1、ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 ERTERT人群的选择：人群的选择：根据根据WHOWHO的的OPOP执行定义对于低执行定义对于低骨量、骨量、OPOP或骨转换增加的病人应开展或骨转换增加的病人应开展OPOP的预防的预防和治疗，对于没有和治疗，对于没有ERTERT禁忌症的绝经后妇女，应禁忌症的绝经后妇女，应以以ERTERT作为首选防治方案作为首选防治方案 ERTERT的骨效应预测的骨效应预测：用足够剂量的：用足够剂量的ERTERT，小部分，小部分妇女（妇女（5-20%5-20%）还可能有轻微的骨丢失，其原因）还可能有轻微的骨丢失，其原因除用药依从性差外，还有个体的反应性差的原除用药依
2、从性差外，还有个体的反应性差的原因存在，预测因存在，预测ERTERT的骨效应，鉴别的骨效应，鉴别ERTERT很有效和很有效和抗抗ERTERT的人群，对合理选择治疗很有必要的人群，对合理选择治疗很有必要ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 ERTERT的骨效应预测：的骨效应预测：1.1.基因水平的预测：有许基因水平的预测：有许多基因影响多基因影响BMDBMD和骨折危险，一些研究也发现和骨折危险，一些研究也发现一些受体的遗传变异将影响以受体为基础的一些受体的遗传变异将影响以受体为基础的ERTERT的治疗反应，的治疗反应，如如HoisoiHoisoi发现发现ERTERT后后ER-PpER-P
3、p和和pppp基因型患者基因型患者BMDBMD显著提高，而显著提高，而PPPP型患者型患者BMDBMD提提高不明显，还有研究表明高不明显，还有研究表明VDRVDR基因多态性影响基因多态性影响绝经后绝经后ERTERT对腰椎对腰椎BMDBMD的作用的作用ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 ERTERT的骨效应预测：的骨效应预测：2.2.骨转换指标的预测：骨转换指标的预测：许多许多研究表明：绝经后妇女在治疗前，骨转换指标研究表明：绝经后妇女在治疗前，骨转换指标所反映的高转换状态和对雌激素治疗的较高反所反映的高转换状态和对雌激素治疗的较高反应相联系应相联系 雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：
4、雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：根据化根据化学结构分为天然和合成两大类。天然激素主要学结构分为天然和合成两大类。天然激素主要包括包括estradiolestradiol、estroneestrone、estriolestriol和和conjugated estrogenconjugated estrogen。前者的优点是比较符合。前者的优点是比较符合生理，对肝脏的影响小，易于监测血雌激素水生理，对肝脏的影响小，易于监测血雌激素水平，平，E E2 2活性最高，但易在胃肠道灭活，多经皮活性最高，但易在胃肠道灭活，多经皮给药给药，E E1 1的活性弱，纯的活性弱，纯E E1 1已不用于已不用于ER
5、TERT，但四环，但四环素素-E-E1 1用于大鼠去卵巢后骨丢失；用于大鼠去卵巢后骨丢失；ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：E E3 3为为E E1 1和和E E2 2的代谢产物，雌激素活性弱，经阴道使用可达较的代谢产物，雌激素活性弱，经阴道使用可达较高浓度，如经阴道用高浓度，如经阴道用0.5mg0.5mg和口服和口服8-12mg8-12mg可获得相可获得相似的似的E E3 3血浓度。血浓度。CECE是从孕马的尿里提取的混合物，是从孕马的尿里提取的混合物，45%45%为硫酸雌酮，为硫酸雌酮，55%55%为各种马雌激
6、素，在体内代为各种马雌激素，在体内代谢复杂。合成雌激素主要有己烯雌酚（谢复杂。合成雌激素主要有己烯雌酚（DESDES）、乙）、乙炔雌二醇（炔雌二醇（EEEE）和乙炔雌三醇环戊醚（维尼安），）和乙炔雌三醇环戊醚（维尼安），DESDES是甾体类具有强雌激素活性的药物，一般不用是甾体类具有强雌激素活性的药物，一般不用于于ERTERT，EEEE是避孕药的主要成分，对肝脏影响大，是避孕药的主要成分，对肝脏影响大，不用于不用于ERTERT。维尼安是。维尼安是E E3 3的衍生物，口服吸收后储的衍生物，口服吸收后储存于脂肪，缓慢释放，为长效雌激素。存于脂肪，缓慢释放，为长效雌激素。ERTERT方案的制定和实
