1、广 西 艾 滋 病 临 床 治 疗 中 心马尔尼菲青霉菌（PenicilliumMarneffei）感染概论马尔尼菲青霉病(Penicilliosis Marneffei)是马尔尼菲青霉菌(Penicillium Marneffei)引起，主要侵犯单核吞噬细胞系统的一种真菌性疾病。病原学马尔尼菲青霉菌(Penicillium Marneffei)是法国Capponi 等1956年从越南非正常死亡的中华竹鼠(Rhizomys sinensis)肝脏中分离出的一种青霉 菌。1959年被命名。 马尔尼菲青霉菌可生长在甘蔗和竹笋上，竹鼠（中华竹鼠、 银星竹鼠等）为病原菌的宿主或携带者，是人兽共患的疾病
2、。 第一例病人为实验室意外。是唯一具有温度双相性的青霉菌,既能像大多数真菌一样在 常温(30以下)腐物寄生,还能在37的较高温环境中生长, 因而具有深部致病力,已成为很重要的人类致病菌。： 口流行及分布情况（19851985年年- -）PM感感染染主要在我国南方地主要在我国南方地区区,主要是广西、广东、香港及台湾等主要是广西、广东、香港及台湾等。主要流行于泰国、越南、印度尼西亚、马来西亚、新加坡等东南主要流行于泰国、越南、印度尼西亚、马来西亚、新加坡等东南 亚国家。亚国家。而欧美国家患者多有涉足远东史。而欧美国家患者多有涉足远东史。广西是最早报道的PM的地区，邓卓林等 进行性播散型马尔尼菲青霉
3、菌病（J）广西医学院万方学数据报1984.2(1).1-3分布特点 东南亚和我国南部地区特点为温暖、潮湿、适合 竹林和甘蔗生长、有竹鼠出没。于气候有关系， 通常春夏季南方雨水较多，真菌生长迅速，因此 也是马尔尼菲青霉菌多发的季节。发病情况 马尔尼菲青霉病一种少见深部真菌感染性疾病.一般情况下不会发病，但机体免疫功能低下时可以致病。 在香港，8%艾滋病患者会受它感染，在广西 CD4200时近30%患者被感染，感染后若得不到 适当治疗，死亡率可达100%。发病机制 至于病原菌何以从野生状态进入至于病原菌何以从野生状态进入 机体并机体并 引起引起 感感 染的途径，目前尚不是十分明染的途径，目前尚不是
4、十分明确确。 马尔尼菲青霉马尔尼菲青霉病病菌感染开始于菌感染开始于吸吸入或入或食食入入孢孢子子 或或无荚膜酵母菌，对于正常人无荚膜酵母菌，对于正常人来来说，说，机机体体抵抵抗抗 力很力很强，孢子或无荚膜酵母菌强，孢子或无荚膜酵母菌很很快被快被清清除除，在在 正常机正常机体对真菌感染的免疫功体对真菌感染的免疫功能能中，中，体体液液免免疫疫 起到调理起到调理作用，而细胞免疫则作用，而细胞免疫则在在清除清除菌菌丝丝或或孢孢 子囊中有重子囊中有重要作用要作用。HIV主主要要侵侵犯犯CD4T淋巴淋巴细胞，艾滋病患者（尤其晚期细胞，艾滋病患者（尤其晚期患患者）者）由由于于CD4T淋巴细胞减少，细胞免疫功能
5、淋巴细胞减少，细胞免疫功能下下降，降，深深部部真真菌菌感染发病率明显增加。感染发病率明显增加。发病部位 马尔尼菲青霉菌是一种深部致马尔尼菲青霉菌是一种深部致病病菌，菌，可可以以侵侵犯全犯全 身几乎所有系统、器官，血液身几乎所有系统、器官，血液、神经神经系系统统、骨髓骨髓 培养均发现有存在，最常见的培养均发现有存在，最常见的感感染部染部位位为为呼呼吸道吸道 感染，皮肤感染也很常见。感染，皮肤感染也很常见。临床表现发病隐匿或急性，潜伏发病隐匿或急性，潜伏期期不十不十分分明确明确，很很多多AIDS AIDS 患者痰中找到或培养出病原菌患者痰中找到或培养出病原菌，但未但未见见发发病病，说，说明潜伏期可
