1、食管癌术前新辅助治疗OUTLINEu新辅助放疗新辅助放疗u新辅助化疗新辅助化疗u新辅助放化疗新辅助放化疗u需要关注的问题需要关注的问题OUTLINEu新辅助放疗新辅助放疗u新辅助化疗新辅助化疗u新辅助放化疗新辅助放化疗u需要关注的问题需要关注的问题Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC: A Randomized, Multicenter Study of Pre-Op RT & CT 111例术前放疗35Gy/周 术前放疗组年生存率明显高于单纯手术组World J. Surg. 16, 1104-1110, 1992 食管癌术前放疗前瞻性临床研究食管癌术前放
2、疗前瞻性临床研究 DT40 G y/ 20 DT40 G y/ 20 次次/ 4 / 4 周周 , ,间隔间隔2 24 4周进行手术周进行手术汪楣等汪楣等. . 中华放射肿瘤学杂志中华放射肿瘤学杂志, 2001, 10 (3) : 168 - 172, 2001, 10 (3) : 168 - 172手术切除率和降期手术切除率和降期 术前放疗组（术前放疗组（% %） 单一手术组（单一手术组（% %） p p 手术切除率手术切除率 90.3 85.7 0.0857 90.3 85.7 0.0857 术后术后LNLN（- -） 77.877.8 59.2 59.2 0.000 0.000 LN L
3、N（+ +） 22.222.2 40.8 40.8术后分期术后分期 11.8 11.8 0.4 0.4 0.000 0.000 a a 46.246.2 26.9 26.9 b b 11.3 11.3 4.9 4.9 30.3 66.8 30.3 66.8 0.5 0.9 0.5 0.9 结论：结论： 术前放射治疗起到术前放射治疗起到 降期降期的作用的作用生存率生存率 生存率生存率 术前放疗组术前放疗组 单一手术组单一手术组 P 1年 72.0 64.2 0.042 3年 47.6 40.0 5年 42.8 33.1结结 论论 提高了手术切除率 缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率 降低局部及区
4、域复发率 治疗反应与生存正相关 R+S组生存优于S组 牛津大学荟萃分析牛津大学荟萃分析(5个研究个研究)Int J RadiatOncol Biol Phys, 1998, 41 (3) : 579 - 583.结结 果果 术前放疗组: 2ys、 5ys分别为 34%和 18% 手术组: 30%和 15% 分别改善了 4%和 3% 术前放射治疗是有益的, 术前放疗组的死亡危险率下降 11% , 差异无统计学意义 。 提出增加研究组病例数至 2000 例 ,可能会有统计学意义。Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT)BMC Medicine 2004 Pre
5、operative radiotherapy does not improve survivalcompared with surgery alone. 剂量 放疗效应 (%) 5年生存率 （Gy） 轻度 中度 重度 (%) 1029 59.6(31/52) 28.8(15/52) 11.5(6/52) 21 (20/95) 3039 28.6(18/32) 42.8(27/63) 28.6(18/63) 25 (20/80) 4049 22.1(53/240) 37.5(90/240) 40.8(97/240) 29.7 (82/276) 50 7.7(3/39) 35.9(14/39) 5
6、6.4(22/39) 28.6 (14/49) 术前放疗剂量与放疗反应程度术前放疗剂量与放疗反应程度 5年生存 反应程度 例数 % P 重度重度 12/24 -51/97 50-52.6 0.001 中度 10/32-22/90 31-24.4 轻度 4/12-8/53 33-15.1放疗效应程度与放疗效应程度与5年生存年生存 提高手术切除率 降低局部复发率 不增加手术死亡率 不增加术后吻合口瘘的发生率 是否能提高远期生存率？需要高质量的 多中心随机对照试验进一步验证选择适合的病例(重度反应重度反应) 优化术前放射野 改进照射方法 确定合理放疗剂量 严格QA/QC控制OUTLINEu新辅助放疗
7、新辅助放疗u新辅助化疗新辅助化疗u新辅助放化疗新辅助放化疗u需要关注的问题需要关注的问题 RTOG 8911入组443例患者, 分为新辅助化疗和单纯手术，其中鳞癌约占47，结果: 3年生存率均为39。新辅助化疗新辅助化疗图1 新辅助化疗并没有提高OS图2 R0切除患者生存时间明显延长 Boonstra等入组169例食管鳞癌鳞癌，新辅助化疗方案为EP，结果: 新辅助化疗提高了生存率(2年、5年生存率分别为42、30和26、17) 和DFS（HR=0.72,P=0.02）。新辅助化疗新辅助化疗图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比图B B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比Boonstra J J, Ko
8、k T C, Wijnhoven B P L, et al. Chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in patients with resectable oesophageal squamous cell carcinoma: long-term results of a randomized controlled trialJ. BMC cancer, 2011, 11(1): 181. 法国FNCLCC和FFCD: 224例可切除胃食管腺癌腺癌，结果: 新辅助化疗可明显提高OS(5年: 38%vs24%)和DFS(5年
9、: 34% v 19%)新辅助化疗新辅助化疗图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比图B B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比Ychou M, Boige V, Pignon J P, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trialJ. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(13): 1715-172