7、施方案的制定和实施 雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：1.1.维尼安：维尼安：5mg Qm5mg Qm，症状改善后，维持量，症状改善后，维持量1-2mg1-2mg，bimbim，每，每3 3月月加加P P（MPA 4.8mg/dMPA 4.8mg/d，10-14d10-14d）。）。2.2.盖福润：复合制盖福润：复合制剂，每粒含炔雌醇剂，每粒含炔雌醇0.0025mg0.0025mg，甲基睾丸素，甲基睾丸素0.625mg0.625mg，磷酸氢钙磷酸氢钙112.5mg112.5mg等等2121种有效成分。种有效成分。2 2粒粒 QdQd，3 3周周1 1疗程，后停
8、疗程，后停1 1周。每周。每3 3月加月加1 1次次P P。3.3.倍美力：天然合倍美力：天然合成型雌激素，成型雌激素，0.625mg Qd0.625mg Qd，服，服22d22d，保留子宫者后，保留子宫者后7-10d7-10d加用加用P P。4.4.利维爱：每片含利维爱：每片含7-7-甲异炔诺酮，为甲异炔诺酮，为合成甾体激素，可代谢成许多化合物，具有弱孕、合成甾体激素，可代谢成许多化合物，具有弱孕、雄和雌激素活性，雄和雌激素活性，2.5mg Qd2.5mg Qd。5.5.诺更宁：每片含诺更宁：每片含1717 -E-E2 22mg2mg和醋酸炔诺孕酮和醋酸炔诺孕酮1mg1mg，用于连续给药，无
9、，用于连续给药，无月经月经ERT的开始时间的开始时间 由于绝经后骨丢失的增加是和绝经的发由于绝经后骨丢失的增加是和绝经的发生相关的，故推荐在绝经后尽早开始生相关的，故推荐在绝经后尽早开始ERTERT以获得对以获得对OPOP最有效的预防，一般认为在最有效的预防，一般认为在绝经后绝经后5 5年内给予年内给予ERTERT治疗可获得较大的治疗可获得较大的益处益处ERTERT的给药途径的给药途径 所有给药途径对骨骼有类似的作用。目前临床所有给药途径对骨骼有类似的作用。目前临床上可利用的给药途径有：上可利用的给药途径有：1.1.口服给药，口服给药，2.2.经皮经皮肤给药，肤给药，3.3.皮下埋植，皮下埋植
10、，4.4.阴道置药，阴道置药，5.5.鼻喷给鼻喷给药（脉冲雌激素治疗，药（脉冲雌激素治疗，pulsed estrogen pulsed estrogen therapytherapy）：）：E E2 2鼻喷给药是一种脉冲雌激素治鼻喷给药是一种脉冲雌激素治疗方式，目前此类制剂有疗方式，目前此类制剂有AerodiolAerodiol，每天，每天1 1喷，喷，剂量为剂量为300300 g g。避开了肝脏首过效应，对血脂。避开了肝脏首过效应，对血脂有利，可降低有利，可降低TCTC、LPLP（a a）、）、apoBapoB和和LDL-CLDL-C，不，不影响凝血因子、血管紧张素原和胰岛素水平。影响凝血因
11、子、血管紧张素原和胰岛素水平。ERT的配伍方式的配伍方式 1.1.单用单用E E；2.E+P2.E+P合用（合用（E E、P P序贯应用；序贯应用；E E、P P连续联合应用）；连续联合应用）；3.3.单用孕激素；单用孕激素；4.4.雌雌激素与雄激素合用；激素与雄激素合用；5.E5.E与其他抗与其他抗OPOP的药的药物的联合应用物的联合应用ERTERT的持续时间的持续时间 流行病学研究显示流行病学研究显示 FelsonFelson提出提出 WHIWHI后，目前的公识后，目前的公识ERTERT的监测的监测 疗效监测：测量疗效监测：测量BMDBMD监测对监测对ERTERT的效应，的效应，BMDBM
12、D增加增加5%-10%5%-10%，骨折率下降约，骨折率下降约50%50%；监测骨生；监测骨生化指标，高的骨转换与较多的骨丢失相关化指标，高的骨转换与较多的骨丢失相关联，如果联，如果ERTERT治疗有效，在治疗有效，在3-63-6个月内，这个月内，这些指标会下降，骨吸收指标的改变先于骨些指标会下降，骨吸收指标的改变先于骨形成指标形成指标 副作用的监测：盆腔副作用的监测：盆腔B B超；乳腺红外线扫描超；乳腺红外线扫描ERTERT的禁忌症的禁忌症 绝对禁忌症：妊娠、未明确诊断的异常生绝对禁忌症：妊娠、未明确诊断的异常生殖道出血、急性栓塞性静脉炎或血栓栓塞殖道出血、急性栓塞性静脉炎或血栓栓塞性疾病、
