1、多发性骨髓瘤治疗模式的思考多发性骨髓瘤治疗模式的思考www.cancer-www.cancer- 中国肿瘤医学论坛中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载大量肿瘤学资料免费下载内容目录内容目录 MM治疗目的、目标的改变治疗目的、目标的改变 适合自体移植的适合自体移植的MM患者的治疗患者的治疗 不适合自体移植的不适合自体移植的MM患者的治疗患者的治疗 老年患者可否移植的探讨老年患者可否移植的探讨&异基因移植探讨异基因移植探讨MM治疗目的、目标的改变治疗目的、目标的改变www.cancer-www.cancer- 中国肿瘤医学论坛中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载大量肿瘤学资料免费下载MM治
2、疗目的正在改变治疗目的正在改变 以前对于以前对于MM的治疗目的是：延长生命的治疗目的是：延长生命 （强调（强调5年的生存率）年的生存率），提高生活质量，提高生活质量 现在追求的和未来的最高治疗目的现在追求的和未来的最高治疗目的临床治愈（临床治愈（CCR10年）年）MM治疗目标治疗目标 在可耐受的前提下，尽早获得在可耐受的前提下，尽早获得CR 早期获得早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要脏器功能，有利于以后的治疗脏器功能，有利于以后的治疗 总体来看，总体来看，CR有利于长生存，并使患者有更多希望接受以有利于长生存，并使患者有更多希望接受以后
3、的新药治疗，从而不断延续生命后的新药治疗，从而不断延续生命 CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极 提高提高DOR，延长延长OS 获得较好的缓解后，要保证必要的巩固和维持治疗，以提获得较好的缓解后，要保证必要的巩固和维持治疗，以提高缓解持续时间（高缓解持续时间（DOR），），延长生存延长生存 缓解症状，并有效管理安全性和合并症，提高生活缓解症状，并有效管理安全性和合并症，提高生活质量质量影响生存的主要因素影响生存的主要因素与与患者患者相关的因素相关的因素 年龄：年轻患者的年龄：年轻患者的OS较长较长 ISS分期：中位分期：中位OS：I期期62个月，个月，I
4、I期期44个月，个月，III期期29个月个月 分型：某些类型，如分型：某些类型，如IgA预后较差预后较差 高危因素：遗传学异常等高危因素：遗传学异常等 肿瘤生物学特性肿瘤生物学特性 身体状态和对治疗的耐受性：尤其是重要脏器的功身体状态和对治疗的耐受性：尤其是重要脏器的功能，例如肾功能不全的患者无论处于能，例如肾功能不全的患者无论处于DS哪个分期，哪个分期，相对于肾功能正常患者，生存预后显著更差相对于肾功能正常患者，生存预后显著更差 诱导治疗的缓解质量，诱导治疗的缓解质量，CR是长生存的强烈预后因素，是长生存的强烈预后因素，sCR的患者生存预后更佳的患者生存预后更佳 注意治疗方案的正确选择和调整
5、注意治疗方案的正确选择和调整 剂量充足剂量充足 足够的疗程数足够的疗程数 巩固和维持治疗的持续时间巩固和维持治疗的持续时间 获得最大疗效后巩固获得最大疗效后巩固2个疗程个疗程 持续或间断性地维持治疗持续或间断性地维持治疗 合并症控制和安全性管理合并症控制和安全性管理影响生存的主要因素影响生存的主要因素与与治疗治疗相关的因素相关的因素国外国外移植移植和和新药新药的广泛应用的广泛应用显著提高了总体显著提高了总体MM患者的长期生存患者的长期生存自体移植后复发自体移植后复发n = 387新诊断新诊断MM（1971-2006） n = 29811996年后新诊断的患者中位年后新诊断的患者中位OS提高到提
6、高到45个月（以前的患者是个月（以前的患者是30个月）个月）Kumar et al abstr 35942000年后自体移植后复发的年后自体移植后复发的MM患者患者中位生存时间增加了中位生存时间增加了12个月个月1998年前复发199899年复发200001年复发200203年复发200405年复发适合自体移植的适合自体移植的MM患者的治疗患者的治疗www.cancer-www.cancer- 中国肿瘤医学论坛中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载大量肿瘤学资料免费下载多发性骨髓瘤是多发性骨髓瘤是2005年北美地区进行年北美地区进行自体移植最多的血液恶性疾病自体移植最多的血液恶性疾病适合自体
7、移植患者的治疗适合自体移植患者的治疗 单次自体移植的长期生存优于单纯化疗单次自体移植的长期生存优于单纯化疗 序贯（自体）移植可进一步提高疗效序贯（自体）移植可进一步提高疗效 新药在移植各环节的联合应用显著提高新药在移植各环节的联合应用显著提高了自体移植的短期和长期疗效了自体移植的短期和长期疗效“移植新药移植新药”是适合移植患者的最佳治是适合移植患者的最佳治疗疗新药与自体移植的关系新药与自体移植的关系1. 新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植次移植（减少需要第二次移植的患者比例）（减少需要第二次移植的患者比例）2. 自体移植前的诱导方案应
