1、.山东省立医院临床药学科 张雅慧2015.9.19 抗凝药物临床合理应用抗凝药物临床合理应用.（动脉动脉 - 高流速、静脉高流速、静脉 - 低流速低流速）血小板动动脉脉血小板静静脉脉血栓形成机制血栓形成机制.静脉静脉肺动脉栓塞肺动脉栓塞 (PE) 血凝块移行至肺脏并发生嵌顿血凝块移行至肺脏并发生嵌顿 大多数血凝块为深静脉血栓大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓深静脉血栓 (DVT) 是下肢深静脉中形成的血栓是下肢深静脉中形成的血栓 风险因素包括风险因素包括: 血管损伤血管损伤 血流淤滞血流淤滞 血液高凝状态血液高凝状态动脉动脉 房颤房颤(AF)可引起血栓形成，然可引起血栓形成，然后移行到脑部后移
2、行到脑部 AF 使发生中卒中的风险上升使发生中卒中的风险上升卒中卒中DVT + PE = 静脉血栓栓塞性疾病( VTE)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 (ACS) 包括不稳定包括不稳定性心绞痛以及心梗性心绞痛以及心梗MI 凝血系统激活参与此过程凝血系统激活参与此过程急性冠脉综合症急性冠脉综合症血栓形成是很多疾病的重要环节血栓形成是很多疾病的重要环节.传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237.ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATI
3、II + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s抗凝药物抗凝药物.直接直接间接间接口服口服非口服非口服VK拮抗剂重组水蛭素比伐卢定阿加曲班肝素类低分子肝素类磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群酯多靶点单靶点常见抗凝药物常见抗凝药物.Douglas B.Cines.Chest
4、 1986;89;420-426肝素肝素抗凝血酶抗凝血酶III肝素类抗凝机制肝素类抗凝机制.Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426戊糖戊糖抗凝血酶抗凝血酶III肝素类抗凝机制肝素类抗凝机制.肝素类抗凝药物的作用机制示意图肝素类抗凝药物的作用机制示意图ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688
5、-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175.肝素类的药效学特征肝素类的药效学特征特征特征普通肝素普通肝素LMWH磺达肝癸钠磺达肝癸钠分子量分子量15kDa46.5kDa1.7kDa抗因子抗因子a/a 1:124:1只作用于只作用于a与血小板结合能力与血小板结合能力强强弱弱极弱极弱与血浆蛋白结合能力与血浆蛋白结合能力强强弱弱极弱极弱鱼精蛋白解救作用鱼精蛋白解救作用显效显效作用不明显作用不明显无无临床监测临床监测需要需要一般不需要一般不需要不需要不需要苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，苏定冯，陈丰
6、原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，2010:522.商品名商品名药品名称药品名称规格规格抗抗Xa/IIa比值比值T1/2（h）作用持续作用持续时间时间肝素钠肝素钠2ml:12500U1：1134克赛克赛依诺肝素钠依诺肝素钠0.6ml:6000AxaIU4：1351024速碧林速碧林低分子肝素钙低分子肝素钙0.4ml:4100AXaIU24：1341024齐征齐征低分子肝素钠低分子肝素钠0.4ml:5000IU24：13.51024安卓安卓磺达肝癸钠磺达肝癸钠0.5ml2.5mg17肝素类的药动学特征肝素类的药动学特征. 不同的商品制剂其生产工艺不同，抗a活性特点及其生物利用度、t1/2等
7、药动学特点不同，因此使用时剂量及疗程应参见药品说明书，且不同类别的低分子肝素不等效，同一疗程中不能互换！.Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426华法林华法林华法林作用机制华法林作用机制 .华法林作用机制华法林作用机制.达峰时间（达峰时间（h）4872血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%）9899半衰期（半衰期（h）1060代谢代谢肝脏（肝脏（CYP2C9）排泄排泄肾脏肾脏华法林药学特征华法林药学特征起效缓慢起效缓慢 治疗窗窄治疗窗窄 与众多药物存在与众多药物存在相互作用；受肝相互作用；受肝脏代谢酶的基因脏代谢酶的基因多态性影响多态性影响 . 预防及治疗：口服第
8、13天34mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给维持量每天2.55mg（可参考凝血时间调整剂量使INR值达23） 华法林的用法用量华法林的用法用量对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素类并用。.不足：不足：需频繁监测需频繁监测INR影响因素多影响因素多依从性差依从性差.华法林临床应用特点华法林临床应用特点优势：优势：服用方便服用方便疗效确定疗效确定价格低廉价格低廉.新型口服抗凝药新型口服抗凝药(NOACs)作用机制作用机制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br
