1、13425概述概述 应激的发生机制应激的发生机制应激时机体的代谢和功能变化应激时机体的代谢和功能变化应激与疾病应激与疾病防治的病理生理学基础防治的病理生理学基础目目 录录应激、应激、HSPHSP、应激性溃疡的概念；、应激性溃疡的概念；应激的基本表现及发病机制应激的基本表现及发病机制大大 纲纲 要要 求求掌握掌握熟悉熟悉了解了解防治原则防治原则应激时机体的变化应激时机体的变化 武武 松松 打打 虎虎1.1.为什么武松能有如此大的力量打死老虎？为什么武松能有如此大的力量打死老虎？2.2.为什么人们遇到危险情况时为什么人们遇到危险情况时逃跑的速度逃跑的速度会会超常超常的快的快？并常伴有心率并常伴有心
2、率、警觉、紧张、警觉、紧张、恐惧恐惧等变等变化，机制是什么？化，机制是什么？一、应激的概念一、应激的概念二、应激的病因二、应激的病因三、应激三、应激的分类的分类四、全身适应综合征四、全身适应综合征第一节第一节 概述概述General IntroductionGeneral IntroductionStress应力应力一、应激的概念一、应激的概念物体受到外因（受压、温度变化等）而变形，在物体内物体受到外因（受压、温度变化等）而变形，在物体内各部分之间产生相互作用的内力，以抵抗这种外因的作用各部分之间产生相互作用的内力，以抵抗这种外因的作用19291929年，年，CannonCannon发现动物在
3、格斗发现动物在格斗逃跑逃跑(fight-flight)(fight-flight)反应时反应时血中去甲肾上腺素和肾血中去甲肾上腺素和肾上腺素增多上腺素增多，提出了交感神经在机体紧急情况，提出了交感神经在机体紧急情况下起到重要作用的下起到重要作用的紧急学说紧急学说。19461946年，年，SelyeSelye将将StressStress一词引入生物学和医学，指一词引入生物学和医学，指机体机体所处的一种紧张状态以及所表现的反应所处的一种紧张状态以及所表现的反应，并提出，并提出全身适全身适应综合征应综合征概念。提出在全身适应综合征中起主要作用为概念。提出在全身适应综合征中起主要作用为：垂体垂体肾上腺
4、皮质激素分泌增多肾上腺皮质激素分泌增多。StressStress译为应激。译为应激。Dr. Hans Selye CannonCannon的的紧急学说紧急学说和和SelyeSelye的的全身适应综合全身适应综合征征学说构成了应激的学说构成了应激的经典学说。经典学说。应激应激 (stress) 是指是指机体受到内外环境因素及社会、心理因机体受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的素刺激时所出现的全身非特异性适应反应全身非特异性适应反应，又称为又称为应激反应应激反应（stess response)stess response)。手术手术烧伤烧伤感染感染缺氧缺氧强光强光噪音噪音一定一定强度强度
5、组织坏死组织坏死化脓化脓酸中毒酸中毒与刺激因与刺激因素性质无素性质无直接关系直接关系外环境因素外环境因素内环境因素内环境因素心理、社会因素心理、社会因素二、应激的病因二、应激的病因凡是躯体的、精神的或社会上因素的刺激，凡是躯体的、精神的或社会上因素的刺激，只要达到只要达到一定的强度一定的强度，能引起应激反应的，能引起应激反应的各种因素被称为应激原（各种因素被称为应激原（stressorstressor）。）。温度剧变、射线、噪声、强光、电击、低温度剧变、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、病原微生物及化学毒物等压、低氧、病原微生物及化学毒物等机体自稳态失衡机体自稳态失衡如心律失常、感染、心功能
6、低下、休克、如心律失常、感染、心功能低下、休克、酸碱平衡紊乱、血液成分改变等。酸碱平衡紊乱、血液成分改变等。紧张的工作紧张的工作不良的人不良的人际关系际关系情绪反应情绪反应19761976年，美国华盛顿大学医学院精神病专家年，美国华盛顿大学医学院精神病专家HolmesHolmes等对等对50005000多人进行社会调查和实验，多人进行社会调查和实验，利用所得资料编制了社会再适应评定量表。利用所得资料编制了社会再适应评定量表。生活事件生活事件 LCULCU配偶去世配偶去世 100 100 离婚离婚 7373分居分居 6565亲密家人去世亲密家人去世 6363入入 狱狱 6363自己受伤或生病自己
7、受伤或生病 5353结婚结婚 5353被老板解雇被老板解雇 5050婚姻调和婚姻调和 4747退休退休 4545生活变化单位（生活变化单位（life change units,LCUlife change units,LCU）LCU 患病比例患病比例300 70%300 70%150-300 50%150-300 50% 150 150 不患病不患病LCU LCU 患病率患病率 应激原的特点：应激原的特点：1.1.一种因素要成为应激原一种因素要成为应激原, ,必须要必须要 有一定的强度和时间。有一定的强度和时间。2.2.但同一应激原作用于机体，但同一应激原作用于机体，有个体差异性有个体差异性。
