1、获得性凝血因子缺乏症获得性凝血因子缺乏症Acquired coagulation factor deficiency定义 非血友病患者产生对凝血因子、的抑制物，使得该凝血因子活性减低，病人出现深部软组织血肿或外伤后出血不止等类似血友病临床表现的凝血障碍性疾病流行病学流行病学 发病率为(0. 21. 9)/100 万 平均年龄在60 岁以上, 男女分布比例大致相同; 另一发病高峰在2030 岁的产后女性。病因病因病因疾病与诱因疾病与诱因特发性特发性 病因不明 5080%自身免疫性疾病 17-18% SLE、RF、干燥综合征恶性肿瘤 1020%围产期继发性继发性 药物抗生素：青霉素、磺胺、环丙沙星
2、免疫调节剂：干扰素抗精神治疗药：苯妥英钠三氟噻唑珠氯噻唑抗血小板药：氯吡格雷其他：过敏反应、皮肤病、手术、感染4050%临床特征 自发性出血或手术后出血不止自发性出血或手术后出血不止 皮肤淤斑、皮肤淤斑、 软组织血肿软组织血肿(肢体深部血肿肢体深部血肿) 关节腔出血少见（国外），国内关节腔出血少见（国外），国内15% 血尿、消化道出血、口腔黏膜出血、鼻衄和牙龈出血尿、消化道出血、口腔黏膜出血、鼻衄和牙龈出血、阴道出血血、阴道出血 出血程度与抗体滴度不平行出血程度与抗体滴度不平行 严重出血危及生命严重出血危及生命80% 死亡率死亡率822% 原发病表现原发病表现 凝血时间（试管法）延长；凝血时间
3、（试管法）延长； APTT延长，不能被正常血浆及正常新鲜吸附血浆完延长，不能被正常血浆及正常新鲜吸附血浆完全纠正；全纠正； PT、血浆凝血酶时间（、血浆凝血酶时间（TT ）、）、BT、血块收缩时间、血块收缩时间、纤维蛋白原检查和血小板计数均正常。纤维蛋白原检查和血小板计数均正常。 凝血因子促凝活性，如凝血因子促凝活性，如:C ，或，或:C 活性减低；活性减低； 血管性血友病因子抗原（血管性血友病因子抗原（VWF：A g ）正常）正常 血浆中无狼疮样抗凝物质血浆中无狼疮样抗凝物质ACA（-），），LA（-） F F 抑制物测定阳性抑制物测定阳性 自发性出血或手术后出血不止自发性出血或手术后出血不
4、止; ; 多见于中老年及产后女性多见于中老年及产后女性; ; 无遗传性或家族性出血病史无遗传性或家族性出血病史; ; 试管法凝血时间测定、试管法凝血时间测定、APTT APTT 明显延长明显延长,F :C ,F :C 水水平降低平降低,F ,F 抑制物测定阳性抑制物测定阳性; ; 无其他凝血因子缺陷无其他凝血因子缺陷, ,血小板计数及功能正常血小板计数及功能正常; ; 可能有基础疾病或诱发因素存在。可能有基础疾病或诱发因素存在。治疗 处理原则处理原则 治疗原发病治疗原发病; 迅速有效地止血迅速有效地止血; 清除或减少抗体的产生。清除或减少抗体的产生。 止血止血 1.1.避免避免可能出血操作 肌
5、肉注射、动脉采血、拔牙、膀胧内留置导尿管等有创的检查以及创伤干扰血小板功能以及凝血药物 APC、华法令、肝素、非甾体抗炎药等 2.2.即使存在广泛的皮肤紫癜，亦不一定需要即使存在广泛的皮肤紫癜，亦不一定需要立即治疗，而内脏出血则应高度警惕。立即治疗，而内脏出血则应高度警惕。 3.出血轻微者出血轻微者, FAb 5 %时时首选去氨基精氨酸血管加压素（DDAVP)，通过介导F从血管内皮细胞释放,使血浆F :C 短期内迅速上升常用剂量1632g/次,重复使用应间隔24h ,一般仅使用34d4.补充因子补充因子F浓缩物输注即使是高浓度(50100u/kg, q12h)亦很快被高滴度抗体灭活，故无实用价
6、值。猪F有止血效果且不被循环中的抗体所灭活，但此产品不易获得，F浓缩制剂最好与免疫抑制剂联合使用或在血浆置换清除抑制物后使用 5.旁路激活途径治疗旁路激活途径治疗机制是绕开内源性凝血途径,通过补充外源性或共同凝血途径中所需的凝血因子而达到止血目的。产品类别与剂量的选择依出血的部位与程度而定制剂制剂 活化凝血酶原复合物：活化凝血酶原复合物：5050200U/(kg200U/(kgd) d) FEIBA为法国的为法国的APCG产品之一，采用干热蒸发进产品之一，采用干热蒸发进行病毒灭活。行病毒灭活。 剂量为剂量为50100 u/kg 1次次/812 h, 24 h总量不超过总量不超过200u/kg
7、完全缓解率达完全缓解率达86% 只能以临床观察症状为主。只能以临床观察症状为主。 PCCPCC：含：含、, , 同时含有不定量活同时含有不定量活化的凝血因子化的凝血因子 7575125u/kg125u/kgd d 冷沉淀：含冷沉淀：含、vWFvWF、纤维蛋白原及纤、纤维蛋白原及纤维结合蛋白维结合蛋白 新鲜冰冻血浆：含全部凝血因子新鲜冰冻血浆：含全部凝血因子 rFa (NOVO Seven) 新的“旁路止血制剂” 直接或与受损部位的组织因子结合成复合物后，与暴露在激直接或与受损部位的组织因子结合成复合物后，与暴露在激活的血小板表面的带负电荷的磷脂结合，直接激活活的血小板表面的带负电荷的磷脂结合，
