1、+ +多发性骨髓瘤赵一晓 + +定义n多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiple myeloma(multiple myeloma MM) MM)n是一种以是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生异常浆细胞在骨髓异常增生, ,引起骨髓造血功能衰竭引起骨髓造血功能衰竭, ,产生产生异常增多的单克隆免疫球蛋白异常增多的单克隆免疫球蛋白, ,并导致多发性骨骼破坏等一并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病系列病理改变为特征的浆细胞疾病2+ +背景n浆细胞浆细胞(plasma cell),又称效应又称效应B B细胞细胞. .是骨髓中比例较少的白细是骨髓中比例较少的白细胞胞, ,浆细胞在体内主要分
2、布在淋巴结和脾脏浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏. .浆细胞还可见于消浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内化管和呼吸道固有膜的结缔组织内. .浆细胞具有合成浆细胞具有合成、贮存抗体贮存抗体即免疫球蛋白即免疫球蛋白(immunoglobulin(immunoglobulin，IgIg) )的功能的功能, ,参与体液免疫反应参与体液免疫反应nM M蛋白：即单克隆免疫球蛋白，是指理化性质十分均一蛋白：即单克隆免疫球蛋白，是指理化性质十分均一, ,无与抗无与抗源结合的免疫活性源结合的免疫活性( (无完整结构无完整结构, ,无活性无活性) )的免疫球蛋白的免疫球蛋白n本周氏蛋白本周氏蛋白(
3、(BerceBerceJones)Jones)游离的免疫球蛋白轻链游离的免疫球蛋白轻链异常浆细胞合成的异常浆细胞合成的M M蛋白的多肽链亚单位蛋白的多肽链亚单位( (轻链轻链) )，因轻链为小分，因轻链为小分子可经肾小球滤过排除子可经肾小球滤过排除，这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外（酸性尿加热至出体外（酸性尿加热至40-6040-60时发生凝固，时发生凝固，90-10090-100时可再溶时可再溶解，当温度低值解，当温度低值5 566左右，又可重新凝固，见于左右，又可重新凝固，见于MMMM、巨球蛋白、巨球蛋白血症、原发性淀粉样变）血症、原发性淀粉样变）3+
4、 +背景n重链轻链重链轻链nI Ig g分子的结构是由四肽链组成的，即由两条相同的分子量较小分子的结构是由四肽链组成的，即由两条相同的分子量较小的轻链（的轻链（L L链）和两条相同的分子量较大的重链（链）和两条相同的分子量较大的重链（H H链）组成的链）组成的nL L链与链与H H链是由二硫键连接形成一个四肽链分子，即为链是由二硫键连接形成一个四肽链分子，即为IgIg分子的分子的单体单体n重链分子质量为重链分子质量为50-75kh50-75kh，由，由450-550450-550个氨基酸残基组成，有五个氨基酸残基组成，有五种，种，链、链、链链、链、链、链和链和链链，这五种重链决定了这五种重链决
5、定了IgIg的的类别或同种型，即类别或同种型，即IgMIgM、IgDIgD、IgGIgG、IgAIgA和和IgEIgEn轻链约含轻链约含210210个氨基酸残基，轻链有两种个氨基酸残基，轻链有两种，链和链和链，决定了链，决定了IgIg的型别的型别n一个天然的一个天然的IgIg分子两条轻链是相同的，但在同一个体内可存在分子两条轻链是相同的，但在同一个体内可存在分别带有分别带有链和链和链的抗体链的抗体4+ +流行病学n我国我国MMMM发病率约为发病率约为1/101/10万，低于西方工业发达国家（约万，低于西方工业发达国家（约4/104/10万）。发病年龄大多在万）。发病年龄大多在50605060岁
6、之间，岁之间，4040岁以下者较少见，男女岁以下者较少见，男女之比为之比为3 3：2 25+ +病因和发病机制n确切病因仍不清楚，电离辐射或接触化学毒物、慢性抗原刺激、自身免疫性疾病、遗传和病毒（人类疱疹病8型，HHV-8）感染等均可能与发病有关，但缺乏足够的证据。n细胞因子白介素细胞因子白介素-6-6（IL-6IL-6）是促进）是促进B B细胞分化成浆细胞的调节因细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性子。进展性MMMM患者骨髓中患者骨髓中IL-6IL-6异常升高，提示以异常升高，提示以IL-6IL-6为中心的为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生6+ +病理
7、生理和临床表现n（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏n（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonalmonoclonal immunoglobulin,immunoglobulin, M M蛋白）引起的全身紊乱蛋白）引起的全身紊乱n（三）肾功能损害（三）肾功能损害7+ +（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏器官的浸润与破坏n1、骨骼破坏骨骼破坏 骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表