9、 J Haematol 2006口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服口服IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群（Dabigatran）18单靶点（单靶点（II a or Xa）.NOCAs的药学特征的药学特征达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班达峰时间（达峰时间（h）0.5224血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%）34359295半衰期（半衰期（h）121459代谢代谢P-pg，酯酶，酯酶，不经不经P450代谢代谢肝脏：肝脏：P450、P-pg排泄排泄肾脏肾脏85%肾脏肾脏1/3，肝脏，肝脏2/3.利伐沙班的用法用量利伐沙班的用
10、法用量适应证用法用量疗程预防膝关节或髋关节置换术后静脉血栓形成每次10mg，一日1次膝关节12天髋关节35天治疗DVT或预防复发每次15mg，一日2次前21天每次20mg，一日1次22天和以后（3个月）预防AF脑卒中和全身性栓塞每次20mg，一日1次长期用药.达比加群酯的用法用量达比加群酯的用法用量 两种规格：150mg，110mg成人：150mg bid存在出血风险：年龄大于75岁，中度肾功能不全、抗血小板药物联合治疗等：110mg bid80岁及以上老年人：110mg bid.药物评价时应注意哪些问题？药物评价时应注意哪些问题？.相似的药物，不同的适应证和推荐级别相似的药物，不同的适应证和
11、推荐级别.依诺肝素依诺肝素（克赛）（克赛）那屈肝素那屈肝素（速碧林）（速碧林）低分子肝素低分子肝素（齐征）（齐征）磺达肝癸钠磺达肝癸钠（安卓）（安卓）预防静脉血栓栓塞性疾病治疗已形成的深静脉栓塞治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗血液透析体外循环中STEMI肝素类药物的适应证肝素类药物的适应证.达比加群利伐沙班NOACs(New Oral anticoagulants ) .NOACs(New Oral anticoagulants ) 利伐沙班达比加群.ACCP9 指南：指南：1.VTE不同抗凝治疗阶段与药物选择不同抗凝治疗阶段与药物选择Kearon C et al. CHEST 2012; 14
12、1(2)(Suppl):e419Se494Su对于急性对于急性DVT或或PE，推荐初始注射抗凝治疗，推荐初始注射抗凝治疗(1B)或利伐沙班。或利伐沙班。u对于近端对于近端DVT或或PE，推荐抗凝治疗，推荐抗凝治疗3个月优于短期抗凝个月优于短期抗凝(1B)u对于首发无诱因的近端对于首发无诱因的近端DVT或或PE患者，如低至中出血风险，推荐持患者，如低至中出血风险，推荐持续抗凝续抗凝(2B)u对于活动性癌症患者，推荐持续抗凝对于活动性癌症患者，推荐持续抗凝(1B；如高出血风险；如高出血风险2B)u推荐低分子肝素或磺达肝癸钠优于静脉滴注普通肝素推荐低分子肝素或磺达肝癸钠优于静脉滴注普通肝素(2C)或
13、皮下注射或皮下注射普通肝素普通肝素(2B).中国血管外科杂志中国血管外科杂志(电子版电子版)2013年年3月第月第5卷第卷第1期期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol 5，No12. DVT 治疗领域治疗领域 .3. 房颤卒中预防领域房颤卒中预防领域 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253 与华法林相比，新型口服抗凝药与华法林相比，新型口服抗凝药物治疗更为有效、安全，方便物治疗更为有效、安全，方便 与华法林相比，与华法林相比，NOACs可减少颅可减少颅
14、内出血发生内出血发生 NOACs无需监测无需监测INR 鉴于不同研究的异质性，在缺少鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一直接对比试验的情况下确定哪一种种NOACs为最佳选择是不合适的为最佳选择是不合适的.相似的药物，特殊人群中应用不同相似的药物，特殊人群中应用不同.特殊人群特殊人群-肾功能不全肾功能不全肌酐清除率（ml/min）1520 x1530 x2050 x3050达比加群酯不推荐使用无需剂量调整监测肾功无需剂量调整利伐沙班禁用慎用无需剂量调整磺达肝癸钠禁用预防静脉栓塞：1.5mg qdUA/NSTEMI和STEMI：无需调整无需剂量调整低分子肝素钙（速碧林）避免应用
