1、 本书经过前本书经过前1313章的讨论，无论是有机合成反应，还是章的讨论，无论是有机合成反应，还是合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3 3个个天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读者更深人体会所学的知识者更深人体会所学的知识 。11.1 除虫菊酸的合成除虫菊酸的合成 除虫菊酸除虫菊酸(+)-transchrysanthemic acid是一种单萜是一种单萜酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。 19501950年左右，在非洲大量种植除虫菊
2、并研究其作为年左右，在非洲大量种植除虫菊并研究其作为杀虫剂的机理。其主要杀虫剂的机理。其主要 有效成分除虫菊素有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类：为下列化合物的酯类： 这类化合物的特点是：对害虫击倒力强杀虫作田这类化合物的特点是：对害虫击倒力强杀虫作田快，广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，快，广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因而不污染环境。因而不污染环境。 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟除虫菊酯拟除虫菊酯(nesmethrin)、丙烯拟除虫菊丙烯拟除虫菊(a11etthr in)
3、等等都是化学合成的产品：都是化学合成的产品： 由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. . 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法，例如：法，例如： 1)1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：以卡宾或硫的叶立德与双键加成：(2) (2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应：利用有机金属作为分子内亲核性取代反应：(3) (3
4、) 由由卤代环丁酮在碱处理下作卤代环丁酮在碱处理下作FarvoskiiFarvoskii重排反重排反应：应：(4)(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物利用已知具有环丙烷结构的起始物 以下为一条除虫菊酸的合成路线以下为一条除虫菊酸的合成路线11.2 紫杉醇的合成紫杉醇的合成 紫杉醇紫杉醇(taxol)(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药药, ,已于已于19921992年底被美国年底被美国FDAFDA批准作为抗晚期癌症的新药上批准作为抗晚期癌症的新药上市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的抗癌
5、药物抗癌药物. .它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡, ,并抑制其组织的再并抑制其组织的再生。生。 紫杉醇是紫杉醇是2020世纪世纪7070年代初从短叶红豆杉年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为0
6、.015、提取收率平均为、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床因此，为供试验及临床所需，必须砍伐，剥取树皮所需，必须砍伐，剥取树皮, ,这必然破坏自然环境与生态这必然破坏自然环境与生态平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合以供半合成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都在加紧
7、对紫杉醇及其衍生物的开发研究。在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售价为售价为140美元美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要左右，平均每例病人的治疗费至少要2000一一4000美元。美元。11.2.1 紫杉醇的发现及历史紫杉醇的发现及历史 l961年年, ,美国北卡罗来纳州三角研究所美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KBKB细胞株的试细胞株的试验中显示很强的细胞毒活性。验中显示很强的细胞毒活性。19
8、691969年年, ,他们分离到足够量他们分离到足够量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解醇解法分解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲酸为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲酸衍生物衍生物(1)(1)和双碘乙酸酯衍生物和双碘乙酸酯衍生物(II)(II)的的X X射线单结晶衍射分射线单结晶衍射分析紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结果析紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结果于于19711971年首次发表年首次发表. . 尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性但有两个缺尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性但有两个缺点