8、三、应激的分类三、应激的分类生理性应激生理性应激病理性应激病理性应激躯体性应激躯体性应激心理应激心理应激应激原对机体的影响应激原对机体的影响应激原的性质不同应激原的性质不同 J娱乐娱乐J中奖中奖J提升等提升等适度的应激适度的应激 避开危险避开危险 防御和适应代偿防御和适应代偿 生理性应激生理性应激 良性应激良性应激调动全身各种功能调动全身各种功能动员非特异适应系统动员非特异适应系统增强了适应能力增强了适应能力 L大面积烧伤大面积烧伤L长期情绪紧张长期情绪紧张L丧失亲人丧失亲人L失败失败过度的应激过度的应激代谢障碍和组织损伤代谢障碍和组织损伤 机体明显损伤机体明显损伤病理性应激病理性应激机体适应
9、机制失效机体适应机制失效劣性应激劣性应激躯体性应激躯体性应激心理应激心理应激理化、生物因素理化、生物因素躯体造成刺激、损伤躯体造成刺激、损伤v温度剧变、射线、噪温度剧变、射线、噪声、强光、电击、低压声、强光、电击、低压、低氧、中毒、创伤、低氧、中毒、创伤、感染感染心理、社会因素心理、社会因素过重的心理压力过重的心理压力v丧偶、生活孤独、工作丧偶、生活孤独、工作负担过重、职业竞争、人负担过重、职业竞争、人际关系复杂、居住拥挤等际关系复杂、居住拥挤等u适当应激适当应激 动员机体的非特异适应系统，增强机体动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力的适应能力u应激过强、过久应激过强、过久 导致不同程
10、度的躯体、心理障碍导致不同程度的躯体、心理障碍举例：考试是否会引起应激？举例：考试是否会引起应激？结合自身情况，理解应激的几个特性！结合自身情况，理解应激的几个特性！What is stress ？概念：应激原持续作用于机体，应激表现概念：应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，被称为全身适应综合征。乱和疾病，被称为全身适应综合征。（general adaptation syndrome,GAS）四、全身适应综合征四、全身适应综合征肾上腺是一个关键器官肾上腺是一个关键器官警觉期警觉期(alarm stage) 抵抗期抵抗期
11、(resistance stage)衰竭期衰竭期(exhaustion stage) 警觉期警觉期抵抗期抵抗期 衰竭期衰竭期反应出现迅速，持续时间短反应出现迅速，持续时间短交感交感 肾上腺髓质反应肾上腺髓质反应再度出现警觉反应期的症状；再度出现警觉反应期的症状；机体处于机体处于“临战状态临战状态”防御机制快速动员期防御机制快速动员期 机体的防御储备能机体的防御储备能力逐渐被消耗力逐渐被消耗机体抵抗能力耗竭机体抵抗能力耗竭例：武松打虎例：武松打虎u三个阶段是一个连续过程三个阶段是一个连续过程u上述三个阶段并不一定都依次出现上述三个阶段并不一定都依次出现 多数应激只引起第一、第二期的变化，多数应激
12、只引起第一、第二期的变化， 只有少数严重的应激反应才进入第三期。只有少数严重的应激反应才进入第三期。vGASGAS是对应激反应的经典描述，体现了应是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性和非特异性激反应的全身性和非特异性v其主要理论基础是应激时神经内分泌反应其主要理论基础是应激时神经内分泌反应vGASGAS对于应激反应的描述是不全面的对于应激反应的描述是不全面的一、应激的神经内分泌反应一、应激的神经内分泌反应二、应激的细胞体液反应二、应激的细胞体液反应第二节第二节 应激的发生机制应激的发生机制蓝斑蓝斑- -交感交感- -肾上腺髓质系统（肾上腺髓质系统（LC/NELC/NE）兴奋）兴奋儿茶
13、酚胺分泌儿茶酚胺分泌下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴 （HPAHPA）强烈兴奋强烈兴奋糖皮质激素分泌糖皮质激素分泌 Rest hormonal responses to stress Rest hormonal responses to stress一、应激的神经一、应激的神经-内分泌反应内分泌反应上行上行 大脑边缘系统大脑边缘系统 （杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质）（杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质） 下行下行 脊髓侧角脊髓侧角 ( (调控交感调控交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质) )（最敏感）（最敏感） 蓝斑蓝斑 1 1结构基础：结构基础：l 脑干蓝斑脑干蓝斑(
