1、重庆医科大学附属第一医院胃肠外科康清杰2014年09月03日神经内分泌细胞神经内分泌细胞l概念：体内可以内分泌胺和（或）肽类物质（激素）的细胞l特点：胞浆具有大量神经内分泌颗粒，弥散分布于全身，可以 成器官、成群l存在：下丘脑、垂体、松果体、鼻腔、消化道、甲状腺、胰腺、 乳腺、皮肤.（中枢肽神经元和外周内分泌细胞）l起源: 神经嵴学说：胚胎发生时期的外胚层神经嵴发生，游走到不同 的器官，故称为神经内分泌细胞3 矛盾：并非都来自于神经嵴，随部位不同，有不同的起源，内 分泌细胞与其他上皮一样来源于内胚层干细胞学说：消化管神经内分泌细胞主要起源于消化管腺体底部干细胞学说：消化管神经内分泌细胞主要起源
2、于消化管腺体底部 的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮和内分泌细胞的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮和内分泌细胞 双向分化的功能双向分化的功能总之：从认识神经内分泌细胞的本质和目前研究者的共识和习惯总之：从认识神经内分泌细胞的本质和目前研究者的共识和习惯 来看，为了明确其神经与上皮双向分化的的特点，还是称来看，为了明确其神经与上皮双向分化的的特点，还是称 其为神经内分泌细胞其为神经内分泌细胞检测：免疫组化标记嗜铬粒蛋白检测：免疫组化标记嗜铬粒蛋白A、突触素、突触素(Syn)、CD-56、S-1004神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤l概念：弥散分布于机体许多器官和内分泌腺的神经内分泌细胞 所发生的异质性异
3、质性肿瘤(肽能神经元和内分泌细胞） （APUD肿瘤、弥散神经内分泌肿瘤、类癌）l特点：特点：1.发病率较低，发病率较低，5.25/10万万 2.组织形态上具有明显的异质性，但具有相似的免疫组组织形态上具有明显的异质性，但具有相似的免疫组织化学特点，电镜下可见神经分泌颗粒织化学特点，电镜下可见神经分泌颗粒,在生物学行为和疗效方面在生物学行为和疗效方面存在不同，包括从具有良好预后到高度恶性神经内分泌肿瘤的广存在不同，包括从具有良好预后到高度恶性神经内分泌肿瘤的广泛谱系。泛谱系。 3.有内分泌功能，血中可出现肿瘤分泌产物，如胃泌素有内分泌功能，血中可出现肿瘤分泌产物，如胃泌素嗜铬粒蛋白等，可表现相关
4、临床症状嗜铬粒蛋白等，可表现相关临床症状 4. 消化道来源最多（消化道来源最多（70%），其次源于肺和胰腺。消化），其次源于肺和胰腺。消化道神经内分泌肿瘤以阑尾最常见，其次为空肠、回肠，大肠少见。道神经内分泌肿瘤以阑尾最常见，其次为空肠、回肠，大肠少见。5l命名：不同系统和部位发生的神经内分泌肿瘤曾经和现在仍然命名：不同系统和部位发生的神经内分泌肿瘤曾经和现在仍然 包含有多种名称，如神经内分泌癌包含有多种名称，如神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)、神经内分泌细胞肿瘤（、神经内分泌细胞肿瘤（neuroendocrine cell tumor）或内分泌细胞肿瘤
5、（）或内分泌细胞肿瘤（endocrine cell tumor）、）、APUD肿瘤肿瘤（apudoma）等，）等， 较为常见的用于多发部位的名称有胃肠道类癌、胃肠胰腺内较为常见的用于多发部位的名称有胃肠道类癌、胃肠胰腺内分泌肿瘤、支气管类癌和肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤等等，分泌肿瘤、支气管类癌和肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤等等， 另外还有食管、宫颈、前列腺等等部位的小细胞癌、喉部神另外还有食管、宫颈、前列腺等等部位的小细胞癌、喉部神经内分泌癌、皮肤神经内分泌癌（经内分泌癌、皮肤神经内分泌癌（Meckel细胞癌）等等。细胞癌）等等。6l分类：分类：1.按照来源：上皮性和神经性按照来源：上皮性和神经性上皮性
6、：来源于内胚层衍生物上皮细胞间弥漫分布的、以分泌胺上皮性：来源于内胚层衍生物上皮细胞间弥漫分布的、以分泌胺类和肽类激素为主，如胃肠道类癌、胰腺胃泌素瘤等；类和肽类激素为主，如胃肠道类癌、胰腺胃泌素瘤等；神经性：来源于神经嵴衍生物的、以分泌胺类激素为主，如身体神经性：来源于神经嵴衍生物的、以分泌胺类激素为主，如身体各部位的副神经节瘤各部位的副神经节瘤 2.按症状：无功能性肿瘤和有功能性肿瘤按症状：无功能性肿瘤和有功能性肿瘤7消化系统神经内分泌肿瘤消化系统神经内分泌肿瘤l消化系统神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：消化系统神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程： 内分泌细胞增生内分泌细胞增