10、1.v 材料与方法材料与方法： 新辅助化疗新辅助化疗 vs vs 手术（手术（9 9项，项，n = 1981n = 1981） 新辅助放化疗新辅助放化疗 vs vs 手术（手术（1212项，项，n = 1854n = 1854） 新辅助放化疗新辅助放化疗 vs vs 新辅助化疗（新辅助化疗（2 2项，项，n = 194n = 194） v 评价指标：评价指标： 2年生存率年生存率 术前化疗显著改善了患者生存术前化疗显著改善了患者生存Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16.Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):6
11、81-92. Epub 2011 Jun 16.生存获益主要来自腺癌而非鳞癌生存获益主要来自腺癌而非鳞癌Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16.Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16. 新辅助化疗能为患者带来生存获益，尤其对食管腺癌的作用明显。 无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者生存率明显改善。 如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需进一步研究。新辅助化疗小结新辅助化疗小结OUTLINEu新辅助放疗新辅助放疗u新辅助化疗新辅助化疗u新辅助
12、放化疗新辅助放化疗u需要关注的问题需要关注的问题2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部年总生存率，降低局部复发率，提高复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异切除率；治疗相关死亡率无显著性差异2003-Ann Surg Oncol: 新辅助放化疗不提高新辅助放化疗不提高2年总生存率，年总生存率，且增加治疗相关死亡率且增加治疗相关死亡率3.4%2004-GUT：新辅助放化疗提高：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期，年总生存率，降低肿瘤分期，但增加术后死亡率但增加术后死亡率2005-Surgery: 新辅助放化疗对提高总生存无统计学
13、意义新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义2007 Lancet Oncology meta分析：分析：较较2005年年Surgery增加增加4个随机临床研究个随机临床研究2006年年CALGB研究对最终结果影响较大研究对最终结果影响较大2011 Lancet Oncology meta分析：分析：较较2007年年Lancet Oncology增加增加3个随机临床研究个随机临床研究新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰2011 Lancet Oncology meta分析：分析：鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益 材
14、料与方法材料与方法: 3333个随机研究，包括个随机研究，包括67106710例局部晚期食管癌患者，对比食管癌例局部晚期食管癌患者，对比食管癌 术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。 结果结果： N-CRTN-CRT较较N-CTN-CT改善食管癌的生存率，但无统计学差异；改善食管癌的生存率，但无统计学差异； N-CRTN-CRT显著优于显著优于N-CTN-CT方案及方案及N-RTN-RT方案；方案； N-CRTN-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式；极有可能是食管癌的最佳治疗模式； 对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。对于术后围手术期并
15、发症各治疗方案间无明显差异。 结论结论: 相对于相对于N-CTN-CT及及N-RTN-RT，N-CRTN-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最方案是治疗局部可切除食管癌的最 理想模式。理想模式。 A Bayesian Multiple-treatment meta-analysis of neoadjuvant treatment for local Advanced resectable esophageal cancer ASCO 2014 对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。 NCCN指南: 对于临床分期为T1bN+或T2T4a的非颈
16、段食管癌患者，推荐进行新辅助治疗。OUTLINEu新辅助放疗新辅助放疗u新辅助化疗新辅助化疗u新辅助放化疗新辅助放化疗u需要关注的问题需要关注的问题v治疗前分期的不确定性治疗前分期的不确定性v放疗剂量、分割不一致放疗剂量、分割不一致v化疗方案差异较大化疗方案差异较大v放化疗有效与否的筛选放化疗有效与否的筛选v早期或早期或cT4cT4患者是否获益患者是否获益? ?v放化疗达放化疗达CRCR者者, ,后续治疗后续治疗? ?v新辅助新辅助 VSVS 根治性同步放化根治性同步放化? ?v生物靶向治疗是否获益生物靶向治疗是否获益? ? 食管癌术前分期的准确评估食管癌术前分期的准确评估 食管癌术前分期的准
17、确评估食管癌术前分期的准确评估 结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期 术前术前I期预测准确性期预测准确性 68% 期为期为70% 而预测而预测 A B 准确性均准确性均50% 总分期准确性总分期准确性56% 新辅助放疗剂量分割新辅助放疗剂量分割发表时间发表时间/ /作者作者放疗剂量放疗剂量分割方式分割方式HRHR1983/Nygaard35Gy1.75Gy/F/day,4周0.761986/Apinop40Gy2Gy/F/day，4周0.801988/Leprise20Gy2Gy/F/day，12日0.851989/Urba37Gy3.7Gy/F/d
18、ay，2周0.741990/Walsh40Gy2.7Gy/F/day，3周0.581994/Burmeister35Gy2.3Gy/F/day，3周0.941999/Lee45.6Gy1.2Gy/F/bid day，4周0.882006/GALGB50.4Gy1.8Gy/F/day，5-6周0.402012/CROSS41.4Gy1.8Gy/F0.50不同放疗剂量随机对照研究不同放疗剂量随机对照研究 FFCD 9102：444例，T3-4N0-1M0Group A：常规分割放疗：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（周（P-RT）Group B：总剂量：总剂量30Gy（等效生物剂量（等效生物