14、 (中枢位点中枢位点) ) 去甲肾上腺素能神经元去甲肾上腺素能神经元l 交感交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统情绪、认知情绪、认知和行为功能和行为功能变化变化杏仁体、海马、边杏仁体、海马、边缘皮质、新皮质缘皮质、新皮质脑桥蓝斑脑桥蓝斑应应 激激兴奋、警觉、紧兴奋、警觉、紧张、焦虑张、焦虑中枢效应中枢效应 外周效应外周效应 交感神经兴奋交感神经兴奋 肾上腺髓质兴奋肾上腺髓质兴奋肾上腺素肾上腺素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元 下丘脑室旁核神经元上的下丘脑室旁核神经元上的-肾上腺素能受体肾上腺素能受体 启动启动HPAHPA轴轴CRHCRH释
15、放增多释放增多 3. 3. 适应代偿意义（适应代偿意义（CA）刺激中枢神经系统的兴奋和警觉，刺激中枢神经系统的兴奋和警觉，以利机体协调以利机体协调神经神经- -内分泌反应；内分泌反应；提高心输出量和血压：提高心输出量和血压：交感肾上腺髓质兴奋使交感肾上腺髓质兴奋使心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而提高心输出量和血压；提高心输出量和血压；支气管扩张：支气管扩张：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气；改善肺泡通气；血液重新分布：血液重新分布：交感肾上腺髓质系统兴奋时，皮交感肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏
16、及肾等血管收缩，而脑血管口径无明显肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管口径无明显变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张；变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张；促进糖原及脂肪分解：促进糖原及脂肪分解：儿茶酚胺通过促进胰高血糖儿茶酚胺通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解；素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解；影响其它激素的分泌：影响其它激素的分泌：儿茶酚胺对绝大多数激素的儿茶酚胺对绝大多数激素的分泌有促进作用，但对胰岛素的分泌有抑制作用。分泌有促进作用，但对胰岛素的分泌有抑制作用。激素激素作用作用受体受体ACTHACTH胰高血糖素胰高血糖素生长素生长素甲状腺素甲状腺素甲状旁腺
17、素甲状旁腺素降钙素降钙素肾素肾素促红细胞生成素促红细胞生成素胃泌素胃泌素胰岛素胰岛素促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进促进抑制抑制（？）（？）（？）（？）表表1 1 儿茶酚胺对激素分泌的作用儿茶酚胺对激素分泌的作用4.4.CA对机体的不利影响对机体的不利影响 (1)(1) 导致情绪反应及行为改变。导致情绪反应及行为改变。(2)(2) 腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。(3) (3) 外周小血管的长期收缩可使血压升高。外周小血管的长期收缩可使血压升高。(4)(4) 增加血液粘滞度，促进血栓形成。增加血液粘滞度，促
18、进血栓形成。(5) (5) 心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。上行上行 大脑边缘系统大脑边缘系统 （杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质）（杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质） 下行下行 腺垂体和肾上腺皮质联系腺垂体和肾上腺皮质联系1 1结构基础：结构基础：l 下丘脑室旁核（下丘脑室旁核（PVN）（中枢位点）（中枢位点）l 腺垂体腺垂体l 肾上腺皮质肾上腺皮质 PVN 2. 2. 应激时应激时HPAHPA轴兴奋的基本效应轴兴奋的基本效应应应 激激中枢效应中枢效应外周效应外周效应 CRHACTH GC兴奋或兴奋或愉快感愉快感抑郁、焦抑郁、焦虑、厌食虑、
