1、.1 1肝癌简单接受及治疗13812510 张丽楠.2 2肝癌介绍 肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。 原发性肝癌(primary carcinoma of liver，以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。.3 3肝癌分类转移性肝癌原发性肝癌肝细胞型肝癌胆管细胞型肝癌混合型肝癌细胞分型.4 4发病机制病毒感染黄曲霉毒素农村饮用水的污染饮酒和吸烟遗传因素幽门螺旋杆菌感染肝吸虫感染.5 5病毒感染HBV 基因组整合宿主细胞引起HBV 的 DNA 序列和宿主细胞的基因序列同时遭到破坏或者发生重新整合癌基因激活和抑癌基因失活细胞癌变乙
2、型肝炎病毒(hepatitis Bvirus, HBV)直接作用.6 6慢性乙型肝炎引起肝组织的坏死和炎症增加肝细胞癌变肝细胞的增殖促进HBV 间接致癌作用 .7 7HCV 序列变异逃避免疫识别持续感染肝细胞变性坏死和再生反复发生基因突变细胞癌变C 蛋白、NS3 结构区通过调控相关基因的表达和参与信号传导调控, 破坏细胞增殖的动态平衡, 导致细胞癌变获得积累NS5B破坏抑制肿瘤发展控制细胞增殖的细胞蛋白质 促进肝脏细胞增殖丙型肝炎病毒(hepatitis Cvirus, HCV)作用机制.8 8病毒性肝炎。预防肝炎可以降低肝癌的发生率。急性肝炎慢性肝炎肝硬变肝癌的病人肝硬化过程是：肝细胞变性坏
3、死后，间质结缔组织增生，纤维间隔形成，残留肝细胞结节状再生。在反复肝细胞损害和增生过程中，增生的肝细胞可能发生间变或癌变，损害越重，增生越明显，癌变的机会也越高.9 9 黄曲霉毒素被认为与抑癌基因 p53 的突变密切相关 玉米、花生等发霉后即产生黄曲霉素，它经消化道吸收后迅速达到肝脏，它可能损害肝脏，造成肝细胞变性坏死，继而增生癌变。黄曲霉毒作用机制.1010 目前, 有研究证实, 微囊藻毒素中存在最普遍、含量较多、毒性较大的三种异构体是 MC-LR、MC-RR 和 MC-YR, 它们主要对调控细胞凋亡的癌基因和抑癌基因表达起重要作用。 具体促癌机制: (1) 抑制蛋白磷酸酯酶, 调节与细胞凋
4、亡相关的癌基因和抑癌基因表达, 使细胞失控性增长, DNA 复制错误及诱发或自发的突变频率增加。(2) 增强致癌物的遗传损伤效应, 对染色体及自然杀伤细胞造成损伤, 若损伤不能被机体修复系统及时修复或损伤水平太高, 可使细胞发生永久性、不可逆性改变, 形成恶性转化细胞。(3) 诱使相关细胞因子生成和活性氧。农村饮用水的污染与原发性肝癌的关系.1111 饮酒通过以下 3 种途径诱发肝癌: (1) 酒精引起肝硬化, 然后引起肝癌。(2) 酒精本身作为一种致癌源与其他因素一起共同引起肝癌。(3) 酒精性肝病的进展与其他肝癌危险因素有关, 如HBV、HCV。 吸烟则是通过香烟中的一些化学物质( 如含有
5、多环芳烃、亚硝胺、尼古丁和可卡因等致癌物质) 直接损害肝脏, 这在动物实验中已经得到证实。饮酒、吸烟的作用机制.1212 幽门螺旋杆菌通过门静脉、淋巴循环或奥狄括约肌逆流至胆道到达肝脏, 多分布于肝细胞间的毛细胆管中, 其致癌可能机制是: (1) 幽门螺旋杆菌自身及代谢产物有肝细胞毒作用。(2) 炎症感染后释放出细胞因子, 从而推动细胞周期, 增加内源性相关性抗原的表达, 以引起肝细胞增生动力学的异常。幽门螺旋杆菌作用机制.1313 肝吸虫可能致肝癌的过程：一方面, 肝吸虫对肝内胆管的刺激及其分泌物的毒性作用,导致肝内胆管上皮细胞增生, 而长期慢性炎症的刺激会导致上皮发生癌变; 另一方面, 肝
6、内虫卵形成的肉芽肿导致肝纤维化,如未经有效治疗可最终发展为肝硬化, 继而发展成肝癌。金福顺等详细报道了一起华支睾吸虫病致原发性肝癌的病例肝吸虫可能致肝癌的过程.1414原发性肝癌因长期消耗，机体抵抗力减弱或长期卧床等而易并发各种感染，尤其在化疗或放疗所致白细胞降低的情况下，更易出现肺炎、败血症、肠道及真菌感染等并发症。其他病发症肝癌可因肿瘤发展、坏死软化而自行破裂，也可因外力、腹内压增高(如剧烈咳嗽，用力排便等)或在体检后发生破裂。巨块型肝癌发生破裂的机会较结节型多见。当肝癌破裂后，患者有剧烈腹痛、腹胀及出冷汗，严重时可发生休克。癌结节破裂出血 消化道出血通常为肝癌终末期的并发症，这是由于肝癌