8、选择可提高自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后后疗效疗效的新药联合方案的新药联合方案3. 有条件的患者，可仿照有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈临床治愈”4. 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂佳，可首选万珂新药与自体移植的关系新药与自体移植的关系1. 新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植次移植（减少需要第二次移植的患者比例）（减少需要第二次移植的患者比例）2. 自体
9、移植前的诱导方案应选择可提高自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效后疗效的新药联合方案的新药联合方案3. 有条件的患者，可仿照有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈临床治愈”4. 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂佳，可首选万珂目的目的: 主要: 诱导治疗后的CR/nCR; 次要: DCEP巩固后的疗效, 干细胞移植后的结果, ORR, 安全性病例病例: 482例患者入组; 未经过治疗的MM患者; 血清和尿中可检测到异常M蛋白
10、; 年龄65 岁Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505对对2 微球蛋白和微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析号染色体异常进行分层分析诱导诱导 巩固巩固Arm A1: VADArm A2: VAD + DCEP诱导诱导 巩固巩固Arm B1: Vel/DexArm B2: Vel/Dex + DCEP第一次第一次ASCT如第一次如第一次ASCT后的疗效后的疗效 VGPR33%36%0.47*modified EBMT criteriaVAD(A1+A2)n=219Vel/Dex(B1+B2)n=223P 值值CR 3% 10% 0.00
11、4CR/nCR8%19%0.0004 VGPR19%47% PR66%83%0.0001Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505诱导治疗效果诱导治疗效果巩固治疗效果巩固治疗效果Vel/Dex vs VADVAD Vel/DexP 值值Del 13 (by FISH), VGPR 缺失缺失20%(n=103)55%(n=101)0.0001 正常核型正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)3.0mg/L / Del 13, VGPR 22%(n=65)52%(n=63)0.0003Harousseau JL, et al. A
12、SCO 2008, abstract # 8505 2M 和和 Del 13 对诱导治疗的影响对诱导治疗的影响 ( VGPR)Vel/Dex vs VADVAD n=185 (84%)Vel/Dexn=197 (88%)P valueCR11%21%0.0051CR/nCR28%40%0.01VGPR52%72%PR94%95%NSVADn=87 (47%)Vel/Dexn=55 (28%)CR/nCR9%7%VGPR24%36%Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 第一次第一次 ASCT后的疗效后的疗效第二次第二次 ASCT后的疗效
13、后的疗效VAD组组52患者不需进行第二次患者不需进行第二次ASCT,而而 Vel/Dex组组72患者不需患者不需第二次移植，相差第二次移植，相差20个百分点个百分点Vel/Dex vs VADPFS OS （中位随访中位随访18个月）个月）Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505P=0.37P=0.45事件数事件数, n1年年 PFS18月月 PFSVAD3787.5%85.1%VEL/DEX2990.7%89.5%死亡数死亡数, n1年年 OS18月月 OSVAD2791.7%89.3%VEL/DEX2195.3%92.4%Time i
14、n DaysTime in DaysVel/Dex组有更少的患者进行了第二次移植，而组有更少的患者进行了第二次移植，而Vel/Dex和和VAD两组两组的生存情况类似，试验结果显示万珂联合方案诱导治疗提高了第一的生存情况类似，试验结果显示万珂联合方案诱导治疗提高了第一次移植前后的疗效，部分地取代了第二次自体移植。次移植前后的疗效，部分地取代了第二次自体移植。Vel/Dex vs VADHarousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 统计资料表明与VAD相比, Vel/Dex能够显著提高诱导反应率, Vel-Dex在所有预后因素组中疗效均优于VAD
15、方案 DCEP方案巩固化疗并不能显著提高疗效 Vel/Dex 诱导治疗后反应比较好的病例在接受ASCT后显示出显著高的缓解率 Vel/Dex组中超过96%的患者单用G-CSF动员,干细胞采集就能够达到 2.106 CD34+/kg与其它药物相比与其它药物相比, Vel-Dex现已成为现已成为ASCT前的标准诱导治疗方案前的标准诱导治疗方案总结总结新药与自体移植的关系新药与自体移植的关系1. 新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植次移植（减少需要第二次移植的患者比例）（减少需要第二次移植的患者比例）2. 自体移植前的诱导方案应选择可提高自体