19、厌食正常：正常：25-37mg/d25-37mg/d应激：应激：100mg/d100mg/d CRH情绪情绪行为行为反应反应Alpha-螺旋螺旋CRH反义或基因敲除技术反义或基因敲除技术灭活灭活CRHCRH或或CRHCRH受体受体GC是应激反应的重要环节是应激反应的重要环节GCl意义：意义：是应激最重要反应，保证机体在恶是应激最重要反应，保证机体在恶劣条件下生存的最重要的激素劣条件下生存的最重要的激素 。例如：切除肾上腺的动物应激时极易死亡。例如：切除肾上腺的动物应激时极易死亡。l判断应激强度的指标：判断应激强度的指标： 血浆糖皮质激素浓度血浆糖皮质激素浓度 尿中尿中17-17-羟类固醇排出量
20、羟类固醇排出量3.GC提高机体适应能力的机制：提高机体适应能力的机制：提高心血管系统对提高心血管系统对CA的敏感性的敏感性；升高血糖：促进蛋白质分解和糖原异生；升高血糖：促进蛋白质分解和糖原异生；抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和 激活；激活；稳定溶酶体膜。稳定溶酶体膜。 应激刺激应激刺激下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质糖皮质激素糖皮质激素下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质激素系统调节示意图肾上腺皮质激素系统调节示意图ACTH（短反馈）（短反馈）ACTH（长反馈）（长反馈）CRH(-)(-)(-)(-) 4. GC对机体的不利影响对机体
21、的不利影响 (1)抑制免疫反应：胸腺、淋巴结缩小，易感染抑制免疫反应：胸腺、淋巴结缩小，易感染 (2)抑制生长发育：抑制生长发育：GH，靶细胞对生长介素抵抗，靶细胞对生长介素抵抗 (3)抑制性腺轴：抑制性腺轴：GnRH，LH；性腺产生抵抗；性腺产生抵抗 (4)抑制甲状腺轴：抑制甲状腺轴：TRH、TSH；T4T3 (5)其他：代谢改变，胰岛素抵抗形成其他：代谢改变，胰岛素抵抗形成名称名称分泌部位分泌部位变化变化作作 用用内啡肽内啡肽腺垂体腺垂体镇痛，抑制交感镇痛，抑制交感- -肾上腺髓肾上腺髓质过度兴奋，抑制质过度兴奋，抑制ACTHACTH及及GCGC的过多分泌的过多分泌胰高血糖素胰高血糖素胰岛
22、胰岛细胞细胞促进糖原异生和肝糖原分解促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛素胰岛胰岛细胞细胞血糖血糖ADHADH下丘脑（室旁核）下丘脑（室旁核）保水，维持血容量，增强抵保水，维持血容量，增强抵抗力抗力生长激素生长激素腺垂体腺垂体急性应激急性应激慢性慢性升高血糖，保护组织升高血糖，保护组织醛固酮醛固酮肾上腺球状带肾上腺球状带保保NaNa+ +，维持血容量，维持血容量 应激时其它激素变化及其适应代偿意义应激时其它激素变化及其适应代偿意义 情绪情绪认知认知行为行为二、应激的细胞体液反应二、应激的细胞体液反应指指机体在应激时细胞合成增加或新合成的一机体在应激时细胞合成增加或新合成的一组高度保守的蛋白质，组
23、高度保守的蛋白质，属非分泌型蛋白质属非分泌型蛋白质，在细胞内发挥保护作用。在细胞内发挥保护作用。热休克蛋白（热休克蛋白（heat shock protein, HSP）l 19621962年年 ,Ritossa,Ritossa最初观察到正常果蝇暴露于高温最初观察到正常果蝇暴露于高温后后 , ,其唾液腺染色体蓬松隆起其唾液腺染色体蓬松隆起 , ,但当时未深入研究。但当时未深入研究。l 1974 1974 年年 ,Tissieres ,Tissieres 等证实高温引起果蝇染色体蓬等证实高温引起果蝇染色体蓬松是由于热休克激发染色体内基因转录，合成特异性松是由于热休克激发染色体内基因转录，合成特异性
24、的蛋白的蛋白 , ,即热休克蛋白。即热休克蛋白。l 后来后来 ,Bond ,Bond 等发现等发现 , ,不仅热不仅热 , ,许多对机体有害的应许多对机体有害的应激因素激因素 , ,如缺血、缺氧、感染、重金属、营养缺乏如缺血、缺氧、感染、重金属、营养缺乏等等 都可诱导都可诱导HSPHSP的生成的生成 , ,因此又称其为因此又称其为应激蛋白应激蛋白( stress proteins, SP) 。 HSP的发现过程的发现过程结构型结构型诱导型诱导型高度保守，同类型高度保守，同类型HSP基因序列高度同源，基因序列高度同源，对维持细胞生命十分重要。对维持细胞生命十分重要。正常时存在于细胞，组成细胞内的
25、结构正常时存在于细胞，组成细胞内的结构应激源诱导下产生的应激源诱导下产生的（1 1）诱导的非特异性）诱导的非特异性（2 2）存在的广泛性）存在的广泛性（3 3）结构的保守性）结构的保守性高温、中毒、感染、高温、中毒、感染、缺血、缺氧、自由基缺血、缺氧、自由基广泛存在整个生物界广泛存在整个生物界无组织、细胞特异性无组织、细胞特异性不同生物不同生物HSP大致相同大致相同同种生物同种生物HSP有保守的有保守的结构域结构域 帮助帮助新生蛋白质新生蛋白质的正确折叠、移位、复性及降解；的正确折叠、移位、复性及降解；受损蛋白质的修复、移除和降解受损蛋白质的修复、移除和降解分子伴娘分子伴娘(molecular
