1、 第十五章 抗恶性肿瘤药概述：化疗药在肿瘤治疗中的地位：1、肿瘤是全身性疾病2、肿瘤早期即发生转移3、血液系统肿瘤4、激素依赖性肿瘤化疗中存在的问题：1、药物的毒性 2、肿瘤的耐药性 3、实体瘤不敏感 第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、抗肿瘤药的分类： （一）根据药物化学结构和来源分类（略） （二）根据抗肿瘤的生化机制分类（1）干扰核酸生物合成的药物 CCSA（2）破坏DNA结构和功能的药物 CCNSA（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物CCSA（4）干扰蛋白质合成与功能的药物CCSA （5）影响激素平衡的药物 二、 细胞增殖动力学（一）、增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖 对药物敏感 G
2、F： 分期：M期（分裂期） G1期（DNA合成前期） S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期）（二）、非增殖细胞群： 静止期 无增殖力或已分化细胞 死亡细胞根据药物对细胞周期的作用特点进行分类： 1、细胞周期非特异性药物（CCNSA）： 烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物。 2、细胞周期特异性药物（CCSA）： 抗代谢药、长春碱类药物。G1 40%S 39%G2 19%M 2%增殖周期中的细胞增殖周期中的细胞无增殖力细胞无增殖力细胞G0静止期细胞静止期细胞死亡死亡CCSA CCNSA氮芥、丝裂霉素氮芥、丝裂霉素多数烷化剂、抗癌抗生素多数烷化剂、抗癌抗生素DC%C%C%DD 癌细胞 骨髓干细
3、胞干扰DNA合成药，阻止有丝分裂药dosedosedose三、耐药机制第二节 常用的抗肿瘤药 一、影响核酸生物合成的药物：CCSA：S期脱氧尿苷酸dUMP脱氧胸苷酸dTMP胞苷酸 CMP脱氧胞甘酸dCMP肌甘酸IMP腺苷酸IMP鸟苷酸GMP脱氧腺苷酸AMP脱氧鸟苷酸dGMP多聚酶DNA阿糖胞苷脱氧胸苷酸合成酶氟尿嘧啶5-FU核苷酸还原酶羟基脲6-巯基嘌呤6-MP二氢叶酸四氢叶酸还原酶甲氨蝶呤 甲氨蝶呤 MTX 抗肿瘤作用：抑制二氢叶酸还原酶，干扰 DNA的合成。 儿童急性白血病 绒毛膜上皮癌 中枢神经系统白血病 细胞免疫抑制：牛皮癣、类 风湿关节炎。 不良反应：胃肠道反应：口腔炎、胃炎、 腹泻
4、、便血 骨髓抑制：白细胞、血小板、全血下降 氟尿嘧啶 5-FU CCSA：S期抗肿瘤作用：抑制脱氧胸苷合成酶，影响 DNA的合成。 还可干扰蛋白质合成。 消化系统癌、乳腺癌疗效好. 卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀 胱癌。 不良反应：骨髓毒性：白细胞减少、血小板减 少、贫血 消化道毒性：食欲不振、恶心、口 腔炎、腹泻、吞咽困 难、直肠炎 巯嘌呤 6-MP CCSA：S期 抗肿瘤作用：干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 急性淋巴细胞白血病 绒毛膜上皮癌不良反应：骨髓抑制 消化道黏膜损害 阿糖胞苷 Ara-C CCSA：S期抗肿瘤作用：1、Ara-C 脱氧胸苷激酶 Ara-CDP Ara-CTP 抑制
5、DNA多聚酶活性 影响DNA合成2、掺入DNA中，干扰复制成人急性粒细胞性白血病或单核细胞性 白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、 脱发。 二、影响DNA结构和功能的药物 CCNSA （一）烷化剂 作用：分子中含有一个或二个烷基，与 DNA、RNA或蛋白质中亲核基团 起烷化作用DNA交连或脱嘌呤， 使DNA断裂。 环磷酰胺 CTX抗肿瘤作用：CTX 体内 肝微粒体细胞色素P450 磷酰胺氮芥 与DNA发生烷化 广谱，恶性淋巴瘤疗效显著。 其他：多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞 性白血病、乳腺癌、卵巢癌、横 纹肌肉瘤、Ewing氏肉瘤、儿童神 经母细胞瘤不良反应：骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发
6、， 出血性膀胱炎。 白消安 busulfan抗肿瘤作用：对慢性粒细胞性白血病疗效显 著，慢性粒细胞急性变无效。不良反应：骨髓抑制 氮芥 HN2塞替派 TSPA卡莫司汀 BCNU（二）金属化合物 顺铂 cisplantin和卡铂 carboplatin抗肿瘤作用：使DNA链上的碱基形成交叉连 接破坏DNA的结构和功能。 顺铂：抗瘤谱广： 卵巢癌、睾丸癌、膀 胱癌头颈部癌、子宫 内膜癌、淋巴肉瘤。 卡铂：小细胞肺癌、头颈部鳞 癌、化疗复发的卵巢癌不良反应：顺铂：消化道反应、骨髓抑制、 周围神经炎、耳毒性，肾 毒性。 卡铂：骨髓抑制 （三）抗生素类 博莱霉素BLM CCNSA-G2、M抗肿瘤作用：抑