7、生-异型增生异型增生-类癌类癌(高分化高分化)-不典型类癌不典型类癌(中分化中分化)-神经内分泌癌神经内分泌癌(低分化低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由，存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。良到恶的各个阶段。l消化道神经内分泌肿瘤消化道神经内分泌肿瘤=消化道类癌消化道类癌l2010年年WHO消化系统肿瘤病理学分类，包括：消化系统肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌、神经内分泌瘤瘤(NET) G1，2、神经内分泌瘤、神经内分泌瘤(NET) G2，3、神经内分泌癌、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌大细胞癌或小细胞癌)G3，4、混合性腺神经内分泌癌、混合性腺神经内
8、分泌癌(MANEC)，5、产生特异激素神经内分泌肿瘤，包括：、产生特异激素神经内分泌肿瘤，包括：EC细胞等细胞等89l临床表现：临床表现： 90% 的胃肠 NEN 和40% 的胰腺 NEN 是无功能性的，在早期无特异性症状，待出现压迫症状时，肿瘤多已巨大，而患者出现而色潮红、腹泻等类癌综合征表现时，往往已有肝脏转移。 从患者发生肿瘤，到出现症状、获得诊断，一般可能要57 年。此时，已有一半的患者发生了转移，包括 23% 的局部扩散和 27% 的远处转移。10从患者发生肿瘤，到出现症状、获得诊断，一般可能要57 年111213提示NENs的临床表现生化检查基因检测影像学组织学诊断通过活检或手术切
9、除获得肿瘤组织病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测TNM分期分级预后分层 TNM分期分级肿瘤类型消化系统神经内分泌瘤诊断流程14神经内分泌肿瘤病理学诊断I. 必选项目 神经内分泌标志物的免疫染色突触素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色Ki67/MIB1II. 可选项目 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色诊断性/治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色血管侵犯15l病理分级：所有神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能病理分级：所有神经内分泌肿瘤都具有恶性
10、潜能16l神经内分泌瘤：高分化神经内分泌瘤：高分化l神经内分泌癌：低分化（大细胞和小细胞）神经内分泌癌：低分化（大细胞和小细胞）l混合性腺神经内分泌癌：腺癌和神经内分泌肿瘤，且比例均大混合性腺神经内分泌癌：腺癌和神经内分泌肿瘤，且比例均大于于30%l高增殖活性的神经内分泌肿瘤：高增殖活性的神经内分泌肿瘤：20%Ki6760%,分化较好分化较好1718目前仍未变，值得进一步研究19l病理分期病理分期: 1.胃、十二指肠、壶腹部、空回肠、阑尾和结直肠的神经内分胃、十二指肠、壶腹部、空回肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于相同部位癌的泌肿瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而胆囊、肝内外胆管分
11、期，而胆囊、肝内外胆管及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位的及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位的TNM分期相同分期相同 2.食管的食管的NET无一致的无一致的TNM分期方案，暂用食管癌的分期方法。分期方案，暂用食管癌的分期方法。 3.该分期系统仅用于该分期系统仅用于NET G1和和G2级类型（相当于以往分类中级类型（相当于以往分类中的类癌，高分化的类癌，高分化NET，不典型类癌、高分化神经内分泌癌等），不典型类癌、高分化神经内分泌癌等），胃肠道低分化的胃肠道低分化的NEC、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞类癌等均按照各部位腺癌的类癌等均按照各部位腺癌
12、的TNM分期进行。分期进行。20原发肿瘤（原发肿瘤（T） 胃胃TX 原发肿瘤无法评估原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤证据无原发肿瘤证据Tis 原发类癌原发类癌/异型增生，肿瘤小于异型增生，肿瘤小于0.5mm，局限于粘膜内，局限于粘膜内T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cmT2 肿瘤浸润至胃壁肌层或肿瘤大于肿瘤浸润至胃壁肌层或肿瘤大于1cmT3 肿瘤浸润至浆膜下肿瘤浸润至浆膜下T4 肿瘤浸润至脏层腹膜（浆膜）或其它器官或临近结构肿瘤浸润至脏层腹膜（浆膜）或其它器官或临近结构十二指肠十二指肠/壶腹部壶腹部/空肠空肠/回肠回肠TX 原发肿
