1、移移 植植 免免 疫疫 DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY1 一、同种异体器官移植排斥的机制一、同种异体器官移植排斥的机制 二、移植排斥反应的类型二、移植排斥反应的类型 三、移植排斥反应的防治原则三、移植排斥反应的防治原则 四、器官移植相关的免疫学问题四、器官移植相关的免疫学问题2组织器官移植种类和命名组织器官移植种类和命名 自体移植自体移植 同一个体同一个体 自体断肢再植，自体皮片移植自体断肢再植，自体皮片移植 autologous transplantationautologous transplantation同系或同基因移植同系或同基因移植 同系或同基因同系或同基因 人的
2、单卵双生子间的器官移植同品系小鼠的皮片移植人的单卵双生子间的器官移植同品系小鼠的皮片移植 isogeneic transplantationisogeneic transplantation 同种移植同种移植 同种不同基因同种不同基因 人与人之间的肾移植人与人之间的肾移植/ /不同品系小鼠间的皮片移植不同品系小鼠间的皮片移植 allogeneic transplantationallogeneic transplantation 异种移植异种移植 异种动物间异种动物间 狗的器官移植给猩猩狗的器官移植给猩猩/ /猪的器官移植给狗猪的器官移植给狗xenogeneic transplantation
3、 xenogeneic transplantation 组织工程组织工程 培育人类器官培育人类器官 移植名称移植名称 供者、受者关系供者、受者关系 举例举例3Types of graft4将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。另一个个体的过程称为组织或器官移植。供者（供者（donordonor）：提供移植物：提供移植物（graft,transplantgraft,transplant）的个体）的个体受者（受者（recipientrecipient）：接受移植物者：接受移植物者Transplantation（移植）（移植）
4、器官和组织移植的一般规律器官和组织移植的一般规律56器官移植种类和命名器官移植种类和命名 根据移植物形态结构：根据移植物形态结构：器官移植、组织移植、细胞移植、基因移植器官移植、组织移植、细胞移植、基因移植 根据移植部位：根据移植部位：原位移植、异位移植原位移植、异位移植7 1、介导同种移植排斥反应的抗原、介导同种移植排斥反应的抗原 主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHC） 次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原 其他参与排斥反应发生的抗原其他参与排斥反应发生的抗原人类ABO血型抗原组织特异性抗原8 首次植皮第首次植皮第5 5天天 首次植皮第首次植皮第1212天天 再次植皮第再次植皮第5
5、 5天天92、T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制直接识别（直接识别（direct recognition）：）：受者受者的的同种反应性同种反应性T细胞细胞（alloreactive T cell）直接识别）直接识别供者供者APC表面表面抗原肽抗原肽-供者的同种供者的同种MHC分子复合物（分子复合物（pMHC），并），并产生免疫应答产生免疫应答移植物中残留移植物中残留过客白细胞过客白细胞（passenger leukocyte），），包括成熟包括成熟DC和和M 等等在移植早期在移植早期急性急性排斥反应中起重要作用排斥反应中起重要作用10TCR对同种异型对同种异型MHC分子的直接识别分
6、子的直接识别 CTL CTL Th受者受者T细胞细胞 供者细胞供者细胞早期排斥：早期排斥：移植抗原不需受者，移植抗原不需受者，APC而直接刺而直接刺 激激T细胞，细胞，如移植物如移植物MHC，移植物移植物MHC+多肽，导致多肽，导致MLR，CTL1112TCR自身自身MHCTCR识识别位点别位点自身自身MHC多多态性残基态性残基外源性肽段外源性肽段TCR同种异型同种异型MHC同种异型同种异型MHC多态多态性残基性残基自身肽段自身肽段TCR同种异型同种异型MHC同种异型同种异型MHC多态多态性残基性残基自身肽段自身肽段（A）（B）（C）13 移植抗原移植抗原 受者受者APC提呈提呈 受者受者T细
7、胞细胞 MHC I Tc IFN-g g IL-2 MHC II CD4+T pTc Tc B APC间接抗原提呈途径：间接抗原提呈途径：供者移植物的脱落细胞或供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者抗原经受者APC加加工处理，以工处理，以供者供者MHC来源的抗原肽来源的抗原肽-受者受者MHC分子分子复合物的形式提呈给受者复合物的形式提呈给受者T细胞细胞在在中晚期中晚期和和慢性慢性排斥反应中起重要作用排斥反应中起重要作用14受者受者APC移植细胞被受者移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬的巨噬细胞吞噬抗原处理与提呈抗原处理与提呈受体受体Th细胞识别被自身细胞识别被自身APC所提呈的同种异型抗原肽所提呈的
