1、George D. Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。非肿瘤细胞也具有相同的特点。1980诺贝尔生理或医学奖获得者：诺贝尔生理或医学奖获得者：Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jacks
2、on Laboratory 用近交系小鼠进行的皮肤移植实验6 monthsTransplant rejection is due to an antigen-specific immune responsewith immunological memory.Immunological basis of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g. 10 daysSecondary rejection of strain skine.g. 3 daysPrimary rejection ofstrain skine.g. 10 daysN
3、ave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouse排斥反应的本质是免疫应答排斥反应的本质是免疫应答特异性特异性记忆性记忆性基本概念基本概念组织相容性抗原（组织相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。称移植抗原。主要组织相容性抗原系统（主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而
4、迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。主要组织相容性抗原复合体（主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex,MHC): 编码编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。因群，将这一连锁群统称为。MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不仅参与移植排
5、斥反应，而且在机体免疫应答过程不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用；中具有重要的调节作用；MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为称为H-2系统，人的系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。免疫应答和免疫调节等功能。MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称又称H
6、-2复合体，位于复合体，位于17号染色体上，而人类的号染色体上，而人类的HLA则位于第则位于第6号染色体上。号染色体上。基本特点基本特点各种动物的MHC名称 各种哺乳动物都有各种哺乳动物都有MHCMHC，不同动物的，不同动物的MHCMHC及其编码的抗原命名不同。及其编码的抗原命名不同。 小鼠的小鼠的MHCMHC称为称为H-2H-2复合体，其编码的抗复合体，其编码的抗原称为原称为H-2H-2抗原。抗原。 其它医学常用动物的其它医学常用动物的MHCMHC：恒河猴恒河猴RhLA RhLA 黑猩猩黑猩猩ChLAChLA家兔家兔RLA RLA 狗狗DLADLA豚鼠豚鼠GpLA GpLA 大鼠大鼠Ag-B
7、(H-1)Ag-B(H-1)人类白细胞抗原人类白细胞抗原（human leucocyte antigen, HLAhuman leucocyte antigen, HLA） 19581958年，年，DaussetDausset等从人的白细胞表面发现等从人的白细胞表面发现由由MHCMHC基因编码的主要组织相容性抗原，称基因编码的主要组织相容性抗原，称为人类白细胞抗原为人类白细胞抗原(human leucocyte (human leucocyte antigen,HLA)antigen,HLA)。 因此人的因此人的MHCMHC又称为又称为HLAHLA复合体，人的复合体，人的MHCMHC抗抗原又称
8、为原又称为HLAHLA抗原或抗原或HLAHLA分子。分子。MHC的免疫生物学意义 直接参与直接参与APCAPC对内源性或外源性抗原的处理对内源性或外源性抗原的处理和加工。和加工。 在在TCRTCR特异性识别特异性识别APCAPC所提呈的抗原肽过程中，所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHCMHC分子，才能产生分子，才能产生T T细胞激活的信号。细胞激活的信号。HLA复合体及其编码的产物复合体及其编码的产物HLA复合体位于复合体位于6号染色体的短臂上，其分布号染色体的短臂上，其分布范围大约范围大约36004000 kb，确认了，确认了224
9、个座位，个座位，其中其中128个为功能性基因。个为功能性基因。根据基因和编码产物的结构和功能的不同，根据基因和编码产物的结构和功能的不同，将将HLA复合体分为三个区域，即复合体分为三个区域，即、类类基因区。基因区。HLA基因复合体的基因结构类基因区包含类基因区包含A、B、C、E、F、G、H等位点；编码化学结构相似但抗原特异性不等位点；编码化学结构相似但抗原特异性不同的同的HLA-A、B、C肽链，作为肽链，作为HLA-类分类分子的重链，与子的重链，与15号染色体上号染色体上2微球蛋白基因微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为编码产物，通过共价键结合后，成为HLA-类抗原。类抗原。I类基因类
10、基因A、B、C位点的基因编码产物为位点的基因编码产物为HLA-I类抗原分子的类抗原分子的(链链)。HLA-HLA-类基因及其编码产物类基因及其编码产物 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 每个基因编码的产物为每个基因编码的产物为HLA-HLA-类分子的类分子的链，与链，与22微球蛋白组成异二聚体，表达在细胞膜上。微球蛋白组成异二聚体，表达在细胞膜上。类基因区包括类基因区包括3 3个主要的基因座位个主要的基因座位 B, C B, C 和和 A A，以及新确定的基因座位。以及新确定的基因
11、座位。a a2a3a3a1a1b b2 2m编码基因位于编码基因位于1515号染色体号染色体HLA-类分子类分子的三维空间构型图的三维空间构型图类基因区包含类基因区包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-类抗类抗原。原。类基因类基因DP、DQ、DR的编码产物为双肽链的编码产物为双肽链(链和链和链链),称为称为HLA-类分子。类分子。Class II RING DP
12、DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 每个座位的基因可分为每个座位的基因可分为A A和和B B两类基因，如两类基因，如DPADPA，DPBDPB，编码产物分别为，编码产物分别为和和链。链。b b1b2b2a a1a2a2类基因区包括类基因区包括DP,DQDP,DQ，DRDR，DMDM，DODO基因基因座位，以及座位，以及TAPTAP和和LMPLMP基因座位。基因座位。HLA-HLA-类基因及其编码产物类基因及其编码产物 同一个基因位点编码的一条同一个基因位点编码的一条a a和和b b链组成链组成MHC-
13、MHC-类分子，不同基因位点编码的类分子，不同基因位点编码的a a和和b b链不能链不能配对。配对。类基因区内含众多编码血清补体成分和类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段同阶段类基因中与免疫功能有关的基因有下列类基因中与免疫功能有关的基因有下列几类：几类：编码补体成分编码补体成分C2、C4、Bf的基因的基因编码肿瘤坏死因子编码肿瘤坏死因子(TNF)编码热休克蛋白编码热休克蛋白70(HSP70)的基因的基因HLA-类和类和类抗原的分子结构类抗原的分子结构1、肽结合区：结合多肽、肽结合区：结合多肽2、免疫球蛋白样区：结合、