13、瘤无法评估原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤证据无原发肿瘤证据T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cmT2 肿瘤浸润至肌层或肿瘤大于肿瘤浸润至肌层或肿瘤大于1cmT3 肿瘤穿透肌层达浆膜下，未穿透浆膜层（空肠或回肠肿瘤），或侵犯胰腺肿瘤穿透肌层达浆膜下，未穿透浆膜层（空肠或回肠肿瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壶腹部或十二直肠肿瘤），或侵犯非腹膜覆盖组织、腹膜后（壶腹部或十二直肠肿瘤），或侵犯非腹膜覆盖组织T4 肿瘤侵犯脏层腹膜（浆膜）或其它器官或结构肿瘤侵犯脏层腹膜（浆膜）或其它器官或结构21结直肠结直肠/阑尾阑尾TX 原发肿瘤无法评估原发
14、肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤证据无原发肿瘤证据T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过2cmT1a 结直肠肿瘤最大径结直肠肿瘤最大径2cm但但4cm或肿瘤累及盲肠或肿瘤累及盲肠T3 结直肠肿瘤穿透肠壁肌层达浆膜下，或侵犯非腹膜覆盖肠周组织；阑尾肿瘤结直肠肿瘤穿透肠壁肌层达浆膜下，或侵犯非腹膜覆盖肠周组织；阑尾肿瘤最大径最大径4cm或肿瘤累及回肠或肿瘤累及回肠T4 肿瘤侵犯脏层腹膜或其它器官肿瘤侵犯脏层腹膜或其它器官区域淋巴结（区域淋巴结（N） 胃胃/十二直肠十二直肠/壶腹部壶腹部/空肠空肠/回肠回肠/结直肠结直肠NX 区域淋巴结无法评估区域
15、淋巴结无法评估N0 无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移N1 有区域淋巴结转移有区域淋巴结转移远处转移远处转移 胃胃/十二直肠十二直肠/壶腹部壶腹部/空肠空肠/回肠回肠/结直肠结直肠M0 无远处淋巴结转移无远处淋巴结转移M1 有远处淋巴结转移有远处淋巴结转移22胃胃/十二指肠十二指肠/壶腹部壶腹部/空肠空肠/回肠回肠/结直肠肿瘤病理分期结直肠肿瘤病理分期 分期分期 T N M 0 Tis N0 M0 T1 N0 M0A T2 N0 M0B T3 N0 M0A T4 N0 M0B Any T N1 M0 Any T Any N M123阑尾肿瘤病理分期阑尾肿瘤病理分期 分期分期 T N M T1 N
16、0 M0 T2、T3 N0 M0 T4 N0 M0 Any T N1 M0 Any T Any N M1肿瘤分级和特定部位肿瘤分级和特定部位TNM分期系统相结合能够提分期系统相结合能够提 高预后预测高预后预测能力能力242526治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化疗顺铂 + 足叶乙甙替莫唑胺 + 卡培他滨 + 贝伐单抗SMS控制症状靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC27l化疗化疗 1.细胞毒性药物治疗对低增殖的细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限肿瘤的治疗价值有限 2.常用的化疗药物：链脲霉素
17、加常用的化疗药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%） 3.分化差的肿瘤（分化差的肿瘤（WHO分级分级3级）最常应用顺铂级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。），通常缓解期较短。l生物治疗生物治疗 1.生长抑素类似物和生长抑素类似物和-干扰素已被证实可以有效控制由于激素干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰
18、高瘤和胰高血糖素综合征）血糖素综合征） 2.对生长抑素类似物和对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合用生长抑素类似物联合-干扰素依然有效干扰素依然有效28l靶向治疗：靶向治疗： 抗血管生成治疗（舒尼替尼、贝伐单抗、索拉非尼、抗血管生成治疗（舒尼替尼、贝伐单抗、索拉非尼、Pazopanib） 抗抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路（替西罗莫司、依维莫司）信号转导通路（替西罗莫司、依维莫司）l靶向放疗靶向放疗- 肽受体放射性核素治疗（肽受体放射性核素治疗（PRRT） 放射化学物质连接在生长抑素类似物上与表达生长抑素放射化学物质连接在生长抑素类似物上与表达生长抑素受体的肿瘤细胞结合（奥曲肽和生长抑素）受体的肿瘤细胞结合（奥曲肽和生长抑素）谢谢谢谢
