1、易瑞沙易瑞沙产产品介品介绍绍LC-1012-IR-0085 有效期至2011年12月31日l 产品概述n作用机制n药代动力学l 处方信息n适应症 禁忌症n用法用量n包装l 关键临床研究结果1975年阿斯利康科学家Harry Gregory分离出人体表皮生长因子1984年 表皮生长因子受体(EGFR)结构被确认1988年阻断表皮生长因子酪氨酸激酶的可能分子被确定1990年发现了一组EGFR-TKI,其中包括易瑞沙1998年易瑞沙开始一期临床研究2002年 易瑞沙在日本全球首度上市2005年易瑞沙在中国上市通用名通用名:吉非替尼吉非替尼(片片)化学名化学名:N-(3-氯氯-4-氟苯基氟苯基)-7-
2、甲氧甲氧基基-6-(3-吗吗啉丙氧基啉丙氧基)喹唑喹唑啉啉-4-胺胺分子式分子式:C22H24ClFN4O3分子量分子量: 446.90 小分子物小分子物质质,可可进进入入细细胞内胞内 全球及中国第一个上市的表皮生全球及中国第一个上市的表皮生长长因子受体酪氨酸激因子受体酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂吉非替尼与ATP竞争，可逆地结合于TK的ATP结合部位吉非替尼TKTKATPATPTKTK增殖增殖侵袭侵袭转移转移血管形成血管形成抵抗凋亡抵抗凋亡配体配体: EGF, TGF-a a, 等等细胞核细胞核基因转录基因转录细胞周期进程进展细胞周期进程进展ATPATPPI3KAktSTATMEKEGFR-TKR
3、AFRASPPTEN促进增殖促进增殖凋亡逃逸凋亡逃逸永生化永生化mTORERK增殖增殖侵袭侵袭转移转移血管形成血管形成抵抗凋亡抵抗凋亡配体配体: EGF, TGF-a a, 等等细胞核细胞核基因转录基因转录细胞周期进程进展细胞周期进程进展ATPATPPI3KAktSTATMEKEGFR-TKRAFRASPPTEN促进增殖促进增殖凋亡逃逸凋亡逃逸永生化永生化mTORERK吉非替尼吉非替尼l EGFR 表皮生长因子受体 在多种恶性肿瘤中有表达，在肺癌中的表达率为40%-84%l EGFR的表达与肿瘤进展、低生存率、对治疗的低反应率以及细胞毒性药物耐药性的产生相关 l 阻断EGFR可抑制肿瘤生长l
4、易瑞沙可以通过抑制EGFR的酪氨酸激酶，阻断细胞信号的传导，带来抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡的作用。肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版:pp77; 79.l 吸收n3-7小时内达到血浆峰浓度n平均绝对生物利用度为59%n进食对吉非替尼吸收影响不明显n每天给药一次，7-10天达到血浆稳态浓度l 分布n组织内分布广泛,稳态平均分布容积为1400Ln血浆蛋白结合率约为90%中国易瑞沙产品说明书中国易瑞沙产品说明书l 代谢n主要由P450的CYP3A4同工酶进行氧化代谢l 消除n主要通过粪便排泄n少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除n平均终末半衰期为41小时中国易瑞沙产
5、品说明书中国易瑞沙产品说明书棕色脂肪棕色脂肪脊髓脊髓皮肤皮肤移植肿瘤移植肿瘤骨髓骨髓血液血液易瑞沙易瑞沙浓浓度增加度增加小鼠移植瘤模型小鼠移植瘤模型 - 四小四小时时后的放射自后的放射自显显影切面影切面图图McKillop et al 2003吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼肿瘤：血浆药物浓度(裸鼠人体肿瘤模型)4.3-12.4 :10.4:1人体肿瘤：血浆浓度比(ug/g) 乳腺癌乳腺癌 (n=19) 42:1 (16.7 um)NSCLC (n=12) 68:1 (35.8 um)4例例 (3 NSCLC) 0.56:1(2.9 um)1. McKillop D, et al. Mol C
6、ancer Ther 2005; 4:641-649. 2. Haura EB, et al. Proceedings of ASCO 2007; Abs 7603.4. Petty WJ, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:7547-7554. 4. Rukazenkov, et al. 2009.l侧链侧链差异差异导导致致药药代代动动力学特征的不同力学特征的不同 吉非替尼在吉非替尼在肿肿瘤瘤组织组织中中浓浓度高，血度高，血浆浆中的中的浓浓度低度低 厄洛替尼在血厄洛替尼在血浆浆中的中的浓浓度高度高肿瘤组织与血浆药物浓度比值易瑞沙均为NSCLC患者厄洛替尼3例为N
7、SCLC患者Haura EB, et al. Proceedings of ASCO 2007; Abs 7603.Petty WJ, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:7547-7554l 产品概述n作用机制n药代动力学l 处方信息n适应症 禁忌症n用法用量n包装l 关键临床研究结果适应症 l 本品单药适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞（NSCLC）患者的一线治疗（见注意事项 ）l 本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往化学治疗主要是指铂剂或多西他赛治疗。不