8、达而来的成骨细胞过度表达IL-6IL-6，激活破骨细胞，激活破骨细胞，导致骨质疏松导致骨质疏松及溶骨性破坏及溶骨性破坏n骨痛骨痛为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节接处发生串珠样结节者为本病的特征
9、之一，如浸润骨髓可引起者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性骨髓病性贫血贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤8+ +（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏器官的浸润与破坏2 2、髓外侵润、髓外侵润n器官肿大器官肿大 如淋巴结、肾和肝脾肿大。如淋巴结、肾和肝脾肿大。n神经损害神经损害 胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变，呈双侧对称经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变
10、、器官肿大、性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMSPOEMS综合综合症症n髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤 孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。n浆细胞白血病浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过2.02.0109/L109/L时即可诊断，大多属时即可诊断，大多属IgAIgA型，其症状和治疗同其他急型，其症状和治疗同其他急性白血病。性白血病。9+ +（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（二）骨髓瘤细
11、胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal monoclonal immunoglobulin,Mimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱蛋白）引起的全身紊乱n1.1.感染感染 是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力底下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎及中性粒细胞减少，免疫力底下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。n2.2.高黏滞综合症高黏滞综合症 血清中血清中M M蛋白增多，尤以蛋白增多，尤以IgAI
12、gA易聚合成多聚体，可使易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍n3.3.出血倾向出血倾向 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：血血小板减少，且小板减少，且M M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；蛋白包在血小板表
13、面，影响血小板的功能；凝血障凝血障碍：碍：M M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M M蛋白尚可直蛋白尚可直接影响因子接影响因子的活性；的活性；血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。性损伤血管壁。n4.4.淀粉样变性和雷诺现象淀粉样变性和雷诺现象 少数患者，尤其是少数患者，尤其是IgDIgD型，可发生淀粉样型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如外周神经病变
14、以及肝肾功能损害等。如M M蛋白为冷球蛋白，则引起雷蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。诺现象。10+ +（三）肾功能损害（三）肾功能损害n为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：起。慢性肾衰竭的发病机制：n游离轻链游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，则导浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如