7、或同时合并的肝硬化导致肝实质广泛的严重破坏所致。肝癌出现肝性脑病，其预后远较其他肝病并发的肝性脑病为严重。肝性脑病.1515 症状体征 原发性肝癌的临床病象极不典型，其症状一般多不明显，特别是在病程早期。通常5cm以下小肝癌约70%左右无症状，无症状的亚临床肝癌亦70%左右为小肝癌。症状一旦出现，说明肿瘤已经较大，其病势的进展则一般多很迅速，通常在数周内即呈现恶病质，往往在几个月至1年内即衰竭死亡。临床病象主要是两个方面的病变：肝硬化的表现，如腹水、侧支循环的发生，呕血及肢体的水肿等；肿瘤本身所产生的症状，如体重减轻、周身乏力、肝区疼痛及肝脏肿大等。.1616肝癌治疗方法肝癌治疗方法肝癌的手术
8、治疗外科手术切除肝脏移植肝癌的化学治疗肝癌的放射治疗肝癌的局部热疗肝癌介入疗法肿瘤的生物治疗免疫治疗基因治疗.1717第二部分第二部分:肝癌治疗方法肝癌治疗方法肝癌肝癌发病机理发病机理.1818肝癌治疗的发展进程肝癌治疗的发展进程.19治疗治疗方法方法手术治疗手术治疗（切除、移植） 化疗、化疗、放疗放疗生物细胞生物细胞免疫治疗免疫治疗.20201、手术治疗 传统的治疗肝癌的方法首选手术切除，但不是所有的肝癌患者都适合手术。 适用：只有心肺功能较好，肝脏肿瘤较局限，没有转移条件的患者才适宜手术。我国肝癌患者多数有肝炎、肝硬化的病史，临床有 80%左右的患者因各种原因不能手术。.21212、放疗、
9、化疗 放疗：是癌症三大治疗手段之一。是用各种不同能量的射线照射肿瘤，以抑制和杀灭癌细胞的一种治疗方法。放疗可单独使用，也可与手术、化疗等配合，作为综合治疗的一部分，以提高癌症的治愈率。在手术前先作一段放疗使肿瘤体积缩小些，便可使原来不能手术的患者争取到手术的机会。对晚期癌症则可通过姑息性放疗达到缓解压迫、止痛等效果。 .2222 化疗：化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭，所以化疗是一种“玉石俱焚”的
10、治疗方法，化疗依然无法根治肿瘤。特别是中晚期肿瘤或身体虚弱的病人，盲目使用化疗，不仅会导致病情迅速恶化，更会加速病人的死亡。 .23233、介入治疗定义：定义：肝癌介入治疗是指经股动脉插管将抗癌药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部化疗.它是目前非开腹手术治疗肝癌的首选方法，其疗效已得到肯定。血管性介入治疗血管性介入治疗： 主要是选择性肝动脉灌注治疗1） 应用基础：其主要生理学基础是正常肝细胞的血液供应20%-25%来自肝动脉，75%-85%来自门静脉。而原发性肝癌的血液供应90%-95%来自肝动脉，这就为肝癌血管性介入治疗肿瘤提供了解剖学基础。 2） 技术方法：在皮肤上穿刺大概35mm的小口
11、，从动脉内插管至肝癌供血动脉，再通过导管给药，选择性肝动脉灌注（TAI）治疗是通过导管以等于或小于静脉给药的剂量向动脉内灌注药物。这样可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间，并且减少全身的药物总剂量，达到提高疗效和减少副作用的目的。 .2424 优点：优点： 1、疗效确切，治疗成功者可见到AFP迅速下降，肿块缩小，疼痛减轻等；2、机理科学：介入治疗局部药物浓度较全身化疗高达数十倍，而且阻断肿瘤血供，因此双管齐下疗效好，毒性较全身化疗小；3、肝癌介入治疗操作简单易行，安全可靠；4、年老体弱及有某些疾病者也可进行，不须全麻，保持清醒；5、诊断造影清晰，可以重复进行，便于多次对比；6、对
12、部分肝癌可缩小体积后作二步切除。7、可作为综合治疗晚期肿瘤重要手段之一。8、肝癌介入治疗费用相对比较低。 .25254、基因治疗 分类：分类：（1）基因矫正和置换；（2）基因增补，不去除异常基因，而是通过外源基因的非定点整合，从而补偿缺陷基因的功能，达到治疗目的。 具体疗法及机理列举：具体疗法及机理列举：1）反义基因治疗：肝癌的发生、发展过程中许多癌基因及生长因子的基因产物大量表达，应用反义核酸在转录水平和翻译水平阻断某些基因的异常表达，以期阻断癌细胞内的异常信号传导，使癌细胞进入正常分化轨道或引起细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长。反义基因包括反义RNA、反义DNA和核酶3类。.26262）自杀基
