1、大环内酯类抗生素调节免疫的机制及其临床应用大环内酯类抗生素调节免疫的机制及其临床应用学员：曹兆流指导老师：王卓目录缘起主题总结缘起2016.6.15病例讨论老年患者（83）：支扩伴感染、AECOPD哌拉西林-他唑巴坦钠 3750mg 2/日 WBC仍高左氧氟沙星 0.3g 2/日布地奈德、多索茶碱乙酰半胱氨酸 8g 1/日LOREM IPSUM DOLOR头孢唑肟 3g 2/日左氧氟沙星 0.3g 2/日布地奈德、多索茶碱头孢替安 3g 2/日伏立康唑 0.2g 1/日乙酰半胱氨酸 8g 1/日痰孢子痰拉丝LOREM IPSUM DOLOR头孢替安 3g 2/日伏立康唑 0.2g 1/日阿奇霉
2、素 0.5g 1/日异丙托溴铵+布地奈德+多索茶碱转入我科白蛋白仍有黄痰、夜间气促LOREM IPSUM DOLOR头孢哌酮-舒巴坦钠 3g 1/12h伏立康唑 0.2g 1/日阿奇霉素 0.5g 1/日异丙托溴铵+布地奈德+多索茶碱白蛋白黄痰、气促、啰音较前好转转入我科大环内酯简介大环内酯类沿用大环内酯类新大环内酯类阿奇霉素罗红霉素克拉霉素141514大环内酯简介大环内酯类抗菌的作用机制：大环内酯简介抗菌谱：G+、厌氧菌、支原体、衣原体等均有抗菌活性。阿奇、罗红、克拉：流感嗜血杆菌、肺支或肺衣等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。参考抗菌
3、药物使用指导原则2015大环内酯简介耐药情况：耐药情况： 肺链对大环内酯类耐药率：63.2%-75.4% 肺链对阿奇霉素耐药率：88.1%-91.3% 肺链对克拉霉素耐药率：88.2% 肺支对大环内酯类也耐药，红霉素耐药率：58.9%-71.7%，阿奇霉素耐药率：54.9%-60.4%参考CAP诊疗指南2016大环内酯类简介所有的大环内酯类药物说明书中均未涉及： 免疫调节作用及相关临床应用！免疫调节作用及相关临床应用！大环内酯类免疫调节作用探究十四及十五元环大环内酯类抗生素治疗弥漫性泛细支气管炎六例刘又宁 胡红 张金铭（1999年中国内科杂志9月第38卷第9期） DPB：弥漫性泛细支气管炎 D
4、PB诊断要点：、咳痰喘；、听诊啰音、水泡音、捻发音；、X线显示两肺弥漫分布的小结节影和CT可见小叶中心性结节影，往往肺过度充气，病情可进展为支气管扩张支气管扩张；、肺功能肺功能：FEV1%70%，肺活量，残气量（RV）%150%，PaO280mmHg，一氧化碳弥散量一般正常；、X线证实的慢性副鼻窦炎鼻窦炎或有明确的既往史；、冷凝集效价冷凝集效价1:64，抗原，抗原HLA-B54阳性【日本阳性【日本HLA-B54，中国、韩国，中国、韩国HLA-A11】大环内酯类免疫调节作用探究 6例，均符合例，均符合DPB诊断标准。诊断标准。 3例：罗红霉素 1例：甲红霉素 1例：阿奇霉素 1例：红霉素 只有一
5、例分离出铜绿假，使用了头孢他啶，其余均只用了大环内酯类。 2W大环内酯类免疫调节作用探究大环内酯类免疫调节作用探究分析认为：冷凝集效价的升高被认为与免疫异常有关 , 而用大环内酯类药物治疗后下降,提示治疗机制可能与免免疫调节作用疫调节作用有关。治疗中大环内酯类是否存在抗感染作用？大环内酯类免疫调节作用探究 DPB 早期多合并有流感嗜血杆菌感染 , 晚期为铜绿假单孢菌感染 ; 而大多数大环内酯类药物对前者作用有限 , 对后者根本无效。大环内酯类抗生素提高趋化和吞噬能力降低SM暴露的单核细胞炎症 背景：硫芥吸入引起气道上皮细胞的凋亡和死亡以及气道炎症反应，细胞碎片被肺泡巨噬细胞有效的清除能够减少炎
6、症的发生。大环内酯类抗生素能够通过调节炎性细胞因子和介质的产生，并通过改善巨噬细胞功能的属性进行抗炎。 本文通过研究4个常用大环内酯类药物阿奇，克拉、红霉素、罗红霉素，研究其对SM暴露的单核细胞的炎性因子和介质在体外产生的趋化和吞噬功能的改变。结果：、使用大环可降低SM暴露的单核细胞的趋化和吞噬的影响；、使用大环能够使SM暴露的过表达炎性细胞因子下降50-70%；、大环能很大程度上抑制过表达的一氧化氮合酶和SM暴露的一氧化氮活性。大环内酯类免疫调节作用探究大环内酯类抗生素对单核细胞吞噬作用的影响吞噬作用未暴露单核SM暴露单核Gao XG, et al. Pulmonary Pharmacolo