19、剂量32.5Gy），），15Gy/5F 1周，间隔周，间隔2周重复（周重复（SC-RT）Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168 P-RT vs SC-RT临床缓解率：67% vs 68%，P=0.09pCR：27% vs 23%肉眼残留率：27% vs 50%，P=0.026；镜下残留率：40% vs 25%2年局部无复发生存：76.7% vs 56.8%，P=0.0022年总生存：37.1% vs 30.5%， P=0.25 结论 降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率不同放疗剂量随机对照结果不同放疗剂量随机对照结果适用阶段方案证据级别术前和术后化疗（仅对食管下
20、段腺癌或贲门腺癌）ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐术前化放疗顺铂+5-Fu/卡培他滨2A类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐根治性化放疗顺铂+5-Fu1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）5-Fu/卡培他滨1类推荐转移或局部进展肿瘤的化疗（不推荐化放疗）DCF方案（多西他赛+顺铂+5-
21、Fu）1类推荐ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐伊立替康+5-Fu/卡培他滨2B类推荐紫杉醇为主的方案2B类推荐曲妥珠单抗2A类推荐 食管癌指南推荐的全身治疗食管癌指南推荐的全身治疗筛选方法？筛选方法？ 功能显像18F-FDG-PET 生物学标记物lncRNAmiRNA功能显像功能显像77.8%24.2%Ann Surg 2006pCRmicro：显微镜下肿瘤残留：显微镜下肿瘤残留10%77.8%24.2%Ann Surg 2006P=0.00518F-FDG-PET或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应或可用于预测肿瘤对于放
22、化疗的反应Kaplan-Meier survival analysis of association between lncRNA LOC285194 expression level and (A) DFS and (B) OS of 142 ESCC patients treated with CRTTong，J Transl Med. 2014Overall (I-squared = 36.9%, p = 0.134)StudyMathe (ESCC,noncancerous tissue)Zhao (ESCC)Komatsu (ESCC,plasma)Hu (EAC)Zhao (ESC
23、C,noncancerous tissue)Mathe (EAC with Barrett)Hamano (EC)Mathe (ESCC)1.52 (1.17, 1.98)HR (95% CI)4.71 (1.74, 12.79)1.53 (0.82, 2.78)2.27 (0.55, 9.46)0.87 (0.34, 2.23)1.72 (0.93, 3.17)0.79 (0.39, 1.60)1.94 (1.06, 3.56)1.17 (0.53, 2.57)100.00Weight (%)7.0218.773.457.9018.5814.0219.0411.21 1.1110miR-21
24、与食管癌预后与食管癌预后异质性：I2 = 36.9%, P = 0.134 采用固定效应模型合并合并HR (High/Low) =1.52 (95% CI: 1.17-1.98, P = 0.002)miR-21高表达的食管癌患者预后较差高表达的食管癌患者预后较差8个研究入选558例患者包括鳞癌与腺癌 Fu C, Dong W, Li BS, et al. (2014) The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr
25、18;446(4):1197-203. Overall (I-squared = 0.0%, p = 0.547)Li, J (ESCC)Mathe (ESCC)StudyKong (ESCC)Mathe (EAC with Barrett)Mathe (ESCC,noncancerous tissue)Komatsu (ESCC,plasma)Mathe (EAC without Barrett)0.53 (0.39, 0.73)0.59 (0.35, 0.98)0.46 (0.20, 1.05)HR (95% CI)0.54 (0.20, 1.45)0.29 (0.13, 0.66)0.5
26、6 (0.25, 1.25)0.07 (0.00, 5916.80)1.45 (0.41, 5.12)100.0037.9514.63Weight (%)10.2515.2415.530.086.31 1.1110miR-375与食管癌预后与食管癌预后miR-375低表达的食管癌患者预后较差低表达的食管癌患者预后较差异质性：I2 = 0%, P = 0.547。采用固定效应模型合并合并HR (High/Low) =0.53 (95% CI: 0.39-0.73, P 0.001)5个研究入选238例患者包括鳞癌与腺癌 Fu C, Dong W, Li BS, et al. (2014) The
27、 expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203. 195例期、期食管癌患者入组鳞状细胞癌：约70放疗方案: RT 45Gy/25f/5w化疗方案：5-FU+DDP2周期中位随访: 93.6个月 早期食管癌新辅助放化疗早期食管癌新辅助放化疗?- FFCD9901Mariette C, Dahan L, Mornex F, et al. Surgery alone versus chemor
28、adiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer: final analysis of randomized controlled phase III trial FFCD 9901J. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(23): 2416-2422.早期食管癌新辅助放化疗早期食管癌新辅助放化疗?FFCD9901单纯手术组与新辅助放化疗组OS对比中位生存期中位生存期(月月)3年生存率（年生存率（%）5年生存率年生存率（%）新辅助放化疗组新辅助放化疗组31.847.