26、 chaperon)(molecular chaperon)功能。功能。HSPOther proteinsHSPHSP表达表达: :能增强机体对多种应激原耐受能力能增强机体对多种应激原耐受能力. . 倾向于与蛋倾向于与蛋白质的疏水白质的疏水基团结合基团结合450450氨基酸残基氨基酸残基200200氨基酸残基氨基酸残基ATPATP酶结构域酶结构域（高度保守）（高度保守）基质识别结构域基质识别结构域（可变区）（可变区）NC蛋白酶敏感位点蛋白酶敏感位点N N端：具有端：具有ATPATP酶活性的高度保守序列；酶活性的高度保守序列；C C端：具有相对可变的基质识别序列，端：具有相对可变的基质识别序列，
27、 与受损蛋白的疏水区结合。与受损蛋白的疏水区结合。 受损蛋白恢复正确折叠受损蛋白恢复正确折叠消耗消耗ATPATP热休克元件（热休克元件（heat shock elementsheat shock elements，HSEHSE）热休克因子热休克因子( heat shock factor, HSF)( heat shock factor, HSF)HSE HSPsHSP90HSP70StressorHSF1othersGAAnnTTCHeat shock response elementsThe Heat Shock ResponseHotCool KinaseActivation of HST
28、FHSTFTranscription initiation of all heat shock genes with HSEsv急性期反应（急性期反应（acute phase response, APRacute phase response, APR）：）：感染、炎症或组织损伤等应激原，可诱发机体快速感染、炎症或组织损伤等应激原，可诱发机体快速启动防御性特异反应，如体温升高、血糖升高、血浆启动防御性特异反应，如体温升高、血糖升高、血浆中某些蛋白质含量改变，这种反应称为急性期反应。中某些蛋白质含量改变，这种反应称为急性期反应。v急性期反应蛋白（急性期反应蛋白（acute phase prote
29、in, APPacute phase protein, APP）：）：在急性反应时血浆浓度升高的一些蛋白质称为急性期在急性反应时血浆浓度升高的一些蛋白质称为急性期反应蛋白如反应蛋白如C-C-反应蛋白，纤维蛋白，某些补体成分反应蛋白，纤维蛋白，某些补体成分等，属分泌型蛋白质。等，属分泌型蛋白质。v负负APP:APP:少数蛋白质在少数蛋白质在APRAPR时反而减少，如白蛋白，前时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等。白蛋白，运铁蛋白等。 APP单核巨噬细胞单核巨噬细胞、血管、血管内皮细胞、成纤维细内皮细胞、成纤维细胞、多形核白细胞产胞、多形核白细胞产生少量生少量主要来源：肝细胞主要来源：肝细胞
30、（1 1）主要由肝细胞合成；）主要由肝细胞合成；（2 2）正常时血液中含量很少；）正常时血液中含量很少；（3 3）种类很多；）种类很多；（4 4）功能广泛）功能广泛. . APP是启动迅速的机体防御机制是启动迅速的机体防御机制 机体感染、损伤的反应分两期：机体感染、损伤的反应分两期：l 急性反应时相：急性反应时相：APPl 免疫时相（迟缓相）：免疫球蛋白免疫时相（迟缓相）：免疫球蛋白 （1 1）抗感染、抗损伤：）抗感染、抗损伤： C-C-反应蛋白、补体；凝血蛋白；铜蓝蛋白反应蛋白、补体；凝血蛋白；铜蓝蛋白 （2 2）抑制蛋白酶）抑制蛋白酶: : APP APP中蛋白酶抑制剂，可避免蛋白酶对组织
31、的过度损伤中蛋白酶抑制剂，可避免蛋白酶对组织的过度损伤 （3 3）清除异物和坏死组织）清除异物和坏死组织: :（ CRPCRP） 抗体样调理作用抗体样调理作用; ;激活补体经典途径激活补体经典途径; ; 促进吞噬细胞功能促进吞噬细胞功能; ;抑制血小板磷脂酶，减少其炎抑制血小板磷脂酶，减少其炎 症介质释放症介质释放（4 4）结合、运输功能：）结合、运输功能： 结合珠蛋白、铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等与相应结合珠蛋白、铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等与相应物质结合，避免应激时游离的物质结合，避免应激时游离的Cu2+Cu2+、血红素的对机体、血红素的对机体的危害的危害（5 5）其他作用：）其他作用： 促细