7、制DNA合成：在A-T处与DNA 结合，DNA断裂，并可产生 自由基，阻止DNA复制，干扰细 胞分裂繁殖。 鳞状上皮癌（头、颈、口 腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等） 淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌 不良反应：发热、过敏性休克样反应、厌食 肺毒性：间质性肺炎、肺纤维化 （四）拓扑异构酶抑制剂 三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 CCNSA 多柔米星ADM 抗肿瘤作用：嵌入DNA碱基对之间（G-C）， 并紧密结合到DNA上，阻止RNA 转录，抑制RNA合成。阻止DNA 复制。 特点：属CCNSA，对S期更敏感。 广谱：急性淋巴细胞白血病或粒细胞白 血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、小细 胞肺癌、骨肉瘤、子宫内膜癌、
8、睾丸癌、前列腺癌、子宫颈、头、 颈部癌、肝癌等 不良反应心脏毒性、骨髓抑制、消化道 反应 柔红霉素 DRN 四、干扰蛋白质合成的药物CSSA 长春碱类CSSA： M 长春碱VLB长春新碱VCR 抗肿瘤作用：与微管蛋白结合，抑制微管蛋 白聚合，从而使纺锤丝不能形 成，细胞有丝分裂止于中期。 VLB的作用比VCR强 还可干扰蛋白质合成和RNA多 聚酶，对G1期细胞也有作用。 VLB：小儿急性淋巴细胞性白血病、 恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。 VCR：对儿童急性淋巴白血病疗效好、 起效快，常与泼尼松合用作 诱导缓解药。 不良反应：骨髓抑制、神经毒性、消化道反 应、脱发。VCR对外周神经系统毒 性较大。
9、紫杉醇paclitaxel 抗肿瘤作用：能促进微管蛋白聚合，同时抑 制微管的解聚，从而使纺锤体 失去正常功能，终止细胞有丝 分裂，使细胞发育停止于G2期 和丝状分裂期 对顺铂耐药的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、 食癌癌、头颈部癌、膀胱癌不良反应：骨髓抑制、过敏反应、神经毒性 和心脏毒性。 第三节 抗肿瘤药物的应用原则和毒性反 应 一、联合用药：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。（一）、序贯抑制：采用两种以上药物对同 一代谢途径 不同阶段予以序贯抑制： 羟基脲（抑制核苷酸还原酶） +阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶） 阻止DNA的生物合成（二）、同时抑制：用不同药物阻断产生代 谢物的不同途径：阿糖 胞苷（抑
10、制DNA聚合酶） +巯嘌呤（抑制嘌呤核 苷酸合成） 共同阻止DNA合成（三）、互补抑制：将抑制核酸合成的药物 与直接损伤生物大分子 的药物配合，阻止最终 代谢产物（如DNA）的 修复：多柔米星+环磷酰胺 提高对淋巴肉瘤及乳癌的疗效。用药依据：（一）、肿瘤细胞周期：增长缓慢的实体瘤： G0期细胞多： 先用CCNSA 杀灭G0期细胞， 使瘤体缩小而 使G0期细胞进 入增殖周期； 然后用CCSA杀灭之。 生长比例高的肿瘤：如 急性白血病等： 先用S或M期CCSA； 后用CCNSA杀灭其他各 期细胞； G0期细胞进入周期时， 可重复上述疗程。（二）、抗肿瘤作用机制：不同作用机制的 抗肿 瘤药合用，一般
11、都可增强疗效： 阿糖胞苷+巯嘌呤 急性髓性白血病； 多柔米星+环磷酰胺 乳腺癌； 长春新碱+顺铂+博来霉素 睾丸癌。 （三）、药物的毒性：多数抗肿瘤药抑制 骨髓，强的松、长 春新碱、博来霉素、门 东酰胺酶 较少抑制骨髓，与 骨髓抑制作用强的药物 合用； 另外，要用互不交叉耐药的抗肿 瘤药。（四）、抗癌谱： 胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、喜树碱、噻替派、 丝裂霉素、羟基脲鳞癌：博来霉素、消瘤芥、甲氨蝶呤软组织肉瘤：环磷酰胺、多柔比星、顺铂、 放线菌素D骨肉瘤：多柔比星、甲胺蝶呤睾丸精原细胞瘤：氮甲、苯丙氨酸氮芥黑色素瘤：甲氮咪胺、羟基脲、卡莫司汀脑瘤：亚硝脲类、丙卡巴肼、羟基脲、普卡 霉素（五）、给药方法：环磷酰胺、多柔米星、卡莫司汀、甲氨蝶呤：大剂量间歇疗法：优点：发挥抗肿瘤细胞的 最大作用，有利于 造血系统和免疫功 能的修复，有利于 提高机体的抗瘤能 力及减少耐药性 急性白血病、 淋肉瘤、Wilms瘤 和睾丸肿瘤 二、抗恶性肿瘤药的毒性反应（一）近期毒性1、共有的毒性反应（1）骨髓抑制（2）消化道反应（3）脱发2、特有的毒性反应