13、已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤性疾病、已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌或子宫内膜癌）、急性肝病、最（乳腺癌或子宫内膜癌）、急性肝病、最近有过心肌梗死、脑血管意外和短暂性缺近有过心肌梗死、脑血管意外和短暂性缺血发作等血发作等 相对禁忌症：慢性肝炎、胆囊炎、糖尿病、相对禁忌症：慢性肝炎、胆囊炎、糖尿病、严重缺血性心脏病、高血压、偏头痛和癫严重缺血性心脏病、高血压、偏头痛和癫痫痫选择性雌激素受体调节剂（选择性雌激素受体调节剂（selective selective estrogen receptor modulatorsestrogen receptor modulators，SERMsSERMs
14、） 研发的背景：研发的背景：为克服为克服ERTERT引起子宫内膜异常增生而致癌变的不引起子宫内膜异常增生而致癌变的不良反应，发展了雌、孕激素联合使用的良反应，发展了雌、孕激素联合使用的HRTHRT，但妇女长期应用，但妇女长期应用ERTERT的依从性低，其原因有：的依从性低，其原因有：1.1.对长期对长期HRTHRT可能增加乳腺癌、子可能增加乳腺癌、子宫内膜癌的危险的担忧，宫内膜癌的危险的担忧，2.2.即使加用了孕激素，并非都能克服即使加用了孕激素，并非都能克服雌激素对子宫内膜癌的危险；雌激素对子宫内膜癌的危险；3.HRT3.HRT对抗对抗OPOP骨折的随机临床试骨折的随机临床试验研究结果有限；
15、验研究结果有限；4.4.近年来的近年来的HERSHERS失败于证实失败于证实HRTHRT有益于心血有益于心血管疾病的二级预防；管疾病的二级预防；5.WHI5.WHI的研究提示绝经后妇女的研究提示绝经后妇女E E、P P激素补激素补充治疗的危险似乎超过获得的益处，而且该研究被提前终止，充治疗的危险似乎超过获得的益处，而且该研究被提前终止，人们在寻找更安全、更易接受的人们在寻找更安全、更易接受的HRTHRT的过程中，的过程中，SERMsSERMs得到应用得到应用发展发展ERER的配基的配基 ERER的配基即雌激素类化合物，一般分为的配基即雌激素类化合物，一般分为三类：三类：1.1.完全的完全的ER
16、ER激动剂如激动剂如1717 -E-E2 2；2.2.完全的完全的ERER拮抗剂如拮抗剂如ICI182ICI182，780780；3.SERMs3.SERMs类，兼有类，兼有ERER激动剂和拮抗剂的混激动剂和拮抗剂的混合功能，其功能有组织或细胞特异性，合功能，其功能有组织或细胞特异性，如如TAMTAMSERMsSERMs的分类的分类 目前已知，根据化学结构，目前已知，根据化学结构，SERMsSERMs有以下几类：有以下几类：1.1.三苯乙烯类，如克罗米芬、三苯乙烯类，如克罗米芬、TAMTAM及其衍生物、及其衍生物、托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬；托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬；2.2.色满类：色满类：
17、lerormeloxifenelerormeloxifene；3.3.苯骈噻吩类苯骈噻吩类，如，如雷洛昔雷洛昔芬芬和和LY353381LY353381；4.4.萘类，如萘类，如CP336156CP336156。其中以。其中以TAMTAM为代表的三苯乙烯类被认为是第一代为代表的三苯乙烯类被认为是第一代SERMsSERMs，也是首先用于临床的此类药品，雷洛昔芬则是也是首先用于临床的此类药品，雷洛昔芬则是新近研制成功的第二代新近研制成功的第二代SERMsSERMs，有其独特的选，有其独特的选择性作用特性择性作用特性雷洛昔芬雷洛昔芬 通过与雌激素相同的机理减少骨质吸收而抑制通过与雌激素相同的机理减少骨
18、质吸收而抑制骨丢失。但雷洛昔芬与雌激素合用不比任何单骨丢失。但雷洛昔芬与雌激素合用不比任何单用效果增强。鉴于雌激素在男性骨代谢中发挥用效果增强。鉴于雌激素在男性骨代谢中发挥作用，另外作用，另外SERMsSERMs可预防骨丢失，降低血清胆可预防骨丢失，降低血清胆固醇，而不影响去势雄鼠的前列腺，因而提示固醇，而不影响去势雄鼠的前列腺，因而提示它们有用于老年男性骨质疏松预防和治疗的可它们有用于老年男性骨质疏松预防和治疗的可能性能性植物雌激素（植物雌激素（phytoestrogenphytoestrogen） 来源于植物，其结构与雌激素相似。东方人的来源于植物，其结构与雌激素相似。东方人的排泄物（尿、
