1、骨髓增生异常综合征诊治进展（Myelodysplastic syndrome,MDS）MDS定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学发育异常为特征，具有向白血病转化特征。 （1）克隆性 (2) 发育异常 （3）造血功能衰竭 （4）遗传不稳定导致高风险向AML转化 （约30%）原发性和继发性MDS骨髓增生异常综合征的历史Leu Res 2012, 36:1441-52.1976年前，MDS的名称并不存在Age-related Incidence of MDSMalesFemales010203040506070800.010.1110
2、100RateDisease of elderly Age, years流行病学 危险因素： 老年 男性 曾有抗肿瘤治疗，如化疗和/或放疗 环境毒素接触史，如有机溶剂 吸烟 先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血 30%为继发性MDS，大多数如治疗相关性MDS（t-MDS） 亚太地区占有全球一半以上MDS人口 中国：50%MDS患者为Int-2及高危患者MDS发病机理 干细胞分化、增殖紊乱 免疫异常 凋亡异常，凋亡过度; 逃逸凋亡 微环境异常 表观遗传学改变，过度甲基化 分子水平改变，大量突变基因发现 其他？MDS的发病机制尚未明确Expert Opin Investig Drugs. 2011 A
3、pr;20(4):465-93.MDS发病机制与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关，是一个多步骤的过程，仅一个等位基因的缺失或失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖其他改变：肿瘤抑制基因甲基化致癌蛋白损伤：年龄化学制剂放射改变：细胞循环转录正常MDS早期MDS晚期AML内在因素促进凋亡反应和炎症核糖体异常改变MP的位置基质细胞缺损炎性微循环改变T细胞造血骨髓干细胞耗竭分化障碍凋亡增加外周血细胞减少病态造血分化障碍凋亡减少增殖增加外周血细胞减少病态造血骨髓中原始细胞扩增原始细胞的外周增殖与时俱进的发病机制学说JCM. 2013:11(8)：60-62MDS的机制或与多因素相关M
4、DS的机制学说尚不十分明确细胞遗传学说分子生物学说免疫学说骨髓造血微环境学说表观遗传学说目前MDS发病机制研究的热点 Spetrum of gene mutationsMDS vs AML 临床表现u长期血细胞减少u血细胞减少相关的临床表现： 感染、出血、贫血u浸润症状和体征不及急性白血病诊断程序病史：l 首先排除引起血细胞减少的恶性疾病l 前期化疗，放疗，放射免疫治疗，放射性碘和职业或业余暴露（苯）l 合并用药，饮酒，吸烟，出血和感染倾向l 年轻患者l 家族史：遗传性的骨髓衰竭性疾病，比如Fanconi贫血和端粒异常疾病体格检查血化验诊断程序BiochemistryHaematologyVi
5、rusOthers疑似MDSu外周血形态学u评估外周血细胞和骨髓造血前体的异常u骨髓活检以评估骨髓增生度，纤维化和细胞构成分布u细胞遗传学检测非随机染色体异常排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进一步确定为MDS：MDS实验室检查u血常规：血细胞减少-大细胞贫血（巨幼样变），网织u细胞形态学诊断 血涂片中可见发育异常红细胞确诊依赖于骨髓涂片和活检u 骨髓涂片：增生程度，病态造血，铁粒幼红细胞，原始细胞比例u骨髓活检：病态造血，增生程度，原始细胞，ALIP等现象，纤维化u细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常MDS最低诊断标准（维也纳）A前提标准 (必要条件）1.外周血一系或多系持续（ 6月）血
6、细胞减少，HB11G/L,ANC1500/UL,PLT10%或环铁幼粒细胞15%2.骨髓原始细胞比例5193.有典型染色体核型异常（染色体显带或FISH）（7，-5，5q-， 7q- 等）1.骨髓流式检测到异常表型克隆细胞群2.基因芯片、突变等技术监测到克隆性细胞群3.集落培养出显著的持续的集落减少，集簇增多满足两个前提标准+一个确定标准 确诊1.符合所有A标准至少一项C标准高度可疑2.仅有典型核型异常高度可疑*辅助标准不做常规诊断用维也纳标准认为发育异常（形态学病态造血）对于诊断MDS很重要，是基础，但已不是诊断MDS的前提条件。 红系发育异常粒系发育异常巨核系发育异常反复染色体异常提供原发
7、性MDS的推定证据20q-, +8没有列入，单纯作为证据不足MDS鉴别诊断主要针对全血细胞减少症的鉴别1.巨幼贫2.再障3.低增生性急性白血病/非白血性白血病4.PNH5.骨髓纤维化6.骨转移性肿瘤，恶性淋巴瘤7.脾功能亢进MDS分型及预后评分系统 FAB分型1982 WHO 2001分型 WHO 2008分型1.IPSS评分系统（1997）骨髓原始细胞 （%）染色体核型血细胞减少系列低危、中危-1、中危-2、高危2.WPSS评分系统（2005）WHO分型染色体核型输血依赖骨髓纤维化极低危、低危、中危、高危、极高危3. MDACC 简化的MDS积分系统（2008）4. 2012 Revised