7、gy & Therapeutics 23 (2010) 97106大环内酯类免疫调节作用探究大环内酯类抗生素抑制单核细胞炎性因子释放大环内酯类免疫调节作用探究大环内酯类抗生素降低单核细胞内NO活性大环内酯类免疫调节作用探究阿奇霉素能够提高阿奇霉素能够提高COPDCOPD患者巨噬细胞的吞噬作用及甘露糖受体的表患者巨噬细胞的吞噬作用及甘露糖受体的表达达11例COPD患者对照组为健康人群研究目标：1、阿奇霉素体外对吞噬细胞吞噬功能、甘露糖受体表达的影响；2、检测MR、SP-D、MBL在COPD患者与对照组健康人群中表达；3、阿奇霉素口服（250mg/d，连续5天；后1周2次，连续12周），评估AM的
8、吞噬能力，MR、MBL、SP-D的表达、支气管上皮细胞凋亡等。阿奇霉素体外对吞噬细胞吞噬功能、甘露糖受体表达的影响、阿奇霉素能够使甘露糖受体在体外的表达增加50%、剂量增加，MR受体表达增长，有统计学意义、MR障碍时，巨噬细胞吞噬功能下降；、加入MBL后，巨噬细胞吞噬功能显著上升；检测MR、SP-D、MBL在COPD患者与对照组健康人群中表达阿奇霉素口服（250mg/d，连续5天；后1周2次，连续12周），评估AM的吞噬能力，MR、MBL、SP-D的表达、支气管上皮细胞凋亡等MR受体细胞凋亡吞噬作用抑制炎性因子的释放 调节炎症过程：抑制IL-8等炎症因子的释放，减轻炎症反应 抗炎作用机制 抑制
9、中性粒细胞的氧化爆发 抑制中性粒细胞 加速中性粒细胞的凋亡 抑制中性粒细胞的黏附作用 抑制炎症因子释放 影响炎症级联反应 抑制炎症细胞激活和聚集 抑制非典型病原体的粘附细胞免疫调节机制 抑制中性粒细胞 免疫调节的浓度相关性大环内酯类的体液免疫调节病种病种药物药物剂量剂量用法用法备注备注慢性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉鼻息肉红霉素400-600mgpo，qd，7个月以上鼻炎的各种症状均得到改善支气管哮喘支气管哮喘红霉素20-30mg/kg.d静滴，qd，2周症状缓解后，改阿奇po，10mg/kg.d特发性肺纤维特发性肺纤维化化阿奇霉素体重40kg，250mg/次；体重40kg，500mg/次po，
10、3次/周，连续6个月 用药组 与安慰剂组相比6 的患者肺功 能明显改善，47的患者住院天数 减少，体质改善。支气管扩张支气管扩张红霉素125mg/次po，tid，3-5个月一般用药 2 周 即可使痰量和哮喘发作次数 明显减少 ，肺功能显著改善 ，咳嗽减轻 ，致病 菌的清 除率达 85 以上大环内酯类非抗菌临床应用、Shimizu T等给10例哮喘患儿，罗红150mg，po，qd，8周，哮喘患儿咳嗽、支气管收缩均被抑制。、Amayasu等报道成人过敏性哮喘：克拉200mg，bid，po，8周，患者症状，血及痰中嗜酸性粒细胞明显。 选取重度稳定期COPD患者56例，观察组：罗红150mg/d，po
11、；克拉250mg/d，po；阿奇250mg/d，po，三选一，连续12周。对照组：不使用任何药物。大环内酯类抗生素免疫调节的总结 吞噬功能 巨噬细胞 抑制炎症因子释放 甘露糖受体表达 吞噬功能 细胞免疫调节 单核细胞 抑制炎症因子释放 抑制单核NO释放 抑制炎症因子释放 免疫调节 中性粒细胞 抑制中性粒细胞 体液免疫- 气道黏液分泌大环内酯类非抗菌临床应用弥漫性泛细支气管炎【DPB】囊性肺纤维化慢性阻塞性肺疾【COPD】支气管哮喘慢性鼻窦炎、鼻息肉支气管扩张等总结：大环内酯类抗生素除抗菌作用外，还具有免疫调节作用。大环内酯类抗生素免疫调节作用广泛应用于慢性炎炎症性症性呼吸系统疾病。参考文献1、
12、刘又宁等，十四及十五元环大环内酯类抗生素治疗弥漫性泛细支气管炎六例，中华内科杂志 1999，9（38,），622-624 2、Gao XG, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 971063、AM J Respir Crit Care Mrd Vol 178.pp 139-148,20084、何志义，钟南山等，大环 内酯类抗生素在慢性肺炎症性疾病中的抗炎症作用，国外医学呼吸系统分册，2004，6（24）,353-3555、程远雄、徐玲等，大环内酯类抗生素在呼吸道疾病中的免疫调节作用，今日药学，2013,10（23）699-7016、刘秀花，大环内酯类抗生素的免疫调节作用研究进展，现代中西医结合杂志，2007,16（24）,3597-35987、范亚平，大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用，国际呼吸杂志，2006,4（26）,307-308THANK YOU ! THANK YOU !