32、胞修复、单核巨噬细胞趋化吞噬功能促细胞修复、单核巨噬细胞趋化吞噬功能 小 结应应激激原原神经内神经内分泌反分泌反应应细胞体细胞体液反应液反应蓝斑蓝斑- -交感交感- -肾肾上腺髓质激活上腺髓质激活下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾肾上腺皮质激活上腺皮质激活应激应激代谢功代谢功能变化能变化应激性应激性疾病疾病HSPHSPAPPAPP一、代谢变化一、代谢变化二、功能变化二、功能变化第三节第三节 应激时机体的代谢和功应激时机体的代谢和功能变化能变化一、代谢变化一、代谢变化l严重应激时严重应激时CACA、GCGC脂肪动员脂肪动员、外周肌肉组、外周肌肉组 织分解织分解代谢率代谢率l正常安静状态需正常安静
33、状态需2000kcal2000kcal 大面积烧伤需大面积烧伤需5000kcal5000kcal，相当于重体力劳动，相当于重体力劳动l重度应激时，快速瘦、弱及抵抗力下降重度应激时，快速瘦、弱及抵抗力下降 应激原应激原 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质肾上腺皮质 蓝斑蓝斑- -交感交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质 糖皮质激素糖皮质激素 儿茶酚胺儿茶酚胺蛋白分蛋白分解解 负氮平衡负氮平衡糖异糖异生生应激性高血糖应激性高血糖应激性糖尿应激性糖尿G G利用利用胰岛胰岛素素糖原分解糖原分解胰高血胰高血糖素糖素脂肪脂肪分解分解生生长长激激素素脂肪酸脂肪酸酮体酮体代谢率代谢率能能量消耗量消耗二、功能
34、变化二、功能变化应激相关应激相关CNSCNS部位：大脑皮层、边缘系统、下丘脑、蓝斑部位：大脑皮层、边缘系统、下丘脑、蓝斑室旁核：室旁核：适度认知学习能力适度认知学习能力和良好情绪和良好情绪; ; 过度抑郁、厌食、自杀。过度抑郁、厌食、自杀。大脑皮层：大脑皮层：CNSCNS是调控中心是调控中心, , 认知是前提条件认知是前提条件 丧失意识时丧失意识时, ,多数神经内分泌改变可不出现。多数神经内分泌改变可不出现。蓝斑区：蓝斑区：适度紧张、专注程度适度紧张、专注程度; ;过度焦虑、害怕、愤怒过度焦虑、害怕、愤怒边缘系统：边缘系统：与蓝斑和室旁核有神经纤维联系与蓝斑和室旁核有神经纤维联系 活跃的神经传
35、导活跃的神经传导(CRH)HRHR、心肌收缩力、心肌收缩力、COCO 、 BPBP 总外周阻力总外周阻力或或主要由交感主要由交感- -肾上腺髓质系统介导肾上腺髓质系统介导应激性心脏病应激性心脏病: :冠脉痉挛冠脉痉挛心肌缺血心肌缺血应激性心律失常：室颤应激性心律失常：室颤 受体兴奋受体兴奋室颤阈室颤阈 引起心肌电活动异常引起心肌电活动异常 受体兴奋冠脉收缩；冠脉血栓受体兴奋冠脉收缩；冠脉血栓典型变化典型变化：食欲减退、神经性厌食症食欲减退、神经性厌食症（与（与CRH CRH 有关有关 ）部分病例：部分病例：食欲增加食欲增加（内啡肽、（内啡肽、NENE、多巴胺、多巴胺、5-HT 5-HT ）胃肠
36、运动改变：胃肠运动改变：收缩、痉挛收缩、痉挛便意、腹痛、腹泻、便秘便意、腹痛、腹泻、便秘溃疡性结肠炎及应激性溃疡溃疡性结肠炎及应激性溃疡缺血性损伤缺血性损伤腹泻腹泻/ /便秘便秘食欲食欲消化功能消化功能食欲食欲l 急性应激：急性应激：非特异性免疫反应非特异性免疫反应( (吞噬细胞吞噬细胞，补体、，补体、CRPCRP等等APP ) APP ) 。 慢性应激：慢性应激：免疫功能抑制，甚者自身免疫病免疫功能抑制，甚者自身免疫病 机制：与机制：与GCGC和和CACA增多对免疫系统均为抑制增多对免疫系统均为抑制l 免疫细胞释放神经内分泌激素：免疫细胞释放神经内分泌激素：ACTHACTH、- -内啡肽、内
37、啡肽、生长激素等生长激素等v 应激时应激时神经内分泌系统调控免疫系统功能神经内分泌系统调控免疫系统功能v 免疫系统对神经内分泌系统也有调节作用免疫系统对神经内分泌系统也有调节作用l 免疫细胞产生具有神经内分泌激素样作用的细胞因子免疫细胞产生具有神经内分泌激素样作用的细胞因子 干扰素：与阿片受体结合产生镇痛作用干扰素：与阿片受体结合产生镇痛作用 促使下丘脑分泌促使下丘脑分泌CRHCRH：产生：产生ACTHACTH样的促样的促GCGC分泌作用分泌作用 促甲状腺素样作用及时黑色素生成促甲状腺素样作用及时黑色素生成 IL-1:IL-1:作用于作用于CNSCNS代谢代谢，体温，体温，食欲，食欲，促进，促
