2003 62G12低低FT4血症血症后代后代1岁：精神发育指数下降岁：精神发育指数下降10分分PDI下降下降8分分后代后代2岁：岁：MDI下降下降8分，分，PDI下降下降10分分本课题组本课题组2008 71G16-20TSH 低低FT4血症血症TPOAb阳性阳性各组智力和运动评分分别降低各组智力和运
7、动评分分别降低8-10分分Oken E2009500G10-24TSH 低低FT4血症血症TPOAb阳性阳性后代后代6月月-3岁智力与正常对照无区别岁智力与正常对照无区别妊娠合并轻度甲功异常引起后代神经智力发育损害妊娠合并轻度甲功异常引起后代神经智力发育损害鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系JCEM. 2010 95:4227-42344892名名T1期妇女期妇女36名名L-T4治疗治疗4856名名T1期妇女期妇女1147名未回应名未回应后代后代3次问卷调查次问卷调查50名儿童超龄名儿童超龄3659名幼儿进入分析名幼儿进入分析3411名名 18个月语言能力评估个月语言能
8、力评估2819名名 30个月个月语言能力评估语言能力评估2748名名 30个月个月 非语言能力评估非语言能力评估鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系JCEM. 2010 95:4227-4234 诊断标准：诊断标准：妊娠早期母体妊娠早期母体TSH正常范围正常范围0.03-2.5mU/L FT4正常范围参照非妊娠妇女正常范围参照非妊娠妇女FT4参考范围参考范围11-25pmol/L 轻度低轻度低T4血症：母体血症：母体TSH正常正常 FT4浓度低于第浓度低于第10百分位数（百分位数（FT411.76pmo/L） 重度低重度低T4血症：母体血症：母体TSH正常正常 FT4浓度
9、低于第浓度低于第5百分位数（百分位数（FT42.5mU/L，FT411pmol/L 甲亢：甲亢：TSH25pmol/L 甲状腺疾病患病率：甲状腺疾病患病率：甲亢甲亢0.8% 甲减甲减1.5% 轻度低轻度低T4血症血症8.5% 重度低重度低T4血症血症4.3%鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系JCEM. 2010 95:4227-4234 18M和和30M混合分析，轻度低混合分析，轻度低T4血症与语言表达迟滞显著相关血症与语言表达迟滞显著相关（OR=1.44；95%CI=1.09-1.91；P=0.010） 重度低重度低T4血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大
10、血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大18M（OR=1.77；95%CI=1.10-2.84；P=0.018）30M（OR=1.78；95%CI=1.07-2.94；P=0.024）混合在一起（混合在一起（OR=1.80；95%CI=1.24-2.61；P=0.002） 校正混杂因素后，孕早期母体严重低校正混杂因素后，孕早期母体严重低T4血症预示血症预示30M时非语言认知时非语言认知能力延迟的风险增加（能力延迟的风险增加（OR=2.03；95%CI=1.22-3.39；P=0.007）结论：妊娠早期母体低结论：妊娠早期母体低T T4 4血症是幼儿语言和非语言认知能力血症是幼儿语言和非
11、语言认知能力 发育的决定性因素发育的决定性因素 妊娠亚临床甲减对后代智力评分的影响妊娠亚临床甲减对后代智力评分的影响分组分组例数例数智力评分智力评分X XSDSD运动评分运动评分X XSDSD亚甲减组亚甲减组1818109.89109.8913.8113.81* *108.11108.119.93#9.93#对照组对照组3636118.76118.769.179.17118.09118.098.608.60李元宾、单忠艳等：中华内分泌代谢杂志 24：2008回顾性调查回顾性调查妊娠妊娠16-20W后代后代24-30ML-T4治疗妊娠亚临床甲减对后代智力的影响112.45*118.39112.1
12、7*118.46SCHSCH：亚临床甲减组；：亚临床甲减组；SCH+L-TSCH+L-T4 4：亚临床甲减：亚临床甲减+L-T+L-T4 4干预组；干预组；与对照组相比，与对照组相比，* *P P 0.050.05*118.56*120.65PARIS 2010 14TH ITC前瞻性调查前瞻性调查妊娠妊娠8W入组入组后代后代1430MPARIS 2010 14TH ITC 两个国家三个地区参加：英国、意大利 目的：评估妊娠早期甲功筛查和L-T4干预治疗的策略 方法：前瞻性随机对照研究 妊娠早期轻度甲减妇女L-T4 治疗或不治疗 一级终点：3.2-3.6岁测定IQ；治疗和未治疗组后代IQ85的
13、百分比22000例例 单胎单胎16w妊娠妇女妊娠妇女冻存血清不测定甲功冻存血清不测定甲功分娩后测定分娩后测定 TSH、FT43.2-3.6 岁智力发育评估岁智力发育评估异常者家庭医生给予治疗异常者家庭医生给予治疗开始开始L-T4 0.15 mg/day分娩后评估分娩后评估6w后测定后测定FT4孕孕30w测定测定 FT4测定测定 TSH、FT4CardiffTurinPN163425492吸烟吸烟%21.48.4 0.001母亲年龄母亲年龄29（18-40）32（24-39）0.001母亲体重母亲体重67590.001采样时间采样时间(天天)88（66-109）86（79-91）0.001T41