9、：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这个原因使对紫杉醇的研究在随后的个原因使对紫杉醇的研究在随后的1010年中几乎完全停顿。年中几乎完全停顿。但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这
10、一重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。19781978一一19821982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决. .11.2.2 紫杉醇的化学合成紫杉醇的化学合成 由于浆果赤霉素由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和和l0l0脱乙酰浆果亦脱乙酰浆果亦霉素霉素III(10deacetylbaccatin)在植物中的合量相对较高，在植物中的合量相对较高，因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地
11、改善紫杉醇供应因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应短缺的情况。短缺的情况。 尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，化反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，1313位羟基周围位羟基周围的立体位阻，使得反应较为困难。的立体位阻，使得反应较为困难。(1)由浆果赤霉素由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成的半合成 PotierPotier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体利用温和羟基氨基化反应得到紫杉
12、醇，尽管该反应的立体选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l l 0 0脱乙酰浆果赤霉素脱乙酰浆果赤霉素IIIIII合成了紫杉醇衍生物合成了紫杉醇衍生物TaxotexeTaxotexe： Taxotexe Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性，在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性，该药目前在法国进行临休试验该药目前在法国进行临休试验. . 紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相比较主要有下面两个优点：相比较主要有下面两个优点：浆果亦霉素和浆果亦霉素和1010脱乙酰脱
13、乙酰浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6 6倍于紫杉醇倍于紫杉醇的收率；的收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很大的变化性。大的变化性。TaxotexeTaxotexe的合成就是一个很好的例子。这样的合成就是一个很好的例子。这样就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。 合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面临
14、的挑战面临的挑战. .全世界共有全世界共有4040多个一流的研究小组从事紫杉多个一流的研究小组从事紫杉醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：线战略，即线战略，即由由A A环到环到ABCABC环和由环和由C C环到环到ABCABC环；环；会聚战略，即由会聚战略，即由A A环和环和C C环会聚合成环会聚合成ABCABC环：环： (2)(2)紫杉醇化学全合成紫杉醇化学全合成 19941994年初年初Holton和和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇的几乎同时宣告紫衫醇的全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登上全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化
15、学登上了一个新的台阶。了一个新的台阶。 HoltonHolton采用了由采用了由A A环到环到ABCABC环的线性合成战略，以樟脑环的线性合成战略，以樟脑为原料，通过数步反应先形成在为原料，通过数步反应先形成在B B环上带有一个酮基的化环上带有一个酮基的化合物，以便形成合物，以便形成C C环：环： Nicolaou则采用非常简明的合成战略仅用两年就则采用非常简明的合成战略仅用两年就合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反反应合成应合成 了了A A环，然后通过官能团改造形成第环，然后通过官能团改造形成第个中间体个中间体化合物，另外一个中间