13、因治疗 ：某些病毒、细菌等原核生物含有一类基因，其编码的酶能将原来无毒的药物前体转化为具有细胞毒性的代谢物而杀伤宿主细胞，这类基因称为“自杀基因”。这种特有的转换酶基因-自杀基因导入体内后，利用其产生的酶将无毒或低毒的药物前体转成细胞毒性代谢产物，从而杀死肿瘤细胞。近年来有关此类研究显示出良好的应用前景。3）免疫基因治疗： 免疫基因治疗通过基因重组技术增强机体的抗肿瘤免疫功能而达到治疗肿瘤的目的。目前有基因疫苗免疫治疗、活化的淋巴细胞进行过继免疫治疗、DC为基础的免疫治疗等。 基因疫苗指的是DNA疫苗，即将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在
14、宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。 DC是体内最强专职抗原递呈细胞，能有效刺激静息的细胞，诱发初次免疫应答，还具有发动和调节抗肿瘤免疫反应的特性。 .27275、生物细胞免疫治疗 定义：定义：肝癌生物细胞免疫治疗在抑杀癌细胞的同时会提高免疫力，保护机体正常机能，改善患者的临床症状，对延长其生存期有非常重要的作用。它主要是通过提取患者自身抗癌免疫细胞，通过培植、繁育，最后回输至患者体内的一种新型治疗方法，被誉为肝癌第四大治疗手段。 优势：优势：1）增强机体抗肿瘤免疫；2）促进机体造血功能 ；3）诱导肿瘤细胞凋亡； 4）药物前体转化酶增强肿瘤细胞药物敏感 ；5）诱发细胞衰老； 6）抑制
15、肿瘤血管生成。 .28286、 肝癌分子发病机制设计多条信号通路：肝癌分子的发病机制极其复杂，慢性病毒感染或环境毒素，引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变。1）信号传导途径异常导致细胞异常增生和存活。（A/B/C）2）新生血管异常增生（如VEGF途径），促进肿瘤生长及进展。A、异常的生长因子激活B、细胞分裂信号途径的持续活化C、抗细胞凋亡信号途径失调（p53，PTEN）.2929各类分子靶向药物通过特异作用于不同环节，各类分子靶向药物通过特异作用于不同环节， 达到抗肿瘤目的：达到抗肿瘤目的：索拉菲尼.3030 肝癌分子靶向治疗研究现状：肝癌分子靶向治疗研究现状：.3131 简介简介 1、 拜耳
16、和Onyx药业公司从肿瘤的发生机理和肿瘤生长需要新生血管提供营养入手，联合研制了Sorafenib。它是一种口服的新型靶向治疗药物，也是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 。 2、商品名：多吉美 通用名：甲苯磺酸索拉非尼片 英文商品名：Nexavar 英文通用名：Sorafenib tosylate 分子式：C21H16ClF3N4O3 性状：本品为红色圆形片典型药物：索拉菲尼典型药物：索拉菲尼.3232 多吉美（索拉非尼）用于肝癌治疗研究的历程：多吉美（索拉非尼）用于肝癌治疗研究的历程： 2007年10月30日欧洲批准多吉美(索拉非尼）用于治疗肝癌 2007年11月1
17、9日美国FDA批准多吉美（索拉非尼）用于治疗不能切除的肝癌 2008年NCCN指南推荐多吉美（索拉非尼）作为晚期肝癌的标准治疗.3333 索拉菲尼主要作用机制：索拉菲尼主要作用机制： 1）能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性。 2）Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。上皮生长因子：促进细胞的增殖分化 血管内皮生长因子：促进血管内皮细胞增殖 血小板衍生因子 ：促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力 .3434其他药物简介其他药物简介 槐耳颗粒（金克） :适用于正气虚弱，瘀血阻滞，原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药，有改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。 乌苯美司胶囊 :本品可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。 西黄胶囊 、艾迪注射液 、利卡汀 等。.3535