19、粪）中植物雌激素的含量较西方排泄物（尿、粪）中植物雌激素的含量较西方人高人高10-2010-20倍，为东方人饮食结构中含有丰富倍，为东方人饮食结构中含有丰富的植物雌激素所致。流行病学研究表明亚洲人的植物雌激素所致。流行病学研究表明亚洲人患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、骨质疏松患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、骨质疏松等的危险率低于西方人，日本、台湾、香港妇等的危险率低于西方人，日本、台湾、香港妇女发病率明显低于欧、美等国妇女，这种差异女发病率明显低于欧、美等国妇女，这种差异部分与膳食中摄入植物雌激素量不同有关部分与膳食中摄入植物雌激素量不同有关植物雌激素的分类和各自食物来源植物雌激素的分类和各自
20、食物来源 植物雌激素的化学结构与雌激素相似，主要包括植物雌激素的化学结构与雌激素相似，主要包括三类化合物：异黄酮类（三类化合物：异黄酮类（isoflavonesisoflavones）、香豆素）、香豆素类（类（coumestanscoumestans）和木脂素类。异黄酮类化合物）和木脂素类。异黄酮类化合物主要有两种：金雀异黄素和大豆甙元，主要存在主要有两种：金雀异黄素和大豆甙元，主要存在于豆类食物。香豆素类化合物主要存在于发芽植于豆类食物。香豆素类化合物主要存在于发芽植物。木脂素类化合物包括肠内脂和肠二醇两种，物。木脂素类化合物包括肠内脂和肠二醇两种，主要来源于豆类、水果和蔬菜，亚麻类食物中的
21、主要来源于豆类、水果和蔬菜，亚麻类食物中的木脂素类化合物含量尤为丰富木脂素类化合物含量尤为丰富植物雌激素的药效、机制及禁忌症植物雌激素的药效、机制及禁忌症 植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丢失植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丢失 尽管植物雌激素具有尽管植物雌激素具有SERMsSERMs的基本特征，但其的基本特征，但其对对OPOP的防治研究主要局限于动物模型，是否能的防治研究主要局限于动物模型，是否能成为成为ERTERT，仍有待研究，仍有待研究 机制：机制：1.1.雌激素样作用；雌激素样作用；2.2.抑制骨吸收，促进抑制骨吸收，促进骨形成；骨形成；3.3.抗氧化和清除氧自由基抗氧化和清除
22、氧自由基 禁忌症：流行病学调查认为正常水平植物雌激禁忌症：流行病学调查认为正常水平植物雌激素摄入对人体无害，故无绝对禁忌症素摄入对人体无害，故无绝对禁忌症依普拉芬（依普拉芬（ipriflavone） 为合成的异黄酮类化合物衍生物（为合成的异黄酮类化合物衍生物（7-7-异丙氧基异丙氧基黄酮），其化学结构与大豆甙元和金雀异黄素黄酮），其化学结构与大豆甙元和金雀异黄素相似，为骨吸收抑制剂和骨形成增强剂，已应相似，为骨吸收抑制剂和骨形成增强剂，已应用于骨吸收增加的骨病的治疗中用于骨吸收增加的骨病的治疗中 口服迅速吸收，部位在小肠，部分在肝脏代谢，口服迅速吸收，部位在小肠，部分在肝脏代谢，t1/2t1/
23、2为为9h9h，达峰时间为，达峰时间为2.5h2.5h，浓度为，浓度为66.5ng/ml66.5ng/ml 治疗治疗OPOP（PMOPPMOP和其他骨量减少的骨病）的最佳和其他骨量减少的骨病）的最佳剂量为剂量为600mg/d600mg/d，sigsig：200mg tid200mg tid 饭后服饭后服二膦酸盐（二膦酸盐（bisphosphonates） 是目前最重要的一类骨吸收抑制剂是目前最重要的一类骨吸收抑制剂 结构与内源性骨代谢调节剂结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐焦磷酸盐类似，它将类似，它将易在酸性环境下水解或被焦磷酸酶破坏而失活的易在酸性环境下水解或被焦磷酸酶破坏而失活的焦磷酸盐中的
24、焦磷酸盐中的P-O-PP-O-P键更换成键更换成P-C-PP-C-P结构，故在体结构，故在体内性质稳定。该类化合物在低剂量时即可抑制骨内性质稳定。该类化合物在低剂量时即可抑制骨吸收吸收 用于临床已有用于临床已有3030多年，首先用于治疗变形性骨炎，多年，首先用于治疗变形性骨炎，继而用于治疗肿瘤相关性骨溶解和高钙血症。近继而用于治疗肿瘤相关性骨溶解和高钙血症。近年来开展了许多二瞵酸盐防治年来开展了许多二瞵酸盐防治OPOP的大规模、多中的大规模、多中心临床试验，证明其疗效确切心临床试验，证明其疗效确切二瞵酸盐的种类二瞵酸盐的种类 按化学结构，一般将二瞵酸盐分为三代。在第一按化学结构，一般将二瞵酸盐