38、进CRHCRH、GHGH、促甲状腺素释放、抑制催乳素、黄体素、促甲状腺素释放、抑制催乳素、黄体素 IL-2:IL-2:促进促进CRHCRH、ACTHACTH、内啡肽的释放、内啡肽的释放因子因子基本作用基本作用具体效应具体效应糖皮质激素糖皮质激素抑制抑制抗体、细胞因子的生成，抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性细胞活性儿茶酚胺儿茶酚胺抑制抑制淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖-内啡肽内啡肽增强增强/抑制抑制抗体生成，巨噬细胞、抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性细胞的活性加压素加压素增强增强T细胞增殖细胞增殖ACTH增强增强/抑制抑制抗体、细胞因子的生成、抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细、巨噬细胞的活性胞的活
39、性GH增强增强抗体生成，巨噬细胞激活抗体生成，巨噬细胞激活男性素男性素抑制抑制淋巴细胞转化淋巴细胞转化雌激素雌激素增强增强淋巴细胞转化淋巴细胞转化神经内分泌激素对免疫功能的影响神经内分泌激素对免疫功能的影响q急性应激：急性应激：WBC ,WBC ,髓系及巨核细胞系增生髓系及巨核细胞系增生血小板血小板血液黏滞性血液黏滞性RBCRBC沉降率加快沉降率加快血液凝固性血液凝固性：纤维蛋白原、凝血因子：纤维蛋白原、凝血因子、 纤溶活性纤溶活性：纤溶酶原、抗凝血酶：纤溶酶原、抗凝血酶q 慢性应激：慢性应激：贫血，与单核吞噬细胞系统贫血，与单核吞噬细胞系统 加速破坏加速破坏RBCRBC有关，补铁治疗无效。有
40、关，补铁治疗无效。有利：抗感染、抗损伤、抗出血有利：抗感染、抗损伤、抗出血 ；不利：促进血栓、不利：促进血栓、DICDIC发生发生 CACA泌尿功能的主要变化为尿量减少，尿比重升高，泌尿功能的主要变化为尿量减少，尿比重升高， 尿钠浓度降低尿钠浓度降低RAASRAAS兴奋兴奋ADSADS、ADHADH 应激时生殖功能主要表现为不利的影响应激时生殖功能主要表现为不利的影响 GnRH GnRH、LHLH分泌分泌 或规律性被扰乱或规律性被扰乱 月经紊乱或闭经；乳汁减少或泌乳停止月经紊乱或闭经；乳汁减少或泌乳停止 水钠排泄水钠排泄肾血管收缩肾血管收缩水钠重吸收水钠重吸收 尿量尿量比重比重GFRGFR第四
41、节第四节 应激与疾病应激与疾病 一、应激性溃疡一、应激性溃疡 二、应激与心血管功能障碍二、应激与心血管功能障碍 三、应激与免疫功能障碍三、应激与免疫功能障碍 四、应激与内分泌功能障碍四、应激与内分泌功能障碍 五、应激与心理、精神障碍五、应激与心理、精神障碍神经内分神经内分泌泌细胞体液反应细胞体液反应机体高代谢机体高代谢细胞、组织、器官、系统功能改变细胞、组织、器官、系统功能改变应应 激激躯体疾病躯体疾病心理、精神心理、精神障碍障碍悲伤的白领悲伤的白领概念：概念：v应激性疾病：应激性疾病：v应激相关疾病：应激相关疾病：应激起主要致病作用的疾病，应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡。如应激性溃疡
42、。应激作为其发生发展的重要原因或诱因应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病的疾病，如原发性高血压、冠心病等。，如原发性高血压、冠心病等。一、应激性溃疡一、应激性溃疡（stress ulcer）u胃粘膜上皮细胞之间为紧密连接，防止氢离子向胃粘膜上皮细胞之间为紧密连接，防止氢离子向胃粘膜内弥散胃粘膜内弥散; ;u粘液粘液- -碳酸氢盐屏障能中和氢离子和使胃蛋白酶失碳酸氢盐屏障能中和氢离子和使胃蛋白酶失活，它们活，它们共同构成胃粘膜屏障。共同构成胃粘膜屏障。HClH+H+粘液层粘液层HCO3-HCO3-pH2pH7500 m胃粘液胃粘液- -碳酸氢盐屏障模式图碳酸氢盐屏障模式图氢离子氢离子胃蛋白酶
43、原胃蛋白酶原胃蛋白酶胃蛋白酶 氢离子反向弥散至胃粘膜造成损伤氢离子反向弥散至胃粘膜造成损伤胃十二指肠胃十二指肠粘膜损伤粘膜损伤（1 1）黏膜缺血（基本条件）黏膜缺血（基本条件）（2 2）H+H+反向弥散（必要条件）反向弥散（必要条件）（3 3）其他因素）其他因素CACA内脏血流减少内脏血流减少胃肠黏膜缺血胃肠黏膜缺血上皮细胞能上皮细胞能量不足量不足碳酸氢盐和粘液不足碳酸氢盐和粘液不足胃黏膜屏障破坏胃黏膜屏障破坏胃黏膜屏障破坏胃黏膜屏障破坏H H+ +从胃腔顺浓度进入黏膜从胃腔顺浓度进入黏膜; ;黏膜血流量减少，不能及时将黏膜血流量减少，不能及时将H H+ +运走运走H H+ +积聚在积聚在黏膜
44、黏膜损伤损伤GCGC分泌增多，使蛋白质的分泌增多，使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低；更新减慢，再生能力降低；胃黏膜合成前列腺素减少，胃黏膜合成前列腺素减少，使其对胃黏膜的保护作用减使其对胃黏膜的保护作用减弱；酸中毒时血流对黏膜弱；酸中毒时血流对黏膜内内H+H+的缓冲能力降低，可促的缓冲能力降低，可促进应激性溃疡的发生；在进应激性溃疡的发生；在胃黏膜缺血的情况下十二指胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁逆流可损伤黏膜肠中的胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能，使黏膜通透性的屏障功能，使黏膜通透性升高。升高。 二、应激与心血管功能障碍二、应激与心血管功能障碍l