8、良反应 l 最常见（发生率20%以上）的药物不良反应（ADRs）n腹泻和皮肤反应（包括皮疹，痤疮，皮肤干燥和瘙痒）n一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。l 大约10%的患者出现严重的药物不良反应（CTC标准3或4级）。因ADR停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。中国易瑞沙产品说明书中国易瑞沙产品说明书l 推荐剂量n250mg(1片),一日1次,口服,空腹或与食物同服n如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍剂量（一次服用两倍剂量）。n如有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮
9、料），无需压碎，搅拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液，以半杯水冲洗杯子，饮下。l 无需因下述情况不同调整给药剂量n年龄,体重,性别,种族,肾功能,因肝转移而引起的中重度肝功能损害l 剂量调整n当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时,可通过短期暂停治疗(最多14天)解决,随后恢复每天250mg的剂量中国易瑞沙产品说明书中国易瑞沙产品说明书禁忌 n己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。 注意事项 n当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。在评价的突变状态时，需要选择经过良好验证的可靠的方法，以尽量减少假阴性或假阳性
10、结果的可能。n非吸烟、组织类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率有关。n观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。详见详见中国易瑞沙产品说明书中国易瑞沙产品说明书l 易瑞沙有效成分吉非替尼 - 受中国发明专利保护l 化学结构专利直至2016年l 易瑞沙的英文及中文商品名为中国注册商标l 规格:0.25 g/片l 贮藏:30以下保存l 包装:PVC/铝箔泡罩包装.10片/盒 l
11、有效期:24个月l 价格:零售价 - 5,500元人民币/盒 中国易瑞沙产品说明书中国易瑞沙产品说明书l 产品概述n作用机制n药代动力学l 处方信息n适应症 禁忌症n用法用量n包装l 关键临床研究结果日本全球首度上市中国注册临床研究ISTANA(ESMO/ASCO)SIGNISEL亚裔亚组(JTO)IDEAL1(JCO)IDEAL2(JAMA)中国上市ISEL(Lancet)V-15-32(ASCO)INTEREST(WCLC)荟萃分析 (ASCO/WCLC)INTEREST中国亚组(CSCO)IPASS（N Eng J）200220032004200520062007200820092010
12、INTEREST生物标记物(JCO)IRESSA Survival Evaluation in Lung cancer易瑞沙肺癌生存评估研究入入组组 组织组织学学/细细胞学确胞学确诊诊非小非小细细胞肺癌胞肺癌 既往接受既往接受过过1-2个化个化疗疗方方案局部晚期或案局部晚期或转转移性非移性非小小细细胞肺癌胞肺癌 大多数患者不能耐受化大多数患者不能耐受化疗疗或最后一次化或最后一次化疗疗后后90天天肿肿瘤复瘤复发发或或进进展展吉非替尼吉非替尼 250 mg/天天最佳支持治最佳支持治疗疗安慰安慰剂剂+最佳支持治最佳支持治疗疗主要主要终终点点 总总体生存体生存 腺癌腺癌组组生存生存次要次要终终点点 至
13、治至治疗疗失失败时间败时间 客客观缓观缓解率解率 生活生活质质量量 药药物安全性物安全性 ISEL: 随机、双盲、平行、随机、双盲、平行、III期、多中心期、多中心临临床研究床研究(28个国家个国家,210个中心个中心) ISEL: 入入组组数数=1692,亚亚洲入洲入组组数数=342 ISEL亚组亚组分析分析预预先先设设定定 ISELISEL研究中亚洲亚组预先设定研究中亚洲亚组预先设定Chang A et al, 2006HR95% CI所有0.660.48-0.91组织学类型腺癌0.660.48-0.91非腺癌0.860.50-1.47吸烟史从不吸烟0.370.21-0.64吸烟0.850
14、.58-1.25既往化疗失败原因难治性0.650.47-0.89HR95% CI体力状态 PS 0 or 10.780.52-1.162 or 30.500.30-0.84性别男性0.800.54-1.19女性0.460.26-0.78自诊断到随机分组12月0.750.39-1.42Chang A et al, 2006l 易瑞沙n显著提高既往接受过治疗的亚洲难治性非小细胞肺癌生存时间和至治疗失败时间nISEL亚洲亚组的研究结果再次证实了易瑞沙对于中国人在内的东方患者具有重要的治疗价值Chang A et al, 2006l 荟萃分析是循证医学级别最高、最可信的证据荟萃分析是循证医学级别最高、
15、最可信的证据l 2009年年ASCO/WCLC：首度报告全球首个：首度报告全球首个EGFR-TKI直接对照标准直接对照标准二线二线化疗的患者个体数据的荟萃分析，化疗的患者个体数据的荟萃分析，包括全组和亚裔患者的结果包括全组和亚裔患者的结果易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trialsF. A. Shepherd, J. Doui