25、分为三代。在第一代二瞵酸盐的结构中，侧链为代二瞵酸盐的结构中，侧链为直链直链取代基，代表取代基，代表药物有羟乙瞵酸盐或依屈瞵酸盐（药物有羟乙瞵酸盐或依屈瞵酸盐（etidronateetidronate，EtiEti）；第二代二瞵酸盐在其侧链中引入了）；第二代二瞵酸盐在其侧链中引入了氮原氮原子子，代表药物有替鲁瞵酸盐（，代表药物有替鲁瞵酸盐（tiludronatetiludronate）、）、氯屈瞵酸盐（氯屈瞵酸盐（clodronatreclodronatre）和帕米瞵酸盐）和帕米瞵酸盐（pamidronatepamidronate）；第三代则具有）；第三代则具有环状环状侧链，代侧链，代表药物有
26、阿仑瞵酸盐（表药物有阿仑瞵酸盐（alendronatealendronate）、利塞瞵）、利塞瞵酸盐酸盐（risedronaterisedronate）、伊本瞵酸盐）、伊本瞵酸盐（ibandronateibandronate）和卓能屈瞵酸盐。目前我国已）和卓能屈瞵酸盐。目前我国已有羟乙瞵酸盐（邦特林、依瞵）、氯屈瞵酸盐有羟乙瞵酸盐（邦特林、依瞵）、氯屈瞵酸盐（骨膦）、帕米瞵酸盐（博宁）和阿仑瞵酸盐（骨膦）、帕米瞵酸盐（博宁）和阿仑瞵酸盐（固邦、天可）供应（固邦、天可）供应二瞵酸盐的化学结构二瞵酸盐的化学结构 基本结构与基本结构与焦瞵酸盐焦瞵酸盐相似相似 其中的其中的P-C-PP-C-P结构结构
27、是该类药物的必要条件，其抑制是该类药物的必要条件，其抑制骨吸收的强度取决于骨吸收的强度取决于侧链侧链R1R1和和R2R2的类型，并与碳的类型，并与碳链的长度及链端结构有关链的长度及链端结构有关 各种二瞵酸盐抑制骨吸收的强度依次为：各种二瞵酸盐抑制骨吸收的强度依次为：依屈瞵依屈瞵酸二钠酸二钠 替鲁瞵酸钠替鲁瞵酸钠= =氯屈瞵酸二钠氯屈瞵酸二钠 帕米瞵酸二钠帕米瞵酸二钠 二甲帕米瞵酸盐二甲帕米瞵酸盐= =阿仑瞵酸盐阿仑瞵酸盐 利塞瞵酸钠利塞瞵酸钠= =伊本伊本瞵酸钠瞵酸钠 卓能屈瞵酸盐。卓能屈瞵酸盐。如果以第一代代表药物羟如果以第一代代表药物羟乙瞵酸盐活性为乙瞵酸盐活性为1 1计，那么新合成的第三
28、代代表药计，那么新合成的第三代代表药物利塞瞵酸盐活性则达到物利塞瞵酸盐活性则达到1000010000二瞵酸盐的药理机制二瞵酸盐的药理机制 作用机制尚未完全明了，不同的二瞵酸盐特性各异，作用机制尚未完全明了，不同的二瞵酸盐特性各异，不同药物的药理机制可能不完全相同不同药物的药理机制可能不完全相同 该类药物的共性在于：均能与骨组织中的磷酸钙结合，该类药物的共性在于：均能与骨组织中的磷酸钙结合，继之抑制羟磷灰石结晶及其非结晶前体物质的形成、继之抑制羟磷灰石结晶及其非结晶前体物质的形成、生长和吸收溶解，而且抑制其吸收比抑制其形成、生生长和吸收溶解，而且抑制其吸收比抑制其形成、生长所需要的量要低，即在低
29、剂量时就足以发挥抗骨吸长所需要的量要低，即在低剂量时就足以发挥抗骨吸收作用收作用 其抗骨吸收作用主要是通过直接作用于成熟型其抗骨吸收作用主要是通过直接作用于成熟型OCOC，干，干扰细胞内代谢并导致扰细胞内代谢并导致OCOC凋亡；也可能作用于凋亡；也可能作用于OBOB，抑制，抑制后者产生刺激后者产生刺激OCOC的细胞因子，而起到间接抑制骨吸收的细胞因子，而起到间接抑制骨吸收的作用的作用二瞵酸盐的药代动力学特点（一）二瞵酸盐的药代动力学特点（一） 其亲脂性弱，肠道吸收率低，生物利用度为其亲脂性弱，肠道吸收率低，生物利用度为1%-1%-10%10%，新一代的二瞵酸盐（，新一代的二瞵酸盐（如如alen
30、dronatealendronate）通）通常少于常少于1%1%，当与食物尤其是含钙的食物一起摄，当与食物尤其是含钙的食物一起摄入时，吸收率更低，因此，口服给药必须与进入时，吸收率更低，因此，口服给药必须与进食分开。二瞵酸盐至少应在早餐前食分开。二瞵酸盐至少应在早餐前3030分钟摄入，分钟摄入，咖啡和果汁能减少其吸收，应该用白开水送服咖啡和果汁能减少其吸收，应该用白开水送服 二瞵酸盐的二瞵酸盐的P-C-PP-C-P键可以完全抵抗酶的水解键可以完全抵抗酶的水解，alendronatealendronate等的吸收、储存和排泄均以原形形等的吸收、储存和排泄均以原形形式进行，吸收入血的二瞵酸盐约有式
31、进行，吸收入血的二瞵酸盐约有5%5%和血浆蛋和血浆蛋白结合，在循环血中白结合，在循环血中t1/2t1/2约为约为15-60min15-60min。二瞵酸盐的药代动力学特点（二）二瞵酸盐的药代动力学特点（二） 二瞵酸盐从血浆中清除迅速，二瞵酸盐从血浆中清除迅速，20%-80%20%-80%在骨骼中沉在骨骼中沉积，其余从尿中排泄（其在体内不被代谢，吸收积，其余从尿中排泄（其在体内不被代谢，吸收量的量的50%50%在在24h24h内以原形经尿排泄）。内以原形经尿排泄）。 在骨骼中，二瞵酸盐沉积在矿化部位，被嵌入骨在骨骼中，二瞵酸盐沉积在矿化部位，被嵌入骨骼中的二瞵酸盐的半衰期很长，只有当它所沉积骼中