15、，如用剂量减少25%-33%接受血栓栓塞疾病、不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞治疗禁用剂量减少25%-33%无需剂量调整依诺肝素（克赛）2000 AxaIU qd无需剂量调整华法林无需调整剂量.特殊人群中的使用特殊人群中的使用 肝功能不全 LMWH、磺达肝癸钠无需进行剂量调整 利伐沙班 禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者 达比加群酯 房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推荐这部分人群应用 华法林 禁用于严重肝功能不足及肝硬化. 既往有HIT病史患者 禁用肝素及LMWH 可以选用利伐沙班、磺达肝癸钠 不能与血小板因子4结合 不与来自型肝素诱导血小板
16、减少症患者的血清发生交叉反应特殊人群中的使用特殊人群中的使用.品名品名注意事项注意事项依诺肝素依诺肝素75岁老年人需在用药前评价肾功能低分子肝素钙低分子肝素钙磺达肝癸钠磺达肝癸钠接受重大手术时，75岁老年人应严格遵守首次给药时间（术后624小时）华法林华法林80岁、体型较瘦、联用多种药物的老年患者应根据INR值减量使用利伐沙班利伐沙班剂量根据出血风险、肾功能及全身状态决定，大多数情况下无需调整特殊人群中的使用特殊人群中的使用.相似的药物，用药过量时处理方式不同相似的药物，用药过量时处理方式不同. 肝素&LMWH鱼精蛋白 肝素：1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素 依诺肝素（克赛） 8小时内，鱼
17、精蛋白100抗肝素单位可中和低分子肝素100 AxaIU 8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100 AxaIU的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白50抗肝素单位 后12小时以上，则不需要注射鱼精蛋白 低分子肝素（速碧林） 0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950IU抗a活性的低分子肝素 低分子肝素（齐征）：1IU盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的本品药物过量时的解救鱼精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素单位.商品名商品名药品名称药品名称规格规格中和比例中和比例（鱼精蛋白：肝素类药物）（鱼精蛋白：肝素类药物）1支药物所需中支药物所需中和用鱼精蛋白量和用鱼精蛋白量肝素钠注射液肝素钠注射液2ml:1250
18、0U 1mg：150U肝素肝素83.3mg（8.3ml）克赛克赛依诺肝素钠依诺肝素钠0.6ml:6000AxaIU 少于少于8h：100抗肝素单位抗肝素单位: 100AxaIU；8-12h:50抗肝素单位抗肝素单位: 100AxaIU12h以上无需中和以上无需中和少于少于8h：60mg（6ml）8-12h:30mg（3ml）速碧林速碧林那曲肝素钙那曲肝素钙0.4ml:4100AXaIU 0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约硫酸鱼精蛋白能中和大约950IU抗抗a活性的低分子肝素活性的低分子肝素26mg（2.6ml）齐征齐征低分子量肝素低分子量肝素钠钠0.4ml:5000IU 1IU盐酸鱼精蛋白可中和
19、盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的的本品本品31mg（3.1ml）. 华法林 Vit k1 磺达肝癸钠(安卓) 外科止血、血液置换，输注新鲜血浆以及血浆置换 利伐沙班 用药过量：活性炭； 出血：停药，对症处理，重组因子a 利伐沙班 停药，对症处理，重组因子a、凝血因子、药物过量时的解救.可能的药物相互作用可能的药物相互作用.药物相互作用药物相互作用品名品名注意事项注意事项肝素类肝素类NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮质激素利伐沙班利伐沙班CYP3A4和P-gp抑制剂：吡咯类抗真菌药达比加群酯达比加群酯P-gp抑制剂、诱导剂，SSRIs、决奈达隆华法林华法林药物、食物. 从传统抗凝药华法林向NOACs
20、过渡，需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点。 当国际化标准比值（INR）小于2.5时即可直接开始应用 NOACs；若 INR 大于 2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考虑开始使用NOACs。 使用普通肝素或低分子肝素抗凝患者可直接过渡到NOACs抗凝 NOACs向华法林过渡时，二者需重叠应用直至INR达到目标值才能停 NOACs，一般需 510 天。治疗中的药物转换治疗中的药物转换.经济性经济性有效性有效性安全性安全性依从性依从性选择哪种药物？选择哪种药物？.我院现有VTE预防药物品种商品名药品名称规格装量零售价（元）日均费用（元）肝素钠注射液2ml:12500U111.711.7克赛依诺肝素钠注射液0.6ml:6000AxaIU166.866.8速碧林低分子肝素钙注射液0.4ml:4100AXaIU162.962.9齐征低分子量肝素钠注射液0.4ml:5000IU11919华法林钠片3mg10052.90.53华法林钠片2.5mg8017.20.215安卓磺达肝癸钠注射液0.5ml:2.5mg1167167拜瑞妥利伐沙班10mg541983.8. 谢谢！谢谢！