8、同种异型抗原肽CTL Th CTL受者受者 T 细胞细胞TCR对同种异型对同种异型MHC分子的间接识别分子的间接识别1516直接识别和间接识别比较直接识别和间接识别比较 直接识别直接识别 间接识别间接识别 被识别分子形式被识别分子形式未经加工处理的异种未经加工处理的异种经处理的同种异型经处理的同种异型MHCMHCMHCMHC分子分子 分子分子 抗原提呈细胞抗原提呈细胞供者供者APCAPC 受者受者APCAPC 被激活的被激活的T T细胞细胞CD8 CTLCD8 CTL，CD4 ThCD4 ThCD4 ThCD4 Th为主为主 排斥反应强度排斥反应强度非常强烈非常强烈较弱或未知较弱或未知 参与排
9、斥反应的类型参与排斥反应的类型急性排斥反应（早期）急性排斥反应（早期） 急性排斥反应（中、晚期）、急性排斥反应（中、晚期）、慢性排斥反应慢性排斥反应 对环胞霉素敏感性对环胞霉素敏感性敏感敏感不敏感不敏感 173、移植排斥反应的效应机制、移植排斥反应的效应机制针对移植物的细胞免疫应答效应针对移植物的细胞免疫应答效应T细胞细胞介导的细胞免疫应答发挥关键作用介导的细胞免疫应答发挥关键作用急性排斥反应中，急性排斥反应中，CD4+ Th1细胞是主要效应细胞细胞是主要效应细胞CD8+ CTL在移植物损伤机制中发挥重要作用在移植物损伤机制中发挥重要作用18CD4+ Th1细胞效应机制：细胞效应机制： 受者受
10、者CD4+ Th细胞通过直接或间接途径识别细胞通过直接或间接途径识别移植抗原并被激活移植抗原并被激活 在移植物局部所产生趋化因子等作用下，出在移植物局部所产生趋化因子等作用下，出现以现以单个核细胞单个核细胞（Th1和和M ）为主的细胞浸润）为主的细胞浸润 活化的活化的Th1细胞、细胞、M 等释放多种等释放多种炎性细胞因炎性细胞因子子（IFN-g g、IL-2等），导致迟发型超敏反应等），导致迟发型超敏反应19针对移植物的体液免疫应答效应针对移植物的体液免疫应答效应移植抗原特异性移植抗原特异性CD4 Th2细胞被激活，细胞被激活，辅助辅助B细胞活化并分化为浆细胞，分泌细胞活化并分化为浆细胞，分泌
11、针对针对同种异型抗原同种异型抗原的特异性抗体的特异性抗体在在超急性超急性排斥反应中起重要作用排斥反应中起重要作用20参与移植排斥反应的非特异性效应机制参与移植排斥反应的非特异性效应机制诱导细胞应激，继发炎性诱导细胞应激，继发炎性“瀑布式瀑布式”反应反应n 外科手术所致的机械性损伤外科手术所致的机械性损伤n 移植物经历缺血和缺氧移植物经历缺血和缺氧n 移植物经历缺血移植物经历缺血-再灌注，产生大量氧自再灌注，产生大量氧自由基损伤组织细胞由基损伤组织细胞21 1、宿主抗移植物反应、宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction， HVGR） 1) 1) 超急性排斥反应超急性
12、排斥反应hyperacute rejectionhyperacute rejection 2) 2) 急性排斥反应急性排斥反应acute rejectionacute rejection 3) 3) 慢性排斥反应慢性排斥反应chronic rejection chronic rejection 2、移植物抗宿主反应、移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR ）221、宿主抗移植物反应（、宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction, HVGR） 1) 超急性排斥反应超急性排斥反应hyperacute rejection 异种器官
13、移植（心、肺、肾）异种器官移植（心、肺、肾）同种器官移植：血管吻合的实质性器官同种器官移植：血管吻合的实质性器官见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植个体见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植个体发生：发生：数分钟、几小时、不可逆、切除移植物数分钟、几小时、不可逆、切除移植物231、宿主抗移植物反应（、宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction, HVGR） 1) 超急性排斥反应超急性排斥反应 hyperacute rejection 发生机制：发生机制：移植前已经存在的抗血型类抗原的抗体（移植前已经存在的抗血型类抗原的抗体（IgMIgM）与血管内皮细胞相应
14、抗原结合，激活补体系统和凝血系统与血管内皮细胞相应抗原结合，激活补体系统和凝血系统 （1 1） ABOABO血型不相容血型不相容 （2 2） 受者血中含抗供者白细胞、血小板的抗体受者血中含抗供者白细胞、血小板的抗体 （3 3） 非免疫因素：缺血过长、灌洗不彻底等非免疫因素：缺血过长、灌洗不彻底等 病理：病理：小血管纤维素样坏死、中性粒细胞浸润、血栓形小血管纤维素样坏死、中性粒细胞浸润、血栓形成、出血成、出血2425Kidney Transplantation Graft Rejection 262) 急性排斥反应急性排斥反应acute rejection同种器官移植中最常见，可逆同种器官移植中