14、3.9（10.9-17.9）9.3（7.4-12.2）0.001TSH1.1（0.06-3.5）1.1（0.04-3.2）0.801 CARDIFF TURINCARDIFF TURIN基线基线6 周周30 周周基线基线6 周周30 周周全部妇女全部妇女TSH3.40n=3040.280.192.93n=860.090.16全部妇女全部妇女FT40.81.141.10 0.81.120.99TSH升高者升高者TSH4.11n=1680.60.353.75n=410.410.45FT4降低者降低者FT40.75n=1521.10 1.070.78n=521.030.94本研究根据方案完成，退出率
15、和治疗的依从性均可接受，试验过程满意初步分析结果：经过调整的平均IQ值在筛查组和对照组中无区别；两组之间IQ85%无差别，使用L-T4对妊娠期亚临床甲减症进行干预对子代的智力发育没有影响尽管尚存一些不定因素，本项随机临床试验从后代智力发育方面没有提示妊娠期筛查甲减有益 两项研究结果结论不同？ 分析研究的方法和结果，其实两者结论一致 CATS研究采用随机临床试验设计，统计分析时须采用意向性治疗分析，即其所分析的人群包括所有接受L-T4干预的筛查组女性，无论其治疗是否有效 若将L-T4治疗有效女性进行亚组分析，则筛查组子代IQ85分的百分比低于对照组，与滕卫平等研究结果一致妊娠期甲减的诊断妊娠期甲
16、减的诊断妊娠期甲减的形式 临床甲减：TSH，TT4/FT4 亚临床甲减：TSH ，TT4/FT4 低T4血症： TSH正常，TT4/FT4 形式形式TSHFT4TPOAb副作用副作用治疗益处治疗益处TPOAb+NNY母体母体Y 前瞻性研究和正在进前瞻性研究和正在进行的研究行的研究亚甲减亚甲减N/-Y 母体和胎儿母体和胎儿Y/N回顾性回顾性/前瞻性正在前瞻性正在进行进行单纯低单纯低T4血症血症NNY胎儿胎儿前瞻性研究正在进行前瞻性研究正在进行临床甲减临床甲减Y母体和胎儿母体和胎儿Y妊娠期甲减存在形式及治疗益处妊娠期甲减存在形式及治疗益处Y代表有影响N代表没有Y/N代表尚未明确妊娠前临床甲减的治疗
17、妊娠前临床甲减的治疗 L-T4为首选替代治疗药物 妊娠前确诊甲减已接受L-T4治疗的妇女 建议调整L-T4剂量 TSH20 mIU/L，L-T4平均增加75100g/d Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.妊娠期临床甲减的治疗妊娠期临床甲减的治疗 妊娠期间L-T4剂量增加的幅度与甲减的病因相关 131I治疗后、甲状腺全切术后和先天性甲减 L-T4增加的剂量明显高于AITD所致甲减在妊娠前半期L-T4剂量平均增加47% 第5w开始增加 妊娠第8w是开始增加剂量的平均时间25%甲减妇女在妊娠早期不需增加L-T4剂量 35
18、%甲减妇女直到妊娠中期仍然服用治疗前剂量 妊娠晚期增加剂量是不可避免的Alexander REK，et al. NEJM 2004,351:241-249. Glinoer D. Growth Horm IGF Res,2003,13:S45-S54. Neto LV et al. Gynecol Endocrinol,2007,23:138-141. Rotondi M, et al. Eur J Endocrinol,2004,151:695-700.妊娠期临床甲减的治疗妊娠期临床甲减的治疗 妊娠期新诊断甲减，应尽快将TSH调整到正常范围 L-T4剂量可从2550g开始，如无心悸等症状 1
19、3天增加25g，直到所需剂量 剂量调整期的患者应该3040 d内复查血清TSH和FT4 甲功控制稳定后，每隔68w进行复查Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.妊娠期临床甲减的治疗妊娠期临床甲减的治疗 妊娠期甲减治疗目标： TSH在妊娠早期不超过2.5 mIU/L 妊娠中期和妊娠晚期不超过3.0 mIU/L 或不超过妊娠期特异性血清TSH的正常参考范围Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.妊娠期亚临床甲减的治疗妊娠期亚临床甲减的治疗 国际指南委
20、员会推荐对妊娠期亚临床甲减 进行L-T4干预治疗 L-T4干预的剂量和方法尚无统一 治疗目标同临床甲减Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.妊娠期亚临床甲减妇女妊娠期亚临床甲减妇女L-T4治疗剂量治疗剂量 TSH（mIU/L）L-T4剂量剂量（g/d）达标率达标率%超标率超标率%2.55.05091.60.75.07586.44.9 提示提示L-T4剂量合适而且安全剂量合适而且安全 中国医科大学妊娠与甲状腺疾病研究组中国医科大学妊娠与甲状腺疾病研究组关注甲减的心血管疾病风险关注甲减的心血管疾病风险 甲减是心血管疾病的独
