1、甲状腺癌相关基因研究进展遵义市第一人民医院乳腺甲状腺外科沈霜Advances in studies of the genes related to thyroid carcinoma1123背景介绍BRAF基因简介BRAF基因应用目 录CONTENTSPart章 节01背景介绍背景介绍 细胞周期细胞周期* *G1G1期：合成期：合成RNARNA和核糖体及复制所需酶和核糖体及复制所需酶* *S S期（期（DNADNA合成期）：主要是遗传物质的复制合成期）：主要是遗传物质的复制,DNA,DNA和组和组蛋白组成核小体结构，新的组蛋白也是在此期合成蛋白组成核小体结构，新的组蛋白也是在此期合成* *G2
2、G2期：有丝分裂的准备期期：有丝分裂的准备期, ,主要是主要是RNARNA和蛋白质（包和蛋白质（包括微管蛋白等）的大量合成括微管蛋白等）的大量合成* *M M期：分裂期期：分裂期4肿瘤本质肿瘤的本质是一种肿瘤的本质是一种分子病分子病: :由原癌基因的由原癌基因的激活或抑癌基因的失活所致激活或抑癌基因的失活所致5Part章 节02BRAF基因简介BRAF基因*BRAF基因基因(vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)即即V-raf鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体 B1，是，是raf基因家族中基因家族中的
3、重要一员的重要一员*1988年由年由Ikawa等首先在尤因肉瘤中发现并克隆获得，因其与等首先在尤因肉瘤中发现并克隆获得，因其与C-raf和和A-raf的高同源性而得名的高同源性而得名Ikawa S，Fukui M，Ueyama Y，et a1Braf a new member of the raf family is activated by DNA rearrangement J 1Mol Cell Bi01 19888(6)：2651-2654 7BRAF基因致癌机制1.1.BRAFBRAF基因可能通过过度激活基因可能通过过度激活BRAFBRAF/ /MEKMEK/ /ERKERK信号信号
4、转导通路来发转导通路来发挥其致癌作用。研究结果显示，挥其致癌作用。研究结果显示，BRAFBRAF基因突变在基因突变在TCTC中较为常见，中较为常见，V600EV600E替代是目前替代是目前PTCPTC中发生频率最高的基因改变。中发生频率最高的基因改变。 2.2.抑癌基因异常也是抑癌基因异常也是BRAFBRAF突变致癌的一个重要机制。突变致癌的一个重要机制。HouHou指出指出BRAFBRAF基因突变后对抑癌基因基因突变后对抑癌基因可产生诱导作用，使其异常甲基化可产生诱导作用，使其异常甲基化而发生沉默，直接引发肿瘤形成而发生沉默，直接引发肿瘤形成 8BRAF基因突变危险因素辐射辐射是甲状腺癌最确
5、切的危险因素是甲状腺癌最确切的危险因素但一系列关于切尔诺贝利地区核泄漏事故后甲状腺癌但一系列关于切尔诺贝利地区核泄漏事故后甲状腺癌的研究结果显示，的研究结果显示，BRAF突变与辐射并突变与辐射并无显著无显著相关性相关性9BRAF基因突变危险因素GuanGuan等研究选取了等研究选取了5 5个地区个地区1 1032032例例PTCPTC患者分析不同碘摄患者分析不同碘摄入水平的入水平的PTCPTC患者患者BRAFBRAF突变情况，结果显示，高水碘地区突变情况，结果显示，高水碘地区PTCPTC患者患者BRABRAF F突变显著高于水碘正常地区，提示突变显著高于水碘正常地区，提示高碘高碘摄入摄入可能是