32、的二瞵酸盐的半衰期很长，只有当它所沉积的骨骼被吸收时才被释放出来（一般需要数年甚的骨骼被吸收时才被释放出来（一般需要数年甚至数十年）至数十年） 服药后服药后24-48h24-48h内可发挥抑制骨吸收作用。骨组织内可发挥抑制骨吸收作用。骨组织吸收期约吸收期约1 1个月，骨形成期约个月，骨形成期约3 3个月（约个月（约4 4个月为一个月为一骨重建周期），约骨重建周期），约3-43-4个月，骨吸收和骨形成间达个月，骨吸收和骨形成间达到新的平衡到新的平衡二瞵酸盐类药物治疗适应二瞵酸盐类药物治疗适应证证PagetPaget骨病骨病多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺功能亢进症类风湿性关节炎
33、类风湿性关节炎肿瘤性高钙血症肿瘤性高钙血症骨转移性肿瘤骨转移性肿瘤骨纤维发育不良症骨纤维发育不良症骨干发育不全症骨干发育不全症GaucherGaucher病病骨质疏松骨质疏松 绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症 老年性骨质疏松症老年性骨质疏松症 糖皮质类固醇性骨质疏松症糖皮质类固醇性骨质疏松症成骨不全成骨不全肥大细胞症肥大细胞症其他：异位钙化与骨化其他：异位钙化与骨化二瞵酸盐类药物的禁忌证二瞵酸盐类药物的禁忌证 对二瞵酸盐过敏者禁忌使用。因缺乏足够对二瞵酸盐过敏者禁忌使用。因缺乏足够的临床经验，二瞵酸盐不适用于儿童和孕的临床经验，二瞵酸盐不适用于儿童和孕妇，也不宜在患有下列疾病的患者中使用：妇，
34、也不宜在患有下列疾病的患者中使用：1.1.消化性溃疡，食管炎；消化性溃疡，食管炎；2.2.栓塞性病变及栓塞性病变及出血倾向；出血倾向；3.3.肾功能不全；肾功能不全；4.4.骨折急性期骨折急性期降钙素降钙素（calcitonin，CT） 哺乳动物的哺乳动物的CTCT由甲状腺滤泡旁由甲状腺滤泡旁C C细胞分泌细胞分泌, ,此外，此外，甲状旁腺、胸腺也可分泌少量甲状旁腺、胸腺也可分泌少量CTCT 目前所能获得的目前所能获得的CTCT主要有主要有4 4种：猪种：猪（pCTpCT）、人）、人（hCThCT）、鲑鱼）、鲑鱼（sCTsCT）和鳗鱼（）和鳗鱼（eCTeCT），所有），所有种属都是种属都是32
35、AA32AA构成的多肽，其变异主要存在于构成的多肽，其变异主要存在于多肽链的中段多肽链的中段AAAA，氨基端和羧基端，氨基端和羧基端AAAA的变化小。的变化小。临床所用临床所用CTCT为人工合成的鲑鱼或鳗鱼为人工合成的鲑鱼或鳗鱼CTCT，作用，作用显著高于猪和人等哺乳动物显著高于猪和人等哺乳动物的的CTCT降钙素降钙素 作用机制：作用机制：CTCT是骨吸收的抑制剂（降低是骨吸收的抑制剂（降低NONO） 适应证：适应证：1.1.高转换型高转换型OPOP患者；患者；2.OP2.OP伴或不伴骨伴或不伴骨折（主要是脊椎压缩性骨折）者，其止痛效果折（主要是脊椎压缩性骨折）者，其止痛效果好。止痛作用一般在
36、应用好。止痛作用一般在应用CTCT的第的第2 2周出现（亦周出现（亦有更早出现者），其作用机制未明，可能与吗有更早出现者），其作用机制未明，可能与吗啡类相似，因啡类相似，因CTCT可使可使 - -内啡肽水平升高，作用内啡肽水平升高，作用部位主要在中枢神经系统，可提高痛觉阈值；部位主要在中枢神经系统，可提高痛觉阈值；3.3.变形性骨炎者；变形性骨炎者；4.4.急性高钙血症或高钙血症急性高钙血症或高钙血症危象者危象者降钙降钙素素 一般对一般对PMOPPMOP者首选者首选HRTHRT，如有禁忌，则选，如有禁忌，则选用用CTCT和或二瞵酸盐治疗。和或二瞵酸盐治疗。CTCT可单用，或可单用，或与二瞵酸盐
37、、钙剂、维生素与二瞵酸盐、钙剂、维生素D D等联合应用，等联合应用，但联合应用的效果是否优于单用，仍有但联合应用的效果是否优于单用，仍有待进一步确定。单用待进一步确定。单用CTCT对低转换型对低转换型OPOP的的疗效有待进一步证实。对慢性不明原因疗效有待进一步证实。对慢性不明原因性高钙血症不宜用性高钙血症不宜用CTCT盲目治疗盲目治疗降钙素降钙素 制剂和剂量：主要有：制剂和剂量：主要有：1.1.密钙息密钙息（miacalcicmiacalcic，又，又名名salmon-calcitoninsalmon-calcitonin）为人工合成的鲑鱼）为人工合成的鲑鱼CTCT，活，活性为人或猪天然性为人