16、体也是通过化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单反应由简单原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成最后产物。最后产物。 尽管尽管HoltonHolton和和NicolaouNicolaou研究组相继完成的紫杉醇全合成研究组相继完成的紫杉醇全合成工作十分出色，但由于紫杉醇的合成路线太长而不会有商工作十分出色，但由于紫杉醇的合成路线太长而不会有商业价值。另外一些科学家仍在寻找其他的路线，业价值。另外一些科学家仍在寻找其他的路线，(3)(3)紫杉醇的构效关系如图紫杉醇的构效关系如图114-1114-1所示所示 11.3
17、青蒿素的合成青蒿素的合成 青蒿素青蒿素(artemisinin)是是19721972年我国科学工作者从中药年我国科学工作者从中药青蒿青蒿( (菊科植物黄花蒿菊科植物黄花蒿artemisia anuuaL) )中提山的具有高中提山的具有高效、速效和低毒的抗疟新药。效、速效和低毒的抗疟新药。19761976年测定了青蒿素的化学年测定了青蒿素的化学结构。它是一个含过氧基闭的新型倍半萜内酯，所包含的结构。它是一个含过氧基闭的新型倍半萜内酯，所包含的5 5个氧原子都排列在分子的同一侧，从个氧原子都排列在分子的同一侧，从C12C12开始，经开始，经C5C5到到C6C6形成了一条形成了一条C-O -C-OC
18、-O-O-CC-O -C-OC-O-O-C的碳氧长链。原子间距是短的碳氧长链。原子间距是短长交替、有一个过氧基团：长交替、有一个过氧基团： 在青蒿素约分子中，过氧基团的存在就是抗疟活性所在青蒿素约分子中，过氧基团的存在就是抗疟活性所必需的、而必需的、而C-OC-O键的这种交替排列和它的抗疟性也有一定键的这种交替排列和它的抗疟性也有一定的关系。从青蒿素中，分离得到的关系。从青蒿素中，分离得到1212个倍半萜类化合物，均个倍半萜类化合物，均为一类新的杜松烷为一类新的杜松烷(cadinane)(cadinane)倍半花萜。其结构特点是倍半花萜。其结构特点是A A、B B环为环为-顺式并联，异丙苯与桥
19、头氢呈反式。顺式并联，异丙苯与桥头氢呈反式。11.3.1 青蒿素的化学合成青蒿素的化学合成 因为青蒿素的分子是由过氧基团组成的一个缩酮内酯。因为青蒿素的分子是由过氧基团组成的一个缩酮内酯。经反合成分折。烯醇甲醚与酮酸甲酯是合成的关键化合物，经反合成分折。烯醇甲醚与酮酸甲酯是合成的关键化合物，利用光氧化反应可把过氧基引入七员环的利用光氧化反应可把过氧基引入七员环的C6C6位，这是合成位，这是合成中的关键反应：中的关键反应：内内(R)(R)香草醛出发的全合成：香草醛出发的全合成： 合成过程的最后在甲醇溶液中以四碘四氯荧光素合成过程的最后在甲醇溶液中以四碘四氯荧光素( (rose bengal)为光
20、敏剂，在为光敏剂，在-78-78度和高压汞灯下通氧，接度和高压汞灯下通氧，接着用酸处理生成捕获化合物。它用酸处理经分子内醇酮和着用酸处理生成捕获化合物。它用酸处理经分子内醇酮和醇醛缩合并内酯化即得目标产物醇醛缩合并内酯化即得目标产物青蒿素。最后两步青蒿素。最后两步(r(r与与s)s)产率为产率为28%28%。11.3.2 青蒿素的生物合成青蒿素的生物合成 由于萜类化合物的生物合成途径非常复杂，因而对于由于萜类化合物的生物合成途径非常复杂，因而对于青蒿素青蒿素 这一类低含量的复杂分子的生物合成研究就更具这一类低含量的复杂分子的生物合成研究就更具复杂性。倍半萜内酯合成的限速步骤，一个是环化和折叠复
21、杂性。倍半萜内酯合成的限速步骤，一个是环化和折叠成成 倍半萜母核的过程，另一个为形成含过氧桥的双倍半倍半萜母核的过程，另一个为形成含过氧桥的双倍半萜内酯过程。从萜内酯过程。从AkhilaAkhila等通过放射性元素示踪法对青蒿素等通过放射性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成途径的生物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成途径如下图所示如下图所示: : 从法尼基从法尼基 焦磷酸出发，经牦牛儿问架焦磷酸出发，经牦牛儿问架(germacrane)、双氢木香交酯双氢木香交酯(dihydrocostunodile)、杜松烯内酯杜松烯内酯(cardinano1ide)和青蒿
22、素和青蒿素B(arteannuin B，最终合成青最终合成青蒿素。国内也进行青蒿素生物合成的研究，探索了由蒿素。国内也进行青蒿素生物合成的研究，探索了由 2-14CMVA为前体生物合成青蒿酸，以及由青蒿酸为前为前体生物合成青蒿酸，以及由青蒿酸为前体生物合成青蒿素及青苗素体生物合成青蒿素及青苗素B B的过程。的过程。11.3.3 青蒿素的化学性质青蒿素的化学性质 青蒿素的化学结构特殊，在进行化学反应时，常会发青蒿素的化学结构特殊，在进行化学反应时，常会发生一些不寻常的反应。生一些不寻常的反应。 青蒿素用酸处理事青蒿素用酸处理事, ,生成顺式内酯生成顺式内酯, ,其其C7C7上上 取代基已取代基已被证明发生了异构化被证明发生了异构化. .青蒿素用青蒿素用K2CO3K2CO3处理时处理时, ,生成生成-环氧环氧反式内酯和过氧化物反式内酯和过氧化物. .而从青蒿氢化所得的去氧青蒿素用而从青蒿氢化所得的去氧青蒿素用10%KOH10%KOH处理处理, ,生成生成,不饱和酮内酯不饱和酮内酯, ,其内酯是顺式结构其内酯是顺式结构. .青蒿素的内酯羰基能被青蒿素的内酯羰基能被NaBH4NaBH4还原还原, ,生成半缩醛生成半缩醛, ,其过氧基其过氧基团不受影响团不受影响. . 青蒿素的许多衍生物的抗疟活性远比青蒿素高。青蒿素的许多衍生物的抗疟活性远比青蒿素高。