6、能很长。明潜伏期可能很长。因感染的部位不同而有不同的因感染的部位不同而有不同的临临床表现床表现全身表现：发热、消瘦、贫血全身表现：发热、消瘦、贫血、淋巴淋巴结结肿肿大大。呼吸系统：咳嗽、咳痰、呼吸呼吸系统：咳嗽、咳痰、呼吸困困难。难。皮肤：坏死性丘疹，丘疹中心皮肤：坏死性丘疹，丘疹中心坏坏死，死，修修复复后后可见具可见具 有特征有特征性性中心部中心部凹凹陷形同陷形同“小火山小火山”或或“脐脐窝窝状状” 软疣状的小结。软疣状的小结。消化系统：腹痛、腹泻、脓血消化系统：腹痛、腹泻、脓血便便。肝。肝脾脾肿肿大大 。骨骼：溶骨性损害，骨周围组骨骼：溶骨性损害，骨周围组织织出现出现皮皮下下脓脓肿，但肿，
7、但 小儿小儿及及AIDSAIDS患者少见。患者少见。临床表现 1、局限性马尔尼菲青霉病病原局限性马尔尼菲青霉病病原菌菌进入进入人人体后体后仅局限在入侵部位，以局限于仅局限在入侵部位，以局限于肺肺部的部的感感染染最最为为 常见，常见，为为病原菌病原菌孢孢子所致子所致，其表现其表现没没有特征有特征性性， 常易误诊为支气管炎、支气管常易误诊为支气管炎、支气管扩扩张或张或肺肺结结核核，有些病例为陈旧性病灶的从新有些病例为陈旧性病灶的从新活活跃，跃，免免疫疫功功能能 低下时可以发展为播散性感染。低下时可以发展为播散性感染。临床表现 2、播散播散性性马尔尼菲青霉马尔尼菲青霉病病 近年来我国报告的近年来我国
8、报告的病病 例大多为这种类型。主要症状例大多为这种类型。主要症状为为发热发热，可可达达3939- - 4040，发热无规则，反复出现且持续，发热无规则，反复出现且持续时时间间长长。贫贫血、血小板减少、肝脾肿大、血、血小板减少、肝脾肿大、淋淋巴结巴结肿肿大大。消化消化 道症状，皮疹，骨损道症状，皮疹，骨损害害。零 嘉 翟 试瞪 篓 叠1 二 二 i 一o1一墨冀X线胸片 胸片表现不典胸片表现不典 型，主要以间型，主要以间 质性或实质性质性或实质性 病变为主。炎病变为主。炎 症性改变。肺症性改变。肺 们淋巴结钙化们淋巴结钙化 不常见。不常见。弋一CT示肺内条索 状高密度影。盟CT示肺内点状 高密度
9、影及胸 腔积液。X萝。 。CT示肺内斑片 状高密度影及 肺门淋巴结肿 大。，-) 叠 【 ，。 马尔尼菲青霉病皮疹坏死性丘 疹，丘疹 中心坏死， 修复后可见 具 有 特 征 性 中 心 部 凹 陷 形 同 小 火 山软疣状的小结， 无痒感。马尔尼菲青霉病皮疹马尔尼菲青霉菌的实验室检查 组织病理 血清学 分子生物学 微生物培养组织病理学检查 在单核巨噬细胞系统之外的组织中常引起化脓性反应在单核巨噬细胞系统器官为肉芽肿性反应反应无力和坏死性反应是进行性播散性感染常见一种反应在巨噬细胞内外有酵母样菌体，呈圆形、椭圆形、腊肠形，有横隔HE着色不良，过碘酸染色（PAS）和银染色良好。Here comes
10、 your footerHere comes your footerPage 20采用间接免疫荧光法检测马尔尼菲青霉菌抗体.采用ELISA法测定患者血清中的马尔尼菲青霉菌抗原(MPIP)和抗体。应用乳胶凝集试验检测马尔尼菲青霉菌病患者尿中马尔尼菲青霉菌抗原。通过绘制标准曲线可半定量测定马尔尼菲青霉菌抗体或抗原。目前国内应用抗原和抗体的方法少见报道。血清学试验血清学诊断半乳甘露聚糖（GM）试验和甘露糖蛋白（MPIP）抗原检测 GM试验： GM是一种对热稳定的多糖，水溶性，青霉菌细胞壁含量高。真菌细胞壁表面菌丝生长时，GM从菌丝顶端释放，是最 早释放的抗原，青霉菌在组织中侵袭生长时，GM释放入血、
11、体液，然后分布于血清、脑脊液，尿液、肺泡灌洗液等，利用小鼠单克隆抗体检测血清中真菌的半乳甘露聚糖。优点：早期诊断，真菌定植时极少释放入血，有助于鉴别侵 袭和定植，可以判断病情和预后甘露糖蛋白（MPIP）抗原检测用双抗原夹心ELISA法检测马尔尼菲青霉菌MPIP特异性抗体，血清评价特异度为100%， MPIP抗体与抗原联合检测的灵敏度93%，目前主要用于科研分子生物学法Here comes your footer巢式PCR检测石蜡包埋组织中PM基于马尔尼菲青霉18S rRNA基因设计了两对寡核苷酸引物。高敏感性和特异性外引物 (RRF1 and RRH1)是真菌通用引物。内引物 (Pm1 and