38、或猪天然CTCT的的20-4020-40倍。注射用倍。注射用miacalcicmiacalcic，每日皮下或肌肉注射每日皮下或肌肉注射50-10050-100单位，每日单位，每日1-21-2次，有次，有效后减量。如需长期使用（既可抑制骨吸收，又效后减量。如需长期使用（既可抑制骨吸收，又可促进骨形成），可每周注射可促进骨形成），可每周注射2 2次，每次次，每次50-10050-100单单位；位；2.2.益钙宁（益钙宁（elcitoninelcitonin，elcatoninelcatonin）为半人）为半人工合成的鳗鱼工合成的鳗鱼CTCT。每周肌注。每周肌注2 2次，每次次，每次1010单位，或
39、单位，或根据病情酌情增减；根据病情酌情增减；3.CT3.CT鼻喷剂，鼻喷剂，50-200u/d50-200u/d，吸，吸收缓慢，作用时间长，其疗效与注射剂相同收缓慢，作用时间长，其疗效与注射剂相同降钙素降钙素 注意事项：注意事项：1.1.主要不良反应有胃肠道症状（如恶心、主要不良反应有胃肠道症状（如恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等）和皮肤症状（如颜面潮呕吐、食欲减退、腹泻等）和皮肤症状（如颜面潮红、局部痒感等）。一般不良反应应多在红、局部痒感等）。一般不良反应应多在1-21-2周内周内自行消失，选用鼻喷剂副作用较小。自行消失，选用鼻喷剂副作用较小。2.2.由于由于CTCT属合属合成的肽类激素，偶见
40、过敏反应，有过敏史或有过敏成的肽类激素，偶见过敏反应，有过敏史或有过敏反应者慎用或禁用。反应者慎用或禁用。3.3.单独应用钙剂，容易产生低单独应用钙剂，容易产生低钙血症，应与钙剂和维生素钙血症，应与钙剂和维生素D D合用，或后两者先用合用，或后两者先用数天。数天。4.4.长期应用者易发生长期应用者易发生“脱逸脱逸”现象，即随着现象，即随着用量的增加和疗程的延长，用量的增加和疗程的延长，CTCT的作用逐渐减弱甚至的作用逐渐减弱甚至消失。发生脱逸现象的原因未明，机体产生抗消失。发生脱逸现象的原因未明，机体产生抗CTCT抗抗体的可能性已被排除，看来主要与体的可能性已被排除，看来主要与CTCT受体活性
41、改变受体活性改变有关。有关。降钙素降钙素 有报道有报道CTCT可通过胎盘，孕妇禁用，以防止胎可通过胎盘，孕妇禁用，以防止胎儿低钙血症和继发性甲旁亢儿低钙血症和继发性甲旁亢氟制剂氟制剂 氟是一种化学性质活泼的化学元素，是人体所必氟是一种化学性质活泼的化学元素，是人体所必需的微量元素，也是人体组成成分之一需的微量元素，也是人体组成成分之一 氟对骨骼的正常发育和矿化有着促进作用，是亲氟对骨骼的正常发育和矿化有着促进作用，是亲骨元素，对维持骨和牙齿的正常结构有着重要作骨元素，对维持骨和牙齿的正常结构有着重要作用用 其在体外刺激其在体外刺激OBOB；经氟治疗的患者的骨活检显示；经氟治疗的患者的骨活检显示
42、骨形成表面增加，其类骨质宽度增加但同时伴有骨形成表面增加，其类骨质宽度增加但同时伴有骨矿化缺陷，后者与治疗剂量有关，适当合用钙骨矿化缺陷，后者与治疗剂量有关，适当合用钙剂可部分弥补这种缺陷剂可部分弥补这种缺陷氟化物的作用机理氟化物的作用机理 F F- -能替代羟磷灰石（能替代羟磷灰石（HAPHAP）中的）中的OHOH- -，形成氟磷，形成氟磷灰石晶体，较灰石晶体，较HAPHAP更能抵抗对骨的吸收更能抵抗对骨的吸收 在机械外力作用下，氟磷灰石晶体能产生强大在机械外力作用下，氟磷灰石晶体能产生强大的电流，可以刺激的电流，可以刺激OBOB沿机械外力作用线方向的沿机械外力作用线方向的活动活动 氟化物可
43、以抑制氟化物可以抑制OBOB特异性磷酸特异性磷酸- -珞氨酸蛋白酶珞氨酸蛋白酶的合成，使的合成，使OBOB内的磷酸内的磷酸- -络氨酸蛋白的含量增络氨酸蛋白的含量增加，是刺激加，是刺激OBOB有丝分裂的促进剂有丝分裂的促进剂氟制剂的临床应用氟制剂的临床应用 氟化物作为治疗氟化物作为治疗OPOP的药物已有的药物已有3030年的历史，是年的历史，是一种骨形成促进剂能一种骨形成促进剂能显著增加显著增加BMDBMD，但降低骨，但降低骨强度，增加骨脆性强度，增加骨脆性 有研究显示氟化物不能降低脊柱骨折，而且在有研究显示氟化物不能降低脊柱骨折，而且在治疗过程中，股骨骨折发生率增加治疗过程中，股骨骨折发生率
