1、抗菌药物的PK/PD理论及临床应用 戴智勇 ?抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) ? 抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) ?抗菌药物PK/PD 研究基本理论 ? PK/PD 对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义 内容简介 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/
2、2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。 一、抗菌药物的药代动力学 (PK) 1、MIC、MBC 最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations) 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 二、抗菌药物的药效动力学参数（二、抗菌药物的药效动力学参数（ PD） ? 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 图 浓度-累积抑菌率曲线 0 10 20 30 40 50 60 70
3、 80 90 100 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 抗菌药物浓度（ logC ） 累积抑菌率 （%） 2、累积抑菌百分率、累积抑菌百分率 以MIC 试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。 3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。 01234567891234567时间Log CFU耐药菌中敏菌敏感菌4、联合药敏指数（FIC） FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联
4、用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应 （Fractional inhibitory concentration index） 0204060801001200.0630.1250.250.51248163264浓度（mg/L）累积抑菌率(%)左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线 注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用 5、 抗菌药物后效应（Postantibiotic effect,PAE ） ? 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE ）系指细菌与抗菌药物短暂接
5、触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 ?对于G球菌，所有抗生素都有 PAE ； ?对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE ?短PAE 或无PAE 见于-内酰胺类对G-菌。 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于MIC水平的给药模式 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将
6、药代动力学与药效动力学参数合二为一 。 三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物分类 主要药效参数 药物 时间依赖性 （短PAE） Time above the MIC 45% interval 青霉素、头孢菌素类、氨曲 南、大环内酯（除阿奇霉素） 、林可霉素 时间依赖性 （长PAE） 24-hr AUC/MIC 阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯类、替加环素、达托霉素 浓度依赖性 （长PAE） Cmax /MIC (810) 24-hr AUC/MIC 氨基甙类、氟喹诺酮类、 抗菌药的PK/PD分类 02468101200.5124681224时间（h ）lgcfu/ml0
7、MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC图1.加替沙星杀菌曲线 图2.阿米卡星杀菌曲线 图3.哌拉西林杀菌曲线 PKPD相关性体外杀菌曲线研究 注：从三种药物不同浓度对 E. coli ATCC25922 的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，
8、其杀菌活性的饱和状态产生于 4MIC处. 四四. PK/PD对不同类抗菌药物对不同类抗菌药物 给药方案的指导意义给药方案的指导意义 ?时间依赖性抗生素，PK/PD 参数为TMIC 。 ?到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 ?多无PAE ，浓度降至MIC 期望值应为青霉素类 45，头孢菌素类 50，碳青霉烯类 35，TMIC 达到给药间期的60-70% ，预期可达最佳细菌学疗效 ?临床上宜采用 1日多次给药方案，以达到最佳疗效。 ? ?-内酰胺类给药方案内酰胺类给药方案 如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药
9、间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。 I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440 16 美罗培南对细菌MIC=4时的%TMIC及Peak/MIC 给药方案 Time above MIC（h） TimeMIC (%) Peak/MIC 0.5g q6h， iv 60min 2.4h 39.8% 5 1.0g q8h, iv 60min 3.3h 41.5% 10 1g, q8h, iv2h 3.9h 48.3% 7.5 2g, q12, iv2h 4.9h
10、 40.6% 12.5 * 基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球菌具有抑菌作用，证明与? -内酰胺类相似符合TMIC ，TMIC 期望值为 40 50 ，临床经验用药应每日多次给药。 阿齐霉素 T1/2长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞缓慢外排特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为 AUC0-24/MIC ，期望值应大于 30，临床只需每日 1次给药即能取得理想疗效。 大环内酯类大环内酯类PK/PD 特性与给药方案特性与给药方案 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线 结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin 和ABT-773呈浓度依赖性 大环内酯类为时间依
11、赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。 氨基糖苷类氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案特性与给药方案 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。 氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图 注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性
12、的特点，当Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。 浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强 持续长久的药效及PAE 及PALE 。 PK/PD 评价参数为Cmax/MIC ，对常见细菌的期望值应在8 10以上。 临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日多次给药更大的Cmax 耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管 Cmax相对较低，但维持时相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄
13、取，易造成蓄积中毒。 PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，果增强，杀菌时间缩短， PAE延长，细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。 浓度依赖性抗生素， PAE 较长。 PK/PD 评价参数为AUC0-24/MIC 与Cmax/MIC 。AUC0-24/MIC 期望值必须高于100 125 ， Cmax/MIC 一般要求大于8 。 毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。 临床给药间隔时间可参考 t1/2 、PAE 、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量12次给药。 应用环丙沙
14、星治疗急性下呼吸道感染时，当AUIC100 时，20天后只有9% 的患者出现耐药细菌，而当AUIC100 时，82.4% 的患者出现耐药细菌。研究表明，当喹诺酮类的AUIC100 时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90% 以上；倘若AUIC345 (n=21) (n=32) 治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345 时，疗效更佳 一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC 与临床疗效关系的研究 抗真菌药物PK/PD分类 时间依赖性 与时间有关，但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用 取决于
15、峰浓度 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 时间依赖且 PAE或T1/2较长 两性霉素 B、 棘白菌素类 氟胞嘧啶 吡咯类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 TMIC和AUCMIC 主要参数 TMIC, ,PAE T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性 氟康唑剂量氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达时临床有效率可达86%以上以上 氟康唑不同给药剂量 /MIC比值治疗粘膜 /侵袭性念珠菌病总体临床治愈率 Pfaller MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435-47. 三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果 剂量/MIC 有效率(%) 68% 86% 95% 98% 55% 0 20 40 60 80 100 6.25 50-75 100-300 400 36/65 52/77 53/62 135/142 123/125 6.25-12.5 小小 结结 ?时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间 ?浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时、参考半衰期可适当减少。 谢 谢！