8、直接激活FX,同时同时还可激活还可激活F，从而促进凝血酶形成，使纤维蛋白原转化为，从而促进凝血酶形成，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，达到局部止血的作用。纤维蛋白，达到局部止血的作用。 优点：可避免血液病毒及其他病原体的传播。优点：可避免血液病毒及其他病原体的传播。 剂量：剂量：90120 u/kg，1次次/3h，直至出血控制为止，直至出血控制为止 缓解率：缓解率：93100% 可见可见PT缩短，但不能监测疗效，仍有赖于临床观察缩短，但不能监测疗效，仍有赖于临床观察 当患者有心血管病的危险因素时，使用时要待别警惕心血管当患者有心血管病的危险因素时，使用时要待别警惕心血管事件的发生事件的发生DVP、
9、动脉血栓、心肌梗死、动脉血栓、心肌梗死 半衰期短，约半衰期短，约2. 5h，故需频繁给药，故需频繁给药 价格昂贵，临床应用受限。价格昂贵，临床应用受限。IIIIaa纤维蛋白聚合交联纤维蛋白聚合交联外源启动外源启动内源放大内源放大血管壁损伤血管壁损伤 内皮细胞组织因子表达释放内皮细胞组织因子表达释放 VII-aXIXIaIXIXaVIIICa2+ PF3XXaCa2+ PF3VTFPI组织因子通路抑制物组织因子通路抑制物第一阶段凝血活酶生成第二阶段凝血酶生成第三阶段纤维蛋白单体生成作用生成抑制FibrinogenFibrinIIVXCa2+, PL组织凝血酶原激酶组织凝血酶原激酶接触活化接触活化
10、VIII共同共同内源内源外源外源PT凝血机制简易图凝血机制简易图Ca2+, PLCa2+, PLIXVIICa2+, PLXIXIIAPTT 清除抑制物清除抑制物 1.免疫抑制剂： 适用于自身免疫性疾病相关患者，不主张在儿童、产后女性和药物相关性AH采用 泼尼松 1mg/kg 36 周，有效率约1/ 3 泼尼松+环磷酰胺（2mg/kg) 有效率6080% COP方案 有效率80% 泼尼松 40mg/d ,口服, CTX 0. 2静脉滴注 qod,隔周用、 VCR 1. 5mg 静脉滴注, qw,连用3 周 环孢素A 、硫唑嘌呤 2.2.大剂量丙种球蛋白大剂量丙种球蛋白 抑制自身抗体活性，也能抑
11、制抗体的合成 0. 4 g/kgd-1x5 d 单药缓解率仅1230 % , 联合应用有效率达50 % 建议与免疫抑制剂合用，不宜首选 用于患者抑制物滴度较低者时疗效较好 3.3.抗抗CD20 CD20 单抗单抗RituximabRituximab ( (美罗华美罗华) ) F抗体来源于F特异性B 细胞,因此采用抗CD20单抗作用于B淋巴细胞CD20抗原,抑制抗体产生。可使80%患者完全缓解剂量为375mg/m2，每周1次，共4次。第1次给药后的1周内，便可观察到临床效果F水平升高，抑制物滴度下降。rituximab治疗获得性血友病并未被相关机构批准。除抑制物滴度甚高者外，一般不作为一线治疗方
12、案。 4. 4. 利用血浆置换或免疫吸附利用血浆置换或免疫吸附 可迅速清除体内抗体 伴有高滴度抗体抑制物水平30U/ml且对大剂量激素治疗无效的患者，或者患者有危及生命的出血时 在急性期病情较危重时效果较好 不能缩短至获得完全缓解的时间，免疫吸附后仍须加用免疫抑制剂 基础疾病的治疗基础疾病的治疗 因病而异因病而异 极为重要极为重要 免疫性疾病事倍功半免疫性疾病事倍功半 止血止血 A 如浓度 BU 应用rVIIa 90-120 g/kg q 3h观察反应。如效果不佳使用 FEIBA, 75-100 units/kg q 8-12 hrs，或大剂量rVIIa at 270 g/kg之后用前量维持
13、C 若以上治疗无效，可使用血浆置换或免疫吸附，之后用FVIII替代治疗 抑制因子清除抑制因子清除A 如抑制因子与生产或药物有关，观察浓度等待4-8wB 否则rituximab, 375 mg/m2 qw 4，若4w后Bethesda 浓度没有下降，强的松1mg/kg+环磷酰胺po qd.C 若以上治疗无效，考虑其他免疫抑制剂如霉酚酸酯环胞素A硫唑嘌呤硫唑嘌长春新碱2-氯脱氧腺苷等 From Alice D. Ma and Daniel Carrizosa American Society of Hematology Hematology 2006 432-437产后获得性血友病 严重的妊娠并发症，且特征与一般不同 患者出血症状严重，需立即处理，但一般预后较好。 第1次妊娠后患病危险度最高，中位年龄为28y。 一般在产后2个月发病，常见症状为持续阴道流血， 产后获得性血友病患者的抗体滴度常较高 完全缓解率几达100% 抑制物可以完全、自发性地消失，但CR时间不同 再次妊娠时抑制物可能重新出现，但机率甚微ThanksThanks