15、蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张致肾小管扩张n高血钙高血钙引起多尿，以至少尿引起多尿，以至少尿n尿酸过多，沉积在肾小管尿酸过多，沉积在肾小管11+ +【实验室和其他检查实验室和其他检查】n（一）血象（一）血象n 贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成成钱串状（缗钱状叠迭），钱串状（缗钱状叠迭），可伴有少数幼粒、幼红细胞。可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉血沉显著增快显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。病。12+ +【实验室和其他检查实验室和其他检查】 血片中的浆细
16、胞及红细胞串钱状排列血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列13+ +【实验室和其他检查实验室和其他检查】（二）骨髓（二）骨髓n 异常浆细胞大于异常浆细胞大于10%10%，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（2323个核），核内有核仁个核），核内有核仁1414个，个，核核旁淡染区消失旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体（涵体（RusselRussel小体）或大小不等的空泡（小体）或大小不等的空泡（mottmott cell cell）
17、。核染色质疏）。核染色质疏松，有时凝集成大块，松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列但不呈车轮状排列。自。自骨压痛处穿刺骨压痛处穿刺，可提，可提高阳性率高阳性率n骨髓瘤细胞免疫表型为骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+CD38+、CD56+CD56+n80%80%的骨髓瘤患者的骨髓瘤患者IgHIgH基因重排阳性基因重排阳性14+ +高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生15+ +【实验室和其他检查实验室和其他检查】（三）血液生化检查（三）血液生化检查 1. 1.免疫球蛋白免疫球蛋白u（1 1）血清蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白或）血清蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆
18、产生分子结构相同的单株免疫球蛋白或轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的基底较窄单峰突起的M M蛋白蛋白u（2 2）固定免疫电泳：可确定）固定免疫电泳：可确定M M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型：蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型： IgGIgG型骨髓瘤约占型骨髓瘤约占52%52%，IgAIgA型占型占21%21%，轻链型骨髓瘤约占，轻链型骨髓瘤约占15%15%。IgDIgD型少见，型少见，IgEIgE型及型及IgMIgM型极罕见型极罕见伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是伴随单株免疫球蛋白的
19、轻链，不是链即为链即为链。链。约约1%1%的患者血清或尿中无的患者血清或尿中无M M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链（球蛋白。免疫电泳发现重链（、及及）是诊断重链病的重要证据。）是诊断重链病的重要证据。u（3 3）血清免疫球蛋白定量测定：显示）血清免疫球蛋白定量测定：显示M M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少蛋白增多，正常免疫球蛋白减少16+ +【实验室和其他检查实验室和其他检查】n 2.2.血钙、血磷血钙、血磷 骨质破坏，出现骨质破坏，出现高钙血症高钙血症，血磷正常。不伴成骨过程，血清碱性磷，血磷正常。不伴成骨过程，
20、血清碱性磷酸酶正常酸酶正常n 3. 3.血清血清2 2 微球蛋白和血清白蛋白微球蛋白和血清白蛋白 2 2 微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6IL-6的活性呈负相关的活性呈负相关 均可用于评估肿瘤负荷及预后均可用于评估肿瘤负荷及预后n 4.CRP4.CRP和和LDHLDH 可反映疾病的严重程度可反映疾病的严重程度n 5. 5.尿和肾功能尿和肾功能 90%90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高 约半数患者尿中出现本周蛋白（