8、 IPSS(IPSS-R)French-American-British（FAB）World Health Organization（WHO）International Prognostic Score System（IPSS）WHO Prognostic Score System （WPSSFAB分型类型外周血BMRA原始细胞1%原始细胞5%RARS原始细胞1%原始细胞15%RAEB原始细胞20%而30%或出现Auer小体CMML原始细胞1109/L原始细胞520%注：RAEB中出现Auer小体，则归入RAEB-t WHO分型（2008）WHO外周血BMRCUD(RA/RN/RT)1系或2系
9、减少，原始细胞10%，原始C5%,环状铁粒幼C15%RARS贫血，无原始细胞环状铁粒幼C15%,仅红系病态造血，原始C5%RCMD血细胞减少，无Auer小体，原始细胞1%,单核细胞绝对值10%,原始细胞5%,无Auer小体，15%环状铁粒幼CRAEB-I血细胞减少，原始C5%,无Auer小体，单核C绝对值1000/ul1系或多系病态造血，原始C59%，无Auer小体RAEB-II原始细胞59%，Auer小体原始细胞1019%，Auer小体MDS-u血细胞减少，原始C1%1系或多系病态造血，原始C5%5q-综合征贫血，血小板正常或增高，原始C1%原始细胞5%,孤立5q-，无Auer小体FAB v
10、s WHO分型FAB分型 WHO分型RA RA RCMD 5q-RARS RARS RCMD-RS 5q-RAEB RAEBI-IICMML CMML I-II*RAEB-t AML*按WHO分型，不再属于MDS分型国际预后积分系统（IPSS）预后变量00.51.01.52.0骨髓原始细胞比例5%510%-1120%2130%染色体核型好中差-血细胞减少01系23系-注：血细胞减少指：N1.8109/L,Hb100g/L,PLT1000-1500ug/L-祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮免疫抑制治疗ATG和CSA对ATG和CSA有效患者通常具有以下特征：1. 年龄较轻（60岁）2. 发病
11、早期低危组3. 骨髓呈低增生型4. 染色体核型正常5. HLA-DR15+亚型6. HUMARA多态性分析提示多克隆7. 常有PNH克隆存在总反应率67%ATG和CSA对中高危MDS疗效不佳u沙利度胺和来那度胺通过调控细胞因子，改善骨髓微环境。来那度胺抗肿瘤及免疫调节作用比沙利度胺更强，且无神经毒性与致畸性。u用于5q-或不伴细胞遗传学异常的输血依赖性低危或中低危MDS患者，有效率高达66% 。 45% 5q-可获完全细胞遗传学缓解免疫调节剂沙利度胺和来那度胺去甲基化治疗 常用于中高危MDSu5-氮杂胞苷（5-AZA） 75mg/m2d皮下注射7d，q28du地西他滨 decitabine 5
12、氮杂-2-脱氧胞苷 20mg/m2 d，维持1hr5d q6w，缺点：起效慢，价格贵细胞毒治疗（化疗） 低剂量化疗：小剂量Arac，CAG,HAG等 AML样高剂量化疗：DA/HA-用于高危MDS造血干细胞移植u异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的手段u低危和中危-1,可暂缓移植，直到疾病进展u异基因造血干细胞移植的合适病人： 年龄小于65-70岁 Int-2或高危 Int-1伴原始细胞增多 预后差的核型的年轻患者异基因造血干细胞移植1年3年移植相关死亡率32%37%复发率17%23%长期无病生存率53%40%5年DFS率低危或Int-160%Int-236%44%高危28%30%u在
13、387例低危，Int-1，Int-2 IPSS评分或者高风险的成人MDS患者接受了HLA相合的异基因造型干细胞移植。uInt-1，Int-2 IPSS评分或者高风险的MDS患者适合异基因造血干细胞移植，需要HLA配型（建议D级）。低IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择Int-1IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择Int-2 IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择MDS治疗小结uMDS异质性大，不同患者的疾病亚型不同，其疗效、预后、转归均大不相同u强调MDS治疗的个体化u低强度治疗主要是以免疫抑制剂和生物调节剂为代表的非化疗药物和小剂量化疗u高强度治疗主要是指大剂量化疗联合造血干细胞移植，是MDS患者唯一的治愈方法MDS治疗的4个目标 1.控制外周血细胞减少的症状 2.提高生活质量，尽量减少治疗毒性 3.降低AML转化率 4.提高总生存期小结 MDS特点 诊断及鉴别诊断 WHO分型 IPSS评分 治疗目标和策略