16、llard, M. Fukuoka, N. Saijo, S. Kim, T. Cufer, M. V. Sellers, A. A. Armour, E. S. Kim.Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.Kim E, et al. Presented at 2009 WCLC. LC-1008-IR-0013Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.总生存期无进展生存期0816143240时间 (月)0.20.40.60.81.0生存概率 (%)易瑞沙多西他赛HR=1.0395% CI=0.9
17、3-1.13P=0.5773(N=2224)0816143240时间 (月)0.20.40.60.81.0无进展生存概率 (%)易瑞沙多西他赛HR=0.9695% CI=0.87-1.05P=0.3784 (N=2005)无进展生存概率0.00.20.40.60.81.0时间 (月)322824201612840N=839 HR=0.8195%CI=0.69-0.94P=0.0059易瑞沙 多西他赛Kim E, et al. Presented at 2009 WCLC.19%P0.0001117%进展风险较多西他赛显著降低19%较多西他赛显著提高客观缓解率达117%易瑞沙250 mg/d卡铂
18、(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS 0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点- 缓解率- 总生存- 生活质量- 疾病相关症状- 安全性和耐受性l探索性终点- 生物标记物 EGFR突变 EGFR基因拷贝数 EGFR蛋白表达*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.新英格兰医学杂志 2009年全文发表Mok T
19、S, et al. NEJM 2009;361:947-957.Mok T. Presented at ESMO 2008.客观缓解率 (%)(n=132)(n=129)P=0.000151%048121620240.00.80.20.40.61.0无进展生存概率时间 (月)易瑞沙 (n=132) 卡铂/紫杉醇 (n=129)HR=0.48P0.0001Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957.Mok T. Presented at ESMO 2008.9.5 月6.3 月52%01234567891011中位TTP/ PFS (月)1. Schiller JH
20、, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.2. Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.3. Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.4. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2009.化疗无选择人群3.1-4.2个月1化疗EGFR M+人群5.4-6.3个月2-4易瑞沙EGFR M+人群9.2-10.8个月2-4化疗无选择人群17-22%1化疗EGFR M+人群30.7%-47.3%2-4易瑞沙EGFR M+人群62.1%-73.7%2-41.
21、 Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.2. Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.3. Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.4. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2009.易瑞沙一线治疗敏感突变患者给晚期NSCLC的治疗模式带来重大变革：ORR0102030405060708090100客观缓解率 (%)少有两种类型：EGFR突变EGFR野生型 Richard L Schilsky, ASCO主席 “首次有一
22、个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心” Prof. Nick Thatcher 易瑞沙用于EGFR基因有敏感突变的初治患者，缓解率和PFS优于标准一线化疗，且口服给药，患者生活质量更高 1-3 易瑞沙治疗复治的晚期非小细胞肺癌患者，无疾病进展时间及缓解率优于标准二线化疗 4 易瑞沙耐受性良好，是在中国上市时间最早、临床应用最多的EGFR-TKI 5-61. Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.2. Mok TS, Presented at ESMO 2008.3. Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2010;5(5-S1):S80-S81.4. AstraZeneca Data On File.5. Uhm JE, et al. Presented at WCLC 2009.6. Suzumura T, et al. J Chin Oncol 28;7s,2010 (suppl; abstr 7566).LC-1012-IR-0085 有效期至2011年12月31日
