1、鱼精蛋白的药理及临床应用鱼精蛋白的药理及临床应用阜外心血管病医院麻醉科 历史历史b18681868年，年，MiescherMiescher从鱼精子头部细胞核内发现一种含从鱼精子头部细胞核内发现一种含氮的碱性物质命名为鱼精蛋白（氮的碱性物质命名为鱼精蛋白（protamineprotamine）。）。其三分其三分之二由精氨酸组成，带大量正电荷，生物学作用是同之二由精氨酸组成，带大量正电荷，生物学作用是同带负电的核酸磷酸盐基团结合。带负电的核酸磷酸盐基团结合。b19361936年，年，HagedornHagedorn等人应用鱼精蛋白加胰岛素皮下注等人应用鱼精蛋白加胰岛素皮下注射延长后者的吸收。选择鱼
2、精蛋白是因为它的碱性射延长后者的吸收。选择鱼精蛋白是因为它的碱性PHPH值能够使胰岛素处于离子化状态，从而延缓吸收。而值能够使胰岛素处于离子化状态，从而延缓吸收。而另外一些人将鱼精蛋白同肝素混合在一起想制成长效另外一些人将鱼精蛋白同肝素混合在一起想制成长效的预防血栓的皮下注射液，但事与愿违，他们获得的的预防血栓的皮下注射液，但事与愿违，他们获得的是白色沉淀物。是白色沉淀物。ChargatfChargatf和和OlsonOlson认识到沉淀物是多聚认识到沉淀物是多聚鱼精蛋白阳离子和多聚肝素阴离子组成的盐。从此鱼鱼精蛋白阳离子和多聚肝素阴离子组成的盐。从此鱼精蛋白成为中和肝素抗凝作用的药物。精蛋白
3、成为中和肝素抗凝作用的药物。来源和制备来源和制备b大部分脊椎动物精子的头部都能合成鱼精蛋白。药用鱼精蛋白从鱼精液中提取，最后产物是干粉末制成10mg/ml的溶液，包括硫酸鱼精蛋白和盐酸鱼精蛋白，二者无明显差别。 应用和作用应用和作用 1 1b二种长效胰岛素制品含鱼精蛋白。鱼精蛋白锌胰岛素中每单位胰岛素含1015ug鱼精蛋白，鱼精蛋白NPH（neutral protamine Hagedorn）胰岛素中每单位胰岛素含36ug鱼精蛋白。b鱼精蛋白主要用于中和肝素引起的抗凝。应用和作用应用和作用 2 2b(1)鱼精蛋白中和肝素的抗凝血酶作用远强于中和肝素的抗因子的作用，因此如需加强其中和肝素的作用可
4、给予凝血酶而不是因子。b(2)因为猪小肠粘膜肝素抗因子活性的能力强于牛肺肝素，因此如想要用鱼精蛋白中和时应选择应用牛肺肝素。应用和作用应用和作用 3 3b(3)由于鱼精蛋白不能有效中和抗因子的活性，而低分子量肝素主要通过抗因子发挥抗凝作用，因此低分子量肝素用于体外循环的抗凝受到限制。应用和作用应用和作用 4 4b鱼精蛋白通过影响血小板功能，作用于内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物（t-PA）表现出抗止血的性质。人和狗应用后可引起血小板减少症，肝素鱼精蛋白复合物能抑制凝血酶介导的血小板聚集，此外鱼精蛋白还能与凝血酶结合，抑制后者促进纤维蛋白原转化成纤维蛋白的作用。给药方式、分布、消除给药方式、分布
5、、消除b静脉注射中和肝素，皮下注射仅用于延长胰岛素的吸收。b在循环血中存在肝素时，鱼精蛋白和肝素可形成大的复合物，过量的鱼精蛋白可产生更大的复合物。网状内皮系统将这些颗粒分解消除。由于静脉注射后首先在肺循环形成肝素鱼精蛋白复合物，因此肺的巨噬细胞应参与清除过程。鱼精蛋白还可以和其它血浆蛋白结合，结合的意义尚不清楚。循环血中的蛋白酶将体内的鱼精蛋白降解，其中包括羟肽酶N，它还能清除过敏毒素和激肽旁路的产物。b人体内鱼精蛋白从血浆中的消除时间尚不清楚。剂量剂量b鱼精蛋白中和肝素的推荐剂量范围很广，应从四方面考虑。b1 中 和 的 合 适 比 率 是 多 少 。 从 0 4mg/100unit都是安