21、立危险因素之一 TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标 TSH与血脂呈正性相关 TSH控制不佳往往导致心血管风险增加 L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险 权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围Hak AE et al., Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000;132(4):
22、270-278Rotterdam Study Rotterdam Study 证实：证实：动脉粥样硬化心肌梗死亚临床甲减与心血管危险亚临床甲减与心血管危险危险比正常甲功亚临床甲减亚临床甲减TPO抗体阳性TPO抗体阳性TPO抗体：抗甲状腺过氧化物酶抗体甲减是心血管疾病独立危险因素之一甲减是心血管疾病独立危险因素之一Rodondi N. et.al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: A Meta-Analysis. Am J Med 2006; 119: 541-51亚临床甲减冠心病发病率显著增高
23、亚临床甲减冠心病发病率显著增高Giorgio Iervasi,et al. Association Between Increased Mortality and Mild Thyroid Dysfunction in Cardiac Patients. Arch Intern Med, 2007, 167(14):1526-1632. 总体生存率亚临床甲减的心脏疾病生存率亚临床甲减的心脏疾病生存率显著低于其他患者显著低于其他患者 TH促进脂肪分解，加速胆固醇代谢 甲减时TH分泌减少，脂质代谢紊乱 高胆固醇血症是冠心病的主要危险因素 甲减导致血脂升高及冠心病风险增加王喆.亚临床甲状腺功能减退与
24、冠状动脉粥样硬化性心脏病.心血管病学进展,2004,25(5):384-387.甲减导致冠心病增加的原因甲减导致冠心病增加的原因 甲减是心血管疾病的重要危险因素之一 TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标 TSH与血脂呈正性相关 TSH控制不佳往往导致心血管风险增加 L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险 权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围血血TSHTSH减低增高血清FT4、FT3正常血清FT4减低继发甲减亚临床亚临床甲减甲减正常亚临床甲亢增高临床甲亢临床临床甲减甲减减低正常增高垂体肿瘤中华医学会内分泌学分会中国甲状腺疾病诊治指南编写组.甲状腺疾病诊治指
25、南-甲状腺功能减退症.中华内科杂志,2007,46(11):967-971.TSH是国际通用的甲减首选筛查指标是国际通用的甲减首选筛查指标 TSH是甲状腺疾病首选筛查指标 TSH是判断甲状腺功能的敏感指标 因血T4和T3变化2倍时，血TSH已经变化100倍 TSH变化先于T4和T3数月或者数年出现 诊断甲亢和甲减 诊断亚临床甲亢和亚临床甲减 TSH是L-T4替代治疗的指标 甲减替代治疗的目标：原发性甲减TSH达到0.5-2.0mU/L 中枢性甲减FT4达到正常范围上1/3区间TSH的临床意义的临床意义 甲减是心血管疾病的重要危险因素之一 TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标 TSH与血脂呈正性
26、相关 TSH控制不佳往往导致心血管风险增加 L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险 权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围Gay J. Canaris, The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med. 2000;160:526-534甲减甲减TSH增加，总胆固醇显著升高增加，总胆固醇显著升高Bjrn O Asvold. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentra
27、tions in a population-based study. The HUNT Study. European Journal of Endocrinology (2007) 156 181186正常正常TSH范围内非高密度脂蛋白范围内非高密度脂蛋白随随TSH增加而显著升高增加而显著升高9545例男性及18182例女性甲功正常者，探讨不同TSH值与高密度脂蛋白水平的关系。经年龄、是否吸烟及最后餐时间校正Bjrn O Asvold. The association between TSH within the reference range and serum lipid concent