29、541.1单纯手术组单纯手术组41.253.033.8提示提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。 新辅助新辅助vs手术：手术：术后死亡率术后死亡率分别为分别为11.1和和3.4(P=0.049)cT4患者新辅助放化疗患者新辅助放化疗发表时间发表时间/ /作者作者病例数病例数放化疗放化疗切除率切除率生存率生存率2005/Fujita2636Gy，同期DDP+5-Fu Q3w*258% （R0切除42%）26%（5y）2007/Manzoni5130Gy，同期DDP+5-Fu Q3w*278% （R0切除：39%） 8.8%（3
30、y）2007/Yasuyuki60Gy,同期同期DDP+5-Fu Q3w*259例手术（R0切除76%）37%（3y）v cT4cT4患者放化疗后切除率：患者放化疗后切除率：58-78%58-78%J Surg Oncol 2005, 90: 209； J Surg Oncol 2007, 95: 261；Cancer Sci,2007,98:937v cT4cT4患者放化疗后患者放化疗后20-40%20-40%患者仍无法手术，术前放化疗须患者仍无法手术，术前放化疗须根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择放化疗放化疗 vs. 放化疗放化疗+手术手术德国研究
31、德国研究Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317组别年龄病理性别体重下降%PS评分临床分期岁鳞癌男女0.05)n应根据肿瘤对诱导放化疗的反应，选择个体化的根治性治疗策略 Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317需要设计严谨的临床试验加以验证Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168444例T3-4N0-1M0胸段食管鳞癌/腺癌46Gy/23次/4.6周 5-FU 0.8g/m2,d1-5,22-26DDP 75mg/m2, d2,23115例放化疗无效70例因故退出259例放化疗有效手术组129例放化疗组130例PFx3
32、+20Gy/10次FFCD 9102 - 治疗流程治疗流程 总生存总生存（intent to treat)Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168FFCD 9102 - 研究结论研究结论n对于局部晚期胸段食管癌，尤其是鳞癌，在放化疗达到缓解后进行手术，与继续完成放化疗相比，没有治疗获益n准确判定肿瘤对诱导放化疗的反应是进行后续治疗选择的关键Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168 新辅助新辅助 VSVS 根治性同步放化根治性同步放化? ?Cancer Treatment Reviews 2012 38 599-604六项前瞻性研究共六项前
33、瞻性研究共929929例病人例病人JCO 2005;23:2310-7；J Clin Oncol 2007;25:1160-8JCO 2005;23(16S):4018.abstract; JCO 2008;26(20S):4530.abstractJGastrointestSurg 2005;9 794-802 ChinJOncol 2006;28:784-7JCO 2006;24(18S):4013.abstract；JClinOncol 2007;25(18S):4530.abstract.结论：结论：化放同步治疗安全，疗效不差于手术为基础多学科化放同步治疗安全，疗效不差于手术为基础多学
34、科综合治疗，是食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有夹综合治疗，是食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有夹杂病的食管癌鳞癌患者。杂病的食管癌鳞癌患者。目的目的: 比较手术参与（单纯手术、新辅助化疗、新辅助放化疗）与根治性CRT治疗的疗效结果：结果：727 个病人，回归调整偏移后 521例纳入分析 (手术：277， dCRT：244)，局部和远处复发率手术组分别为 101% 和 220%，dCRT： 262% 和119% (P0001). 中位OS、 2年、 5年生存率手术组/dCRT：分别为 27个月/28个月, 538%/ 542%和 310%/319% (P=0918). 结论结论: 无差异Propensity score analysis of EC treated with surgery or definitive CRTKarran A ，Br J Surg. 2014 新辅助放化疗新辅助放化疗 +/-靶向药物靶向药物 组组 别别 pCR(%) 降期降期(%) 稳定稳定(%) 升级升级(% ) 放化疗放化疗（1） 29.5 84.1 4.55 11.4 放化疗放化疗（2） 27.0 83.8 12.2 4.1 放化疗放化疗+靶向靶向 40.0 86.7 13.3 0.00Courtesy by Wang JH