45、 原发性高血压是指原因不十分明确而以高血压为原发性高血压是指原因不十分明确而以高血压为主要临床表现的一种独立性疾病，占全部高血压主要临床表现的一种独立性疾病，占全部高血压病人的病人的90%90%以上。以上。l 发病状况发病状况 好发于中老年人，尤其是脑力劳动者。好发于中老年人，尤其是脑力劳动者。近年的流行病学调查显示，高血压的患病人群有近年的流行病学调查显示，高血压的患病人群有逐渐年轻化的趋势。西方高应激地区的居民，社逐渐年轻化的趋势。西方高应激地区的居民，社会经济地位较低，人口密集及重大社会事件发生会经济地位较低，人口密集及重大社会事件发生率高的群体，均易发生高血压。率高的群体，均易发生高血
46、压。 交感交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统CACA小动脉收缩小动脉收缩BP;BP; AngAngBPBP HPA HPA系统兴奋系统兴奋 RAASRAAS ADH,ADH,醛固酮醛固酮水钠潴留，水钠潴留， 血容量血容量 GC GC持续持续使平滑肌细胞对使平滑肌细胞对CACA和和AngAng更敏感更敏感; ; 情绪心理应激情绪心理应激遗传易感基因激活。遗传易感基因激活。COCO血压血压血管血管内膜损伤内膜损伤脂质沉积脂质沉积 血小板及中性粒细胞黏附血小板及中性粒细胞黏附活性物质活性物质 VSMC增生，胶原增加增生，胶原增加管壁增厚，官腔窄管壁增厚，官腔窄血脂血脂：应激时脂肪分解加强应激时脂
47、肪分解加强,LDL ,LDL 血糖血糖：应激时糖原分泌加速，动脉壁山梨醇途径代应激时糖原分泌加速，动脉壁山梨醇途径代 谢加快谢加快血管壁水肿、缺氧血管壁水肿、缺氧动脉中层、内动脉中层、内 膜损伤膜损伤 。交感交感- -肾上腺髓质系统激活肾上腺髓质系统激活受体兴奋受体兴奋 降低心室纤颤的阈值降低心室纤颤的阈值 受体引起冠状动脉收缩痉挛受体引起冠状动脉收缩痉挛引起心电活动异常引起心电活动异常心理情绪应激是触发急性心肌梗死、心源性猝死的心理情绪应激是触发急性心肌梗死、心源性猝死的“扳机扳机”三、应激与免疫功能抑制三、应激与免疫功能抑制 免疫系统与应激时神经内分泌系统互为调节免疫系统与应激时神经内分泌
48、系统互为调节u自身免疫病：自身免疫病：类风湿、系统性红斑性狼疮、哮喘类风湿、系统性红斑性狼疮、哮喘u免疫抑制病：免疫抑制病：感冒、结核；胸腺、淋巴结等萎缩感冒、结核；胸腺、淋巴结等萎缩1、应激与生长轴：、应激与生长轴： CRH 生长抑素生长抑素 GH GC IGF-1抵抗抵抗2、应激与甲状腺轴：、应激与甲状腺轴： HPA 甲状腺轴抑制甲状腺轴抑制甲状腺素甲状腺素 、T3 三、应激与内分泌功能抑制三、应激与内分泌功能抑制生长抑素、生长抑素、GC 促甲状腺素分泌促甲状腺素分泌（心因性侏儒）（心因性侏儒）3、应激与性腺轴：、应激与性腺轴： HPA 抑制性腺轴抑制性腺轴 ACTH,GC LH,睾丸激素
49、或雌激素睾丸激素或雌激素 心身疾病：应激，特别是心因性应激引起的躯体心身疾病：应激，特别是心因性应激引起的躯体功能障碍，也称心理生理障碍。功能障碍，也称心理生理障碍。机制研究正从整体和神经内分泌水平向分子、基机制研究正从整体和神经内分泌水平向分子、基因水平深入。因水平深入。应激时心理反应及异常应激时心理反应及异常认知认知能力能力 , ,记记忆忆 情绪情绪反应反应焦虑焦虑抑郁抑郁愤怒愤怒社会社会行为行为不和不和谐谐 冷漠冷漠自杀自杀攻击攻击 心理、精神障碍心理、精神障碍急性心因性反应急性心因性反应延迟性心因性反应延迟性心因性反应适应障碍适应障碍 四、应激与心理、精神障碍四、应激与心理、精神障碍又
50、称急性应激障碍，是指在急剧而强烈的心理社会又称急性应激障碍，是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。精神障碍。表现：表现：伴有情感迟钝的精神运动性抑制伴有情感迟钝的精神运动性抑制: :不言语，对周不言语，对周围事物漠不关心，呆若木鸡。围事物漠不关心，呆若木鸡。伴有恐惧的精神运动性兴奋：兴奋、激越、恐伴有恐惧的精神运动性兴奋：兴奋、激越、恐惧、紧张或叫喊等。惧、紧张或叫喊等。又称又称创伤后应激障碍，创伤后应激障碍，指机体在受到严重而剧烈的精神指机体在受到严重而剧烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争