6、全的。因不同时间，温度和其它环境因素，选择的凝血试验和结果而异。b2需要中和的肝素的量：是肝素总量还是体内剩余的肝素量？鱼精蛋白滴定试验可以计算体内剩余的肝素量从而得出鱼精蛋白的量。剂量剂量3 要 考 虑 到 肝 素 反 跳 。 方 法 是 将1mg/100unit的鱼精蛋白呈分成2部分，其中75%在停CPB后给予，25%在回输机器血时缓慢给予。这一方案可以防止血浆肝素水平的升高，防止APTT时间延长。但ACT没有变化，这是由于当体内存在少量肝素时，ACT并不敏感。剂量剂量4.鱼精蛋白过量：为防止肝素反跳许多医生追加了大量的鱼精蛋白，过量后可引起病人抗凝。给狗给予过量的鱼精蛋白后显示出剂量相关
7、性ACT延长，血小板减少。在事先不给肝素的情况下，给予少量鱼精蛋白便会引起凝血试验的异常，认为是降解鱼精蛋白的蛋白酶系统被饱和的结果。但幸运的是，鱼精蛋白中和肝素的安全范围是很宽的，为防止中和不全或肝素反跳少量追加不能将酶系统饱和。 副作用副作用b一.快速注射反应（快速注射反应（type Itype I）b1.周围血管改变。b 给狗快速注射（15秒）鱼精蛋白可引起血压下降。再次给予无论快、慢均无反应。PAP也上升。人的反应个体差异很大。b 血压下降时SVR下降静脉回流减少，心脏充盈压下降。快速扩容能提升血压。缓慢静注鱼精蛋白（5分钟）将很少产生心血管变化。 副作用副作用: :一.快速注射反应（
8、快速注射反应（type Itype I） b 对人快速注射产生低血压的机制被认为是鱼精蛋白的强碱性刺激肥大细胞使组织胺渗漏所致，同箭毒、吗啡、碱性抗生素（如万可霉素）等产生低血压的机制相同。但是，与体内浓度相同鱼精蛋白本身并不能使切碎的动物肺组织或分离出的人肥大细胞释放组胺，最近的研究将内皮细胞释放一氧化氮同低血压相联系。副作用副作用: :一.快速注射反应（快速注射反应（type Itype I）b2对心肌收缩力的影响动物实验显示快速注射鱼精蛋白后CO下降，大多数人体研究显示快、慢注射对CO均无影响。且CO不能反应对心肌收缩力的影响。对动物，人体整体器官的实验显示，鱼精蛋白对心肌收缩力无影响。
9、副作用副作用: :一.快速注射反应（快速注射反应（type Itype I） b3.左心系统注射b 最近的研究表明，左心系统注射鱼精蛋白低血压的发生率并不低于静脉注射，还有发生微栓、气栓的危险。 副作用副作用b二.过敏样反应（type II）b 不是所有的鱼精蛋白副反应都是变态反应。快速注射鱼精蛋白引起血压下降同吗啡引起的恶心一样不是变态反应。过敏样反应包括抗原抗体结合导致大量血管活性物质释放而产生的 速 发 型 高 效 变 态 反 应 过 敏 反 应过 敏 反 应（anaphylaxis）， 还包括其它威胁生命的非免疫源性的特异质反应非免疫源性的特异质反应。 副作用副作用: :二.过敏样反应