21、约半数患者尿中出现本周蛋白（BenceBence Jones protein Jones protein）17+ +【实验室和其他检查实验室和其他检查】n（四）骨病变（四）骨病变X X线表现线表现典型为典型为圆形、边缘清楚如凿孔样圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的的多个大小不等的溶骨性损害溶骨性损害，常见于常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处等处病理性骨折病理性骨折骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。n（五）（五）99m99m 锝锝- -亚甲基二膦酸盐（亚甲基二膦酸盐（ 99m99m TcTc-MDP-MDP） 骨显像，可较骨显像，
22、可较X X线提前线提前3636个月显示骨病变个月显示骨病变18+ +其他nE ESR SR n染色体检查：染色体检查：1/3患者有异常，以患者有异常，以1、14重排最常见重排最常见 n细胞免疫学检查：细胞免疫学检查：CD38、CD56均有高表达均有高表达 n分子生物学检查分子生物学检查 ：免疫球蛋白重链重排在骨髓中：免疫球蛋白重链重排在骨髓中n检出率为检出率为80 19+ +诊断n?20+ +诊断n诊断无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）和有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）21+ +诊断n诊断无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）和有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）n分型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、
23、轻链型、双克隆型、不分泌型注： 无血、尿 蛋白量的限制，如未检测出 蛋白（诊断不分泌型），则需骨髓瘤单克隆浆细胞或活检为浆细胞瘤；其他类型的终末器官损害也偶有发生，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类d 浆细胞单克隆性可通过流式细胞学、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链/限 制性表达，骨髓浆细胞比例优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿 刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值22+ +诊断（分期）23+ +诊断（分期）24+ +MM的预后评估及危险分层n宿主因素年龄、体能状态、老年人身心健康评估（GA）n肿瘤特征Durie-Salmon分期主要反应肿瘤负荷与临床进程，
24、R-ISS主要用于预后判断n治疗方式n对治疗的反应25+ +鉴别诊断nMGUSMGUS nS SMMMM nWaldenstromWaldenstrom巨球蛋白血症巨球蛋白血症 n孤立性浆细胞瘤孤立性浆细胞瘤 n原发性淀粉样变性（原发性淀粉样变性（ALAL型）型）nPOEMSPOEMS综合征综合征 n转移癌转移癌 26+ +MGUSMGUS意义未明的单株免疫球蛋白血症意义未明的单株免疫球蛋白血症n血清血清M M蛋白蛋白3g/dl3g/dln克隆性骨髓浆细胞克隆性骨髓浆细胞10%10%n没有可归因于浆细胞增殖性疾病的溶骨性病变、贫血、高钙血症和没有可归因于浆细胞增殖性疾病的溶骨性病变、贫血、高钙
25、血症和肾功能损伤（终末期器官损伤）肾功能损伤（终末期器官损伤）nM MGUSGUS进展为进展为MMMM的风险为每年的风险为每年1%1%27+ +S SMMMM冒烟型多发性骨髓瘤冒烟型多发性骨髓瘤nM蛋白3g/dl和/或骨髓浆细胞占10%-60%n无终末器官损害或其他骨髓瘤定义事件，并且没有淀粉样变性28+ +W Waldenstromaldenstrom巨球蛋白血症和巨球蛋白血症和IgMIgM型型MMMMnWM骨髓中有淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL），并伴IgM型单克隆丙种球蛋白血症nWM中的M蛋白类型比较独特IgM，表达IgM副蛋白的经典MM（即IgM型MM）极其罕见仅5%nWM患者骨髓中的LP
26、L与MM患者骨髓中的浆细胞可通过以下鉴别n前者不表达CD56且有许多可表达单克隆表面免疫球蛋白、CD19及CD20的小淋巴细胞n部分t（11；14）易位的MM患者可能存在淋巴浆细胞性或小而成熟的浆细胞形态，并有与WM类似的CD20表达，然而，WM中不存在t（11；14）易位29+ +孤立性浆细胞瘤孤立性浆细胞瘤n浆细胞瘤是由不同成熟阶段浆细胞构成的肿瘤，组织学上与MM表现相同n如果浆细胞瘤单独发生在骨骼，则称为孤立性骨浆细胞瘤，如果发生在骨骼以外的软组织，称为孤立性髓外浆细胞瘤n诊断孤立性浆细胞瘤n活检证实骨或软组织有孤立性病变，且该病变存在克隆性浆细胞n骨髓正常无克隆性浆细胞存在的证据n全身