12、 Pm2)是马尔尼菲青霉特异性引物。匡 _ f 图微生物培养法涂片镜检。培养鉴定培养特征生化指标其它检查PM与本菌属和双相型真菌鉴别Here comes your footer广确定性诊断:青霉菌病原体血液培养, 或 活检发现临床菌株Courtesy of www.aids-images.ch： JJ涂片镜检取骨髓涂片、皮肤印片或淋巴结活体组织Gram染色后镜检，可见到典型圆形或卵形或腊肠型有明显横隔的孢子，常在巨噬细胞内 。排列桑椹样孢子排列桑椹样孢子有横隔的腊肠型孢子有横隔的腊肠型孢子Here comes your footerHere comes your footerPage 27PM
13、菌体形态25培养物（乳酸酚棉蓝染色)：光滑透明分枝分隔 菌丝典型帚状枝：双轮 生、少数为单轮生；有 2-10个散开不平行的梗 基其上有2-10瓶梗；顶端狭窄有单链分生孢子， 散乱（上图）。临床诊断 流行病史流行病史 临床表现临床表现 根据根据CD4情况应做常规真菌培养情况应做常规真菌培养 常规痰检常规痰检 真菌培养是确定诊断最可靠的真菌培养是确定诊断最可靠的方方法。法。且且可可提提供敏供敏感药物资料。感药物资料。 病理病理治疗常用药物常用药物抗真菌抗生素（多烯类） 两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药物1、咪唑类：咪康唑、酮康唑2、三唑类：氟康唑、伊曲康唑、沃尔康唑棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净。
14、 5-FCSekhon等报道：酵母型比菌丝型对唑类更敏感，菌丝型对两性霉素B和5-FC更敏感 两性霉素B两性霉素B是临床上抗真菌谱最广的抗真菌药物，对隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛霉菌均有良 好的抗菌活性，仅有少数曲菌耐药。两性霉素B仍作为抗马尔尼菲青霉菌最主要的首选 药泰国治疗报道 两性霉素B治疗2周后改为伊曲康唑治疗6周，效 果较好，比较安全，不良反应小，但发现有约 30%的患者停止治疗后复发 在广西，如有条件，两性霉素B使用时间较长（4周及以上），复发率低 两性霉素 B的使用方法 使用剂量：0.71.0mg/kg/d，成人剂量40-50mg /次/天。 方法：开始可以用3mg小剂量，逐步
15、加大剂量， 一般5-10天可用到治疗量。 轻症患者应使用治疗量达2周后改用依依曲康曲康唑唑 口口服：服：2-12周每周每日日200mg Bid，以后为 200mg qd至CD4200个。重急症患者注意事项鉴于使用两性霉素B需要有自小剂量逐渐增加至治疗 剂量的过程，而患者在急性期处理不及时常因菌血症死亡， 因此急性期我们治疗先选可达到有效治疗浓度的伊曲康唑（200mgq12h），同时加用两性霉素B（剂量从0.020.1mg/kgd开始，按患者耐受情况，逐渐增量直 至0.50.75mg/kgd左右，最大剂量每天不超过 50mg）。两性霉素B已达维持剂量可停用或继续使用伊 曲康唑，加用氟胞嘧啶（100150mg/kgd，分34 次口服）；也可在治疗开始时即加用氟胞嘧啶。若患者的 经济情况允许可使用伏立康唑，直至开始HAART为止。 我们发现急性期选择该方案治疗可以改善患者的预后，患 者常可度过危险期，降低病死率。也可及时也可静脉注射 氟康唑每天800mg，或口服更大剂量替代。若伏立康唑 与氟康唑均不可及时，则选用经典方法：两性霉素B自小 剂量开始加用氟胞嘧啶 ，病情稳定后用伊曲康唑维持。谢谢谢谢 谢！谢！ 让我们共同进步