10、（type II） b因此type II分三类：bIIA为过敏反应。bIIB为非免疫源性过敏样反应。bIIC为迟发性非心源性肺水肿。b非免疫源性反应与补体介导有关。副作用副作用: :二.过敏样反应（type II）b1.糖尿病 3891%应用含鱼精蛋白胰岛素治疗的糖尿病病人，体内检测出抗鱼精蛋白IgG，IgE抗体。多数研究认为该类病人再次应用鱼精蛋白的危险性并不 增 加 ， 即 使 增 加 ， 比 率 也 很 低（0.6%）。副作用副作用: :二.过敏样反应（type II）b2.事先用过鱼精蛋白b 此情况可发生在导管介入检查或治疗，血管手术，透析后等。28%的病人在静脉给予一次鱼精蛋白后可产
11、生IgG或IgE抗体。但数千的病人在一年内行二次导管术后又行手术并无危险，说明静脉注射很少产生重要抗体。副作用副作用: :二.过敏样反应（type II）b3.鱼过敏对有鳍鱼过敏的病人可能对鱼精蛋白产生过敏反应。皮试阴性的病人应用是安全的，但皮试敏感性高，特异性差。b4.输精管切除术在1年内，22%的病人出现人鱼精蛋白细胞毒（IgG）抗体，会同鱼精蛋白发生交叉反应。仅在理论上存在过敏反应。副作用副作用: :二.过敏样反应（type II）b5.非心源性肺水肿许多种多聚阳离子复合物如鱼精蛋白、抗肝素灵、多聚赖氨酸可直接导致迟发的肺血管损害。维拉帕米通过抑制钙通道减轻损伤。临床上此种非心源性肺水种
12、可能由于鱼精蛋白，库血中的白细胞和心肺转流的原因。副作用副作用b三.肺血管收缩（type III）b 1.临床特征：肺动脉导管应用几年后，增加了人们对鱼精蛋白副作用的敏感性。Lowenstein等报道一系列病例指出鱼精蛋白引起血压下降，左房压下降，PAP上升，右心室扩张、衰竭。与过敏反应不同，发生严重肺血管收缩时，血浆组织胺水平并不升高。副作用副作用: :三.肺血管收缩（type III）b2.机制：给肝素后应用鱼精蛋白，肝素一鱼精蛋白复合物激活了补体途径补体途径，如阻滞补体激活能减轻肺损害。此外补体激活使白细胞产生自由基，激活花生四花生四烯酸途径烯酸途径。如阻滞该途径能减轻肺损害而抗组胺则不
13、能。副作用副作用: :三.肺血管收缩（type III）b3.治疗和预防：理论上，缓慢注射能限制type III反应，因为大的鱼精蛋白肝素复合物不易形成，稀释后缓慢注射能减低鱼精蛋白副反应。预防性应用抗组胺药无效。如发现肺动脉压突然升高，而血压下降应立即停止注射。可以考虑单次注射肝素以减少复合物的大小，可先给予70units/kg，无效时给予300units/kg。可选择应用不损害肺血管的正性肌力药，如异丙肾0.1-0.2ug/kg单次后0.1-0.3ug/kg/min泵入，或应用米力农。轻者多可自行缓解，重者可按以下方法治疗。临床应用方案临床应用方案b1.最重要的避免鱼精蛋白副反应的原则是缓
14、慢注射，稀释是有效方法。中和剂量的鱼精蛋白加入50ml液体中通过中心静脉经小孔滴器（60滴/ml）在1015分钟滴完。追加的未经稀释的鱼精蛋白应用小注射器（5ml）以最大速率不超过20mg/min应用于成人。缓慢注射能降低type I和type III副反应的发生，而过敏反应（type IIA）不论应用快慢均可发生。临床应用方案临床应用方案b2.糖尿病病人血清IgE水平无特异性，输精管结扎者与此相似，皮试与抗鱼精蛋白抗体不相关。RAST，ELISA法测量抗体无特异性。b3.对有鳍鱼过敏的病人，CPB后将1mg鱼精蛋白稀释成50ml，至少用10分钟滴完，如无严重血液动力学变化，可按上述方案给予中和量，否则则不能应用。临床应用方案临床应用方案b4.对于以往接触过鱼精蛋白的人。应行皮试及免疫学检查，阴性者可常规应用，如阳性可同对鱼过敏者一样处理。