14、免疫球蛋白样区：结合CD4或或CD83、跨膜区：锚定在细胞膜上、跨膜区：锚定在细胞膜上4、胞内区：信号传递、胞内区：信号传递I类抗原分子类抗原分子 II类抗原分子类抗原分子肽结合区：结合多肽肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：结合结合CD4或或CD8跨膜区：锚定在跨膜区：锚定在细胞膜上细胞膜上胞内区：信号传递胞内区：信号传递MHC I类分子的结构类分子的结构结合多肽结合多肽结合结合CD8MHC II类分子的结构类分子的结构结合多肽结合多肽结合结合CD4HLA-类分子抗原结合区的三维图类分子抗原结合区的三维图HLA-类分子抗原结合区的三维图类分子抗原结合区的三维图HLA- ,类分类
15、分子抗原肽复合物的子抗原肽复合物的三维图三维图HLA- ,类分子抗原肽复合物的三维图类分子抗原肽复合物的三维图组织组织MHC I类分子类分子MHC II类分子类分子T细胞细胞B细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞中性粒细胞肝细胞肝细胞肾脏细胞肾脏细胞脑细胞脑细胞红细胞红细胞+-+/-+-HLA-、类抗原的分布类抗原的分布HLA-、类抗原的主要功能引起移植排斥反应：引起移植排斥反应： HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。抗原呈递作
16、用：抗原呈递作用： 外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与须与MHC- 、类分子的肽结合区结合形成类分子的肽结合区结合形成抗原肽抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。细胞识别，从而启动免疫应答反应。Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that ex
17、press MHC moleculesYTT cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseSolublenative AgCell surfacenative AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）：这类）：这类细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原
18、信息递呈给细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息递呈给淋巴细胞。淋巴细胞。专职专职APC：主要包括巨噬细胞，树突状细胞和：主要包括巨噬细胞，树突状细胞和B细胞。细胞。能够递呈能够递呈MHC II 分子和抗原肽复合物。分子和抗原肽复合物。抗原递呈：指抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原递呈：指抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与多肽片段，并与MHC分子结合为多肽：分子结合为多肽：MHC分子复分子复合物，而转移至细胞表面，并与合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的细胞表面的TCR结合，结合，成为成为TCR/抗原肽：抗原肽：MHC分子三元体，再被分子三元体，再被递呈递呈给给T淋淋巴
19、细胞的全过程。巴细胞的全过程。YTMHC directs the response of T cells toforeign antigensGraft rejection is an unnatural immune responseYTAgYTAgAnti responseNo anti responseMHC antigens PRESENT foreign antigens to T cellsCells that present antigen are ANTIGEN PRESENTING CELLSYTYTYTYTYBlockinganti-MHCantibodyYYY制约免疫细胞
20、间的相互作用制约免疫细胞间的相互作用MHC限制性限制性 只有当表达有抗原肽只有当表达有抗原肽MHC复合物的复合物的APC，与起识，与起识别和反应作用的别和反应作用的T细胞表面所表达的细胞表面所表达的MHC分子相同时，分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。T细胞表面的细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别分子必须同时识别APC上的上的MHC-/ 类分类分子的子的Ig样区。样区。CD4分子结合分子结合MHC II类分子类分子CD8分子结合分子结合MHC I类分子类分子T细胞能够识别细胞
21、能够识别T细胞表面的细胞表面的MHC单倍单倍体型为体型为MHC A APC细胞表面的细胞表面的MHC单单倍体型为倍体型为MHC A T细胞不能够识别细胞不能够识别T细胞表面的细胞表面的MHC单倍单倍体型为体型为MHC A APC细胞表面的细胞表面的MHC单单倍体型为倍体型为MHC B 诱导胸腺内前诱导胸腺内前T细胞的分化细胞的分化在在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或或类分子相类分子相互作用后，选择成熟为互作用后，选择成熟为“单阳性单阳性”细胞，这种细胞又同胸细胞，这种
22、细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽MHC- /类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中形成自类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中形成自身耐受的身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫疫T细胞。细胞。HLA在医学中的应用在医学中的应用HLA与同种器官移植的关系：与同种器官移植的关系： 供受体间供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同同胞兄妹胞兄妹近亲近亲远亲远亲无亲缘
23、者。无亲缘者。HLA与输血反应的关系：与输血反应的关系： 多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。HLA与疾病的相关性：与疾病的相关性： 群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此抗原的表达相关，因此HLA作作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊
24、断、预测、分类及预后判断。断、预测、分类及预后判断。 。HLA异常表达与疾病的关系：异常表达与疾病的关系： HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。关。需要掌握的重点需要掌握的重点1、器官移植过程中发生排斥反应的原因、器官移植过程中发生排斥反应的原因2、MHC的基本概念的基本概念3、人类、人类HLA复合体在染色体上的分布复合体在染色体上的分布4、HLA-I和和II类抗原分子的结构和分布特点类抗原分子的结构和分布特点5、MHC-I和和II类抗原分子的主要功能类抗原分子的主要功能 6、T细胞只能识别细胞只能识别MHC-抗原肽复合物抗原肽复合物根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1、排斥反应的本质是什么？、排斥反应的本质是什么？2、排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物质是什么？、导致排斥反应发生的物质是什么？