27、骨骼检查及脊柱和骨盆MRI显示，除有原发性孤立性病变外，其他均正常n没有溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全30+ +A AL L型淀粉样变型淀粉样变n是与单克隆轻链产生过量有关的浆细胞增殖性疾病n原发性淀粉样变和轻链沉积病患者会出现淀粉样原纤维或非原纤维物质的组织沉积，导致肾病综合征、心力衰竭、肝肿大或其他表现n骨髓浆细胞20%n影像学检查无溶骨性病变n少量本周氏尿蛋白n如腹部脂肪、骨髓、直肠或肾脏等受累组织活检显示有淀粉样物质沉积，可确诊n少数淀粉样变可进展为MM，MM也可合并淀粉样变性或轻链沉积病31+ +P POEMSOEMS综合征综合征n又称骨质硬化性骨髓瘤nP Polyneuro
28、pathy 多神经病nO Organomegaly 器官巨大症nE Endocrinopathy 内分泌病nM Monoclonal protein 单克隆蛋白nS Skin changes 皮肤改变32+ +反应性浆细胞增多n可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过起。反应性浆细胞一般不超过15%15%且无形态异常，免疫表型为且无形态异常，免疫表型为CD38+ CD38+ 、CD56-CD56-且不伴有且不伴有M M蛋白，蛋白，IgHIgH基因重排阴性基因重排阴性33+ +引起骨痛和骨质破坏的疾病n
29、如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓徒片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别如查到原发病变或骨髓徒片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别34+ +治疗n对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者，对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者，n1.1.冒烟性骨髓瘤冒烟性骨髓瘤：即其骨髓中瘤细胞的数量和：即其骨髓中瘤细胞的数量和M M蛋白已达骨髓瘤蛋白已达骨髓瘤诊断标准，但无溶骨性损害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床诊断标准，但无溶骨性损
30、害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者，表现者，n2.2.惰性骨髓瘤：惰性骨髓瘤：虽然有三个以下的溶骨病变，虽然有三个以下的溶骨病变，M M蛋白达到中等水蛋白达到中等水平（平（IgGIgG70g/L70g/L，IgA50g/LIgA50g/L），但并无临床症状和进展者，），但并无临床症状和进展者， 1 1、2 2均可不治疗，但如果疾病进展及有病状的患者，则需要治均可不治疗，但如果疾病进展及有病状的患者，则需要治疗。疗。35+ +治疗n孤立性浆细胞瘤的治疗 n无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野进行放疗 （ ），如有必要则行手术治疗n疾病进展至 者，按 治疗36+ +化学治疗n有症状骨髓瘤的
31、初始治疗 n诱导治疗：患者的年龄（原则上 岁）、体能及伴 随疾病状况决定其造血干细胞移植条件的适合性。移植候选患者应注意尽量不选用损伤造血干细胞并影响其动员采集的方案，硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率37+ +化学治疗n适于移植患者的诱导治疗可选下述方案n硼替佐米 地塞米松 （） n来那度胺 地塞米松 （） n来那度胺 硼替佐米 地塞米松（） n硼替佐米 阿霉素 地塞米松 （） n硼替佐米 环磷酰胺 地塞米松 （） n硼替佐米 沙利度胺 地塞米松 （） n沙利度胺 阿霉素 地塞米松 （） n沙利度胺 地塞米松 （） n沙利度胺 环磷酰胺 地塞米松 （） n长春新碱 阿霉素 地塞米松 （
32、） 38+ +化学治疗n不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选 用以下方案： n马法兰 醋酸泼尼松 硼替佐米 （） n马法兰 醋酸泼尼松 沙利度胺 （） n马法兰 醋酸泼尼松 来那度胺 （） n马法兰 醋酸泼尼松 （） 39+ +化学治疗n自体造血干细胞移植（ASCT）：肾功能不全及老年并非 移植禁忌证。 相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。 对于原发耐药患者，ASCT可作为挽救治疗措施。 对于移植候选 者，建议采集足够2次移植所需的干细胞量。 若第1次移植后 获得CR或 VGPR者，可不考虑序贯第2次移植；若首次移植后未达VGPR，可序贯第2次移植。 高危患者可能更能获益于
33、双次移植。 序贯第2次移植一般在首次移植后6个月内进行。 n巩固治疗：为进一步提高疗效反应深度，以强化疾病控制，对于 ASCT后未获得CR以上疗效者，可采用原诱导方案短期巩固治疗2-4个疗程n维持治疗：维持治疗可延长疗效持续时间以及无进展生存时间。 可选用来那度胺、硼替佐米或沙利度胺单药，或联合糖皮质激素n异基因造血干细胞移植：年轻、高危患者可考虑异基因造血干细胞移植。 40+ +化学治疗n二、复发 的治疗 n随着新药的广泛应用， 患者的缓解深度及缓解持续 时间越来越好，但是患者最终仍将复发或进展。复发患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估以决定治疗时机及药物。 针对复发 的治疗开始之