28、rations in a population-based study. The HUNT Study. European Journal of Endocrinology (2007) 156 181186高密度脂蛋白mmol/L正常正常TSH范围内高密度脂蛋白范围内高密度脂蛋白随随TSH增加而显著降低增加而显著降低 甲减是心血管疾病的重要危险因素之一 TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标 TSH与血脂呈正性相关 TSH控制不佳导致甲减及心血管风险增加 L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险 权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围基线时TSH1.53mU
29、/L正常甲功患者比例（%）随访时间（年）Warren RE, et al. Serum thyrotropin is a better predictor of future thyroid dysfunction than thyroid autoantibody status in biochemically euthyroid patients with diabetes: implications for screening. Thyroid. 2004 Oct;14(10):853-7.467例平均患病年数为6.1年的糖尿病患者，根据TSH基线值分组，随访8年，探讨甲状腺功能进展。高
30、高TSH基线值，更易发展为甲减基线值，更易发展为甲减研究对象： 1770例TSH在参考范围、甲功正常的个体结果： TSH2mIU/L进展为显性甲减发生率很高，且如果基础抗甲状腺抗体阳性，其发生的危险性会更高 初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性，甲减发生率增加8倍 如果两者都存在，甲减发生率高达40倍Vanderpump MP,et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf). 1995
31、Jul;43(1):55-68.正常正常TSH高限，甲减风险亦增高高限，甲减风险亦增高Whickham20年随访研究年随访研究目的：探讨正常甲状腺功能者5年随访时TSH的异常率和影响这一人群TSH发生异常的因素对象：2727例TSH在参考范围（0.3-4.8mIU/L）内的正常甲状腺功能者结论：TSH1.0-1.9mIU/L的个体，5年后发生甲状腺功能异常的几率最低滕卫平等. 正常甲状腺功能人群血清促甲状腺激素变化的五年随访研究.中华内科杂志,2009,48(4)TSH较低个体，较低个体，5年后甲功异常几率最低年后甲功异常几率最低中国医科大学中国医科大学“正常甲状腺功能人群血正常甲状腺功能人群
32、血TSH变化的变化的5年随访研究年随访研究” 甲减是心血管疾病的重要危险因素之一 TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标 TSH与血脂呈正性相关 TSH控制不佳往往导致心血管风险增加 L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险 权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围TSH（mIU/L）首次双盲、安慰剂对照的L-T4替代治疗亚临床甲减的随机临床研究，纳入66例女性亚临床甲减患者，比较治疗48周后TSH值。L-T4治疗48w前后Meier C et al. TSH-controlled l-thyroxine therapy reduces cholesterol
33、levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: (Basel Thyroid Study). JCEM 2001; 86: 48606P0.001L-T4替代治疗亚临床甲减，显著降低替代治疗亚临床甲减，显著降低TSHMeier C et al. TSH-controlled l-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: (Basel Thyroid Study). JCE
34、M 2001; 86: 48606L-T4替代治疗时间首次双盲、安慰剂对照的L-T4替代治疗亚临床甲减的随机临床研究，纳入66例女性亚临床甲减患者，亚组比较治疗48周后血清LDL-C值。亚组比较亚组比较L-T4替代治疗亚临床甲减，显著降低血脂替代治疗亚临床甲减，显著降低血脂L-T4替代治疗亚临床甲减可降低心血管死亡率达9-31%L-T4替代治疗亚临床甲减替代治疗亚临床甲减 降低心血管死亡率高达降低心血管死亡率高达31% 甲减是心血管疾病的重要危险因素之一 TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标 TSH与血脂呈正性相关 TSH控制不佳往往导致心血管风险增加 L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险 权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围 研究提示，甲减及亚临床甲减是心血管疾病的独立危险因素之一 TSH作为筛查及衡量甲减治疗指标，具有重要的临床意义 研究提示，TSH与血脂呈正性相关，TSH增加，则血脂增加 TSH控制不佳将导致甲减及心血管风险增加 L-T4替代治疗控制TSH，显著降低甲减相关心血管风险 权威指南指出，应控制TSH在0.5-2.0mIU/L的最佳范围