15、最常见，可逆发生：发生：1 1周周3 3月月发生机制：发生机制：早期：早期：IVIV型型 T TDTH DTH ；晚期：；晚期：T T、B B病理：病理：组织间质水肿，淋巴细胞、单核、巨噬细胞浸润组织间质水肿，淋巴细胞、单核、巨噬细胞浸润临床：临床：体温升高，血体温升高，血WBCWBC增加，移植物局部肿胀、疼痛增加，移植物局部肿胀、疼痛27肾移植物中的急性排斥反应肾移植物中的急性排斥反应283)慢性排斥反应慢性排斥反应chronic rejection免疫学机制免疫学机制：CD4+ TCD4+ T细胞间接识别细胞间接识别VECVEC表面抗原表面抗原急性排斥反应反复发作急性排斥反应反复发作非免疫
16、学机制非免疫学机制：组织器官退行性病变：组织器官退行性病变急性排斥反应反复发作，渐进性进展，移植物功能减退，急性排斥反应反复发作，渐进性进展，移植物功能减退，对免疫抑制疗法不敏感对免疫抑制疗法不敏感29慢性排斥反应的发生机制慢性排斥反应的发生机制30三种宿主抗移植物反应三种宿主抗移植物反应312、移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应graft versus host reaction，GVHR 常见：常见：骨髓移植、脾、胸腺移植或免疫缺陷的新生儿输血骨髓移植、脾、胸腺移植或免疫缺陷的新生儿输血 发生机制：发生机制： 1 1）移植物有足够识别受者移植抗原的）移植物有足够识别受者移植抗原的免疫活性细胞
17、免疫活性细胞 2 2）受者）受者免疫无能免疫无能，免疫缺陷，无法清除移植物细胞，免疫缺陷，无法清除移植物细胞 3 3）受者、供者）受者、供者HLAHLA型别型别不符不符322、移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应graft versus host reaction，GVHR 临床表现：临床表现：矮小病、同种移植继发病、消耗病矮小病、同种移植继发病、消耗病急性：骨髓移植急性：骨髓移植10-7010-70天，发热、皮疹、黄疸、肝功能紊乱天，发热、皮疹、黄疸、肝功能紊乱慢性：侵犯全身各系统慢性：侵犯全身各系统33Graft versus host disease 34 1、供者的选择、供者的选择 红细胞
18、血型检查红细胞血型检查 检测受者血清中预存的细胞毒性抗检测受者血清中预存的细胞毒性抗HLA抗体抗体 HLA分型分型 交叉配型交叉配型351、供者的选择供者的选择 ABOABO血型相容试验：血型相容试验： 淋巴细胞毒交叉试验（淋巴细胞毒交叉试验（MLR）：）： + 不宜移植不宜移植 受者血清受者血清 + 供者淋巴细胞供者淋巴细胞 - 可行可行 HLA定型或配型试验：定型或配型试验： 非家庭配型，表现型相同非家庭配型，表现型相同 MHC II(HLA-DR)配合优于配合优于MHC I类类 HLA-DR和和HLA-DQ间的连锁不平衡间的连锁不平衡36组织配型组织配型(MLR)372、移植物和受者的预
19、处理、移植物和受者的预处理 移植物预处理移植物预处理 受者预处理受者预处理38Removal of T cells from marrow graft 393、免疫抑制疗法、免疫抑制疗法 免疫抑制药物免疫抑制药物的应用的应用化学类：化学类：环孢霉素、环孢霉素、FK-506，通过抑制，通过抑制Th细细胞胞IL-2 基因转录基因转录生物制剂：生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗蛋白、抗CD3、CD4、CD8单抗单抗中草药类：中草药类：雷公藤、冬虫夏草雷公藤、冬虫夏草 清除预存抗体清除预存抗体 其他免疫其他免疫抑制抑制方法方法40414、移植后的免疫监测、移
20、植后的免疫监测 淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群百分比和功能测定百分比和功能测定 免疫分子免疫分子水平测定水平测定细胞因子、细胞因子、Ab、补体、可溶型、补体、可溶型HLA分子、细分子、细胞表面黏附分子、细胞因子受体表达水平胞表面黏附分子、细胞因子受体表达水平42 1、诱导同种移植耐受、诱导同种移植耐受 封闭同种反应性封闭同种反应性TCR 阻断共刺激信号阻断共刺激信号 供者特异性输血（供者特异性输血（donor specific transfusion, DST） 过继输注过继输注Treg细胞细胞 过继输注或诱导未成熟过继输注或诱导未成熟DC 定向调控定向调控Th细胞亚群分化细胞亚群分化 阻断效应细胞
21、向移植物局部浸润阻断效应细胞向移植物局部浸润432、排斥反应的特殊情况、排斥反应的特殊情况3、异种移植的实验研究、异种移植的实验研究4、造血干细胞移植（、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）44表达人表达人CD46、CD55和和CD59等等敲除敲除 -1,3半乳糖半乳糖苷转移酶苷转移酶基因基因“基因工程猪基因工程猪”的制备的制备受精卵受精卵DNA4546 掌握掌握GVHR、HVGR的概念，同种异型抗原的识别的概念，同种异型抗原的识别 特点和机制特点和机制 熟悉同种异基因移植排斥的类型及其效应机制熟悉同种异基因移植排斥的类型及其效应机制 了解同种异型移植排斥的防治了解同种异型移植排斥的防治47