34、前，通过包括完善 病史、体检、细胞遗传学检测以及针对“SLiM-CRAB”相关检 查，来明确是仅有生化复发还是临床复发或活动性复发。 仅有生化复发的患者不需要立即治疗，这些患者如果出现单克隆球蛋白增速加快（如3个月或更短时间增加1倍）时，才应该开始治疗。 对于无症状的生化复发患者，受累免疫球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议3个月随访1次。 对于伴有SLiM-CRAB的临床复发患者，需要尽快启动治疗。 n对于6个月以内复发的患者，可换用其他作用机制的药物联合方案；对 6-12个月复发的患者，首选换用其他作用机制的药物联合方案，也可使用原药物再治疗；对于12个月以上复发的患者，可使用原方案再诱导治
35、疗，也可换用其他作用机制的药物方案。如果从未使用过某一类（种）新型作用机制的药物，首选包含这类（种） 药物的方案。 对于复发 的MM患者，应尽可能延长患者的治疗时间。 41+ +化学治疗n治疗方案： n首先推荐进入适合的临床试验。 n伊沙佐米 来那度胺 地塞米松 n硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是治疗复发MM的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物（如蒽环类、烷化剂、糖皮质激素）联合使用，具体参见初治方案。 n条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植n对于对硼替佐米、来那度胺双耐药的患者，可以考虑 nDCEPV、DT-PACE方案（其中沙利度胺可用来那度胺代替）42+ +化学治疗n三、原
36、发耐药MM的治疗 n换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验者进入临床试验。 除以上方案外，有以下方案可供选择： n地塞米松 环磷酰胺 依托泊苷 顺铂 硼替佐米 （DCEPV） n地塞米松沙利度胺顺铂阿霉素环磷酰胺依托泊苷 硼替佐米（DT-PACEV） n大剂量环磷酰胺（HD-CTX） n低剂量环磷酰胺醋酸泼尼松（CP） 43+ +化学治疗n四、支持治疗 n骨病的治疗：口服或静脉使用双膦酸盐（包括氯屈膦 酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸）。 双膦酸盐适用于所有需要治疗的有症状MM患者。 无症状骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。 静脉制剂使用时应严
37、格掌握输注速 度。 静脉使用双膦酸盐建议在 诊断后前2年每月1次、2年之后每3个月1次持续使用。 口服双膦酸盐可以长期使用。 若出现了新的骨相关事件，则重新开始至少2年的治疗。 使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂 量。 如果在原发病治疗有效的基础上出现肾功能恶化，应停用双膦酸盐，直至肌酐清除率恢复到基线值 。 唑来膦酸和帕米膦酸二钠有引起下颌骨坏死的报道，尤以唑来膦酸为多，双膦酸盐使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。 如需进行口腔侵袭性操作，需在操作前后停用双膦酸盐3个月，并加强抗感染治疗。对即将发生或已有长骨病理性骨折、脊椎骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。
38、低剂量的放射治疗（10-30Gy）可用于缓解药物不能控制的骨痛。在干细胞采集前，避免全身放疗。 n高钙血症：水化、碱化，如尿量正常则日补液2000-3000ml；补液同时合理使用利尿剂以保持尿量 1500mld； 药物治疗包括大剂量糖皮质激素、降钙素以及双膦酸盐；应用作用较快的针对原发病治疗的方案如含硼替佐米的方案可快速纠正高钙血症；合并肾功能不全时可行血液或腹膜透析44+ +化学治疗n四、支持治疗 n肾功能不全：水化、碱化、利尿，以避免肾功能不全； 有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药等肾毒性药物；避免使用静脉造影剂；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监测肾功能n贫血：可考虑促红细胞生成素治疗；在用促红细胞生 成素的同时，酌情补充铁剂、叶酸、维生素B12等造血原料。 n感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用硼替佐米和接受造血干细胞移植（包括自体和异基因造血干细胞移植）的患者应该预防性使用抗病毒药物；HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量n凝血 血栓：对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的患者，建议预防性抗凝治疗。 n高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗 45