6、可能是BRAFBRAF突变的危险因素突变的危险因素目前还目前还没有没有直接证据证明直接证据证明高碘高碘会导致甲状腺癌，碘摄人会导致甲状腺癌，碘摄人量增加可引起高促甲状腺激量增加可引起高促甲状腺激(thyroidstimulating (thyroidstimulating hormonehormone，TSH)TSH)血症，而高血症，而高TSHTSH血症促进甲状腺癌的发生血症促进甲状腺癌的发生和发展已在流行病学研究和临床工作中得到证实和发展已在流行病学研究和临床工作中得到证实10Part章 节03BRAF基因的应用BRAF基因应用诊断：甲状腺结节的良恶性鉴别是临床工作中经常遇到的问题。诊断：甲
7、状腺结节的良恶性鉴别是临床工作中经常遇到的问题。目前判断甲状腺结节的性质，常采用多普勒超声及细针穿刺细目前判断甲状腺结节的性质，常采用多普勒超声及细针穿刺细胞学检查胞学检查(fine-needle aspiration biopsy，FNAB)。12BRAF基因应用最新最新ATA指南中将甲状腺癌诊断方法由指南中将甲状腺癌诊断方法由单纯使用超声单纯使用超声发展为发展为“影像定位影像定位-细胞病理细胞病理-分子靶标分子靶标”多层次早多层次早期诊断体系，并提出期诊断体系，并提出联合检测基因突变和重组联合检测基因突变和重组(BRAF、RAS、 PAX8PPAR3,)可进一步提高诊断灵敏度；可进一步提高
8、诊断灵敏度；而分子诊断的优势在于，为而分子诊断的优势在于，为FNAB诊断不明确诊断不明确的甲状腺结节术前进一步评估恶性风险提供了可能的甲状腺结节术前进一步评估恶性风险提供了可能13BRAF基因应用以以手术手术切除为主并辅以术后切除为主并辅以术后TSH抑制抑制及及I治疗治疗是目前甲状腺癌的标准治疗方案，尽管甲状是目前甲状腺癌的标准治疗方案，尽管甲状腺癌通常预后良好，但仍有约腺癌通常预后良好，但仍有约5的患者会随着肿瘤进展和癌细胞碘摄取能力的丧失对传的患者会随着肿瘤进展和癌细胞碘摄取能力的丧失对传统治疗方法产生抵抗，严重影响患者的预后统治疗方法产生抵抗，严重影响患者的预后14BRAF基因应用甲状腺
9、癌分子水平治疗的实现为那些传统治疗方式抵抗的患者带来了希望甲状腺癌分子水平治疗的实现为那些传统治疗方式抵抗的患者带来了希望15BRAF基因应用目前甲状腺癌的分子治疗主要包括目前甲状腺癌的分子治疗主要包括靶向抑制靶向抑制和和恢复细胞摄碘恢复细胞摄碘能力两个方面能力两个方面16BRAF基因应用常见的分子靶向药物如常见的分子靶向药物如索拉非尼索拉非尼、威罗菲尼威罗菲尼等已获批进入临床并被用于多种恶性肿瘤的治疗等已获批进入临床并被用于多种恶性肿瘤的治疗17BRAF基因应用索拉非尼索拉非尼是一种多靶向多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应，能同时抑制多种是一种多靶向多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应，能同时抑制
10、多种细胞激酶，一方面通过细胞激酶，一方面通过抑制抑制RAFRAFMEKMEKERKERK信号转导通路信号转导通路直接抑制肿瘤生长；直接抑制肿瘤生长；另一方面又可通过另一方面又可通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子阻断肿瘤阻断肿瘤新生血管的形成新生血管的形成目前目前索拉非尼索拉非尼在在 TC中的应用已进入三期临床实验阶段中的应用已进入三期临床实验阶段18BRAF基因应用威罗菲尼威罗菲尼是选择性是选择性BRAF抑制剂，最新研究指出，威罗菲尼是抑制剂，最新研究指出，威罗菲尼是BRAF突变阳性的进展期突变阳性的进展期PTC患患者一个具有很好疗效和耐受性的潜在治疗选择其研究结果与相关二期临床试验报告一致者一个具有很好疗效和耐受性的潜在治疗选择其研究结果与相关二期临床试验报告一致19THANK YOU汇报:沈霜感谢聆听，批评指导20