44、增加 相对低剂量及间歇用药相对低剂量及间歇用药很可能是今后氟制剂治很可能是今后氟制剂治疗的用药原则疗的用药原则 氟制剂治疗氟制剂治疗OPOP的时间一般约的时间一般约3 3年。年。监测血氟浓监测血氟浓度及血清碱性磷酸酶水平度及血清碱性磷酸酶水平是氟化物治疗中的基是氟化物治疗中的基本原则，这两项指标保证了用药的安全性及对本原则，这两项指标保证了用药的安全性及对氟化物治疗的反应性氟化物治疗的反应性氟化物的制剂、适应证、不良反应氟化物的制剂、适应证、不良反应 制剂：制剂：目前用于临床的有氟化钠和一氟瞵酸盐目前用于临床的有氟化钠和一氟瞵酸盐（特乐定），后含一氟瞵酸谷氨酰胺（特乐定），后含一氟瞵酸谷氨酰胺
45、134mg134mg，葡，葡萄糖酸钙萄糖酸钙500mg500mg，枸橼酸盐，枸橼酸盐500mg500mg，每日口服，每日口服3 3次，次，每次每次1 1片。每片相当于含氟元素片。每片相当于含氟元素5mg5mg和钙元素和钙元素150mg150mg。宜在进餐时嚼服。宜在进餐时嚼服。 适应证：适应证：老年性和绝经后老年性和绝经后OPOP 不良反应：不良反应：1.1.胃肠道反应；胃肠道反应；2.2.外周关节疼痛；外周关节疼痛；3.3.继发性低钙血症继发性低钙血症氟化物的禁忌证氟化物的禁忌证 不宜用氟制剂的主要临床情况是：不宜用氟制剂的主要临床情况是：1.1.有有消化道出血病史或消化性溃疡、胃炎活消化道
46、出血病史或消化性溃疡、胃炎活动期；动期；2.2.妊娠期及骨折未愈的患者；妊娠期及骨折未愈的患者；3.3.中重度肾功能不全的患者；中重度肾功能不全的患者；4.4.骨质软化骨质软化症患者症患者甲状旁腺激素甲状旁腺激素 现有的抗现有的抗OPOP治疗药物以抑制治疗药物以抑制OCOC活性和骨吸收为主，活性和骨吸收为主，虽然这些药物可降低骨折发生率，有的还可增加虽然这些药物可降低骨折发生率，有的还可增加BMDBMD，但从病理生理上看，长期抑制，但从病理生理上看，长期抑制OCOC活性并不利活性并不利于骨的重建。因此，促进骨形成，刺激成骨细胞活于骨的重建。因此，促进骨形成，刺激成骨细胞活性的药物很少。对部分低
47、转换型的性的药物很少。对部分低转换型的OPOP，无论是从理，无论是从理论上，还是从实际观察中，均证明使用或单独使用论上，还是从实际观察中，均证明使用或单独使用抑制骨吸收的药物是片面的甚至是有害的抑制骨吸收的药物是片面的甚至是有害的甲状旁腺激素甲状旁腺激素 在在OPOP患者，间歇性小剂量应用甲状旁腺素患者，间歇性小剂量应用甲状旁腺素PTHPTH（13.5%13.5% 3%3%），可促进成骨细胞谱系细胞的分，可促进成骨细胞谱系细胞的分化和增殖和促进一些生长因子（化和增殖和促进一些生长因子（IGFsIGFs、TGFTGF 和和IGFBPIGFBP）的表达，从而促进骨形成，使骨量增的表达，从而促进骨形
48、成，使骨量增加加 hPTHrPhPTHrP（1-361-36）与）与hPTHhPTH（1-341-34）具有相同）具有相同的作用作用 TeriparatideTeriparatide（商品名：福泰实）使（商品名：福泰实）使BMDBMD的增的增加超过所有抗骨吸收的药物，特异作用于骨骼，加超过所有抗骨吸收的药物，特异作用于骨骼， 治疗对象是有骨质疏松性骨折高危险的人群。治疗对象是有骨质疏松性骨折高危险的人群。如：有骨质疏松骨折病史者、有多个骨折危险如：有骨质疏松骨折病史者、有多个骨折危险因素的患者以及其他药物治疗无效或不能使用因素的患者以及其他药物治疗无效或不能使用的绝经后骨质疏松症患者。鉴于最长
49、的临床试的绝经后骨质疏松症患者。鉴于最长的临床试验只有验只有1.51.5年，所以建议使用该药物治疗不要年，所以建议使用该药物治疗不要超过超过1.51.5年。年。 甲状旁腺激素甲状旁腺激素 对老年性对老年性OPOP、雌激素缺乏的年轻妇女、男性、雌激素缺乏的年轻妇女、男性OPOP和糖皮质激素所致的和糖皮质激素所致的OPOP，有良好的治疗作用，有良好的治疗作用 可单独使用或与雌激素、可单独使用或与雌激素、CTCT、二瞵酸盐和维生、二瞵酸盐和维生素素D D联合应用，使联合应用，使BMDBMD增加，骨皮质增厚，骨折增加，骨皮质增厚，骨折发生率下降发生率下降 使用使用PTHPTH疗程疗程6-246-24个
50、月个月 方法为单用、联合应用或周期应用方法为单用、联合应用或周期应用甲状旁腺激素甲状旁腺激素 治疗方案：治疗方案：1.1.单用单用PTHPTH（或活性（或活性PTHPTH片段，片段，如如hPTH1-84hPTH1-84、PTH1-31PTH1-31、PTH1-36PTH1-36、PTH1-PTH1-3838等，等，400-800u/d400-800u/d，给药，给药1 1周至周至1 1月或数月或数月；月；2.PTH2.PTH加钙剂、雌激素等加钙剂、雌激素等甲状旁腺激素甲状旁腺激素 治疗反应：治疗反应随剂量变化而变化：治疗反应：治疗反应随剂量变化而变化：1.1.注射注射PTH1-34PTH1-3