16、移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后后疗效疗效的新药联合方案的新药联合方案3. 有条件的患者，可仿照有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈临床治愈”4. 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂佳，可首选万珂VAD3 月疗程月疗程VAD输注输注Thal + Dex 3 月月口服 Thal/Dex 随机分组随机分组Cytoxan (4g/m2) + G-CSF PBSC 收集收集MLP 200 mg/m2 + 自体自体 PBSC 移植移植I
17、I-III 期期 MM, 65 岁岁 Macro et al. ASH 2006, abstract # 57TD vs VAD TD vs. VAD:移植后移植后VGPR相似相似Macro et al. ASH 2006, abstract # 57VAD 3 个月个月Thal/Dex 3 个月个月 RMLP 200 mg/m2 CTX + G-CSF MLP 200 mg/m2 CTX + G-CSF VGPR RR (50%)VAD 7.3% VAD 47% TD 24.7%TD 65% PBSC 动员前动员前VGPRRR (50%)VAD 41.7% VAD 62%TD 44.4%TD
18、 68% 移植后移植后6个月个月VGPRRR (50%)VAD 12.6% VAD 52% TD 34.7%TD 66% 在用大剂量在用大剂量MLP前前(p=.0027) (p=.01 )(p=.002) (p=.04)(p=.87) (p=.38) 为何与为何与VAD相比，相比，TD作为移植前诱导作为移植前诱导没有疗效优势？没有疗效优势？ 可能是由于TD诱导的VGPR虽然比VAD高，但CR/nCR率仍然较低（10%），而传统的自体移植可获得4050的VRPR，所以TD组移植后的VGPR没有优势www.cancer-www.cancer- 中国肿瘤医学论坛中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下
19、载大量肿瘤学资料免费下载与与VAD相比，第一个在移植前诱导能相比，第一个在移植前诱导能获得较高获得较高CR，移植后仍然保持更高移植后仍然保持更高CR优势的方案是：万珂地米优势的方案是：万珂地米如果在TD的基础上加上万珂，进行移植前的诱导治疗，结果如何呢？VTD vs TD作为诱导方案作为诱导方案(3 21天的疗程天的疗程)VTD:TD:Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73诱导治疗的疗效诱导治疗的疗效% of patients缓解率缓解率VTD(n=129)TD(n=127)P valueCR+nCR3690.001 VGPR60270.001 PR7200
20、.003Progression05.50.008EBMT criteria (with added nCR and VGPR categories)Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73第一次自体移植后的疗效第一次自体移植后的疗效(MEL 200mg/m2)% of patients缓解率缓解率VTD(n=74)TD(n=79)P valueCR+nCR57280.001CR45190.001VGPR77540.003Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #733-4 级非血液学不良事件级非血液学不良事件% of patient
21、s不良事件不良事件VTD(n=129)TD(n=127)P valueAll (SAE)38 (13)30 (10)N.S.外周神经病变外周神经病变720.03皮疹皮疹6.510.01便秘便秘42N.S.感染感染 除外除外 带状疱疹带状疱疹33DVT36.50.01肝毒性肝毒性2.53N.S.呕吐呕吐/腹泻腹泻20N.S.带状疱疹带状疱疹10N.S.心脏毒性心脏毒性02N.S.其他其他910.5N.S.Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73诱导治疗后的诱导治疗后的CR+nCR率率按照遗传学异常分组按照遗传学异常分组273243470102030405060%
22、 13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060% 13 post(4;14) posP 60%Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049sTricot et al. ASH 2005, abstract # 423Total Therapy 3：方案设计方案设计THAL + DEXMonthly V-DT0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12第第 3-4 年年第第 2 年年月月V-DTPACETHAL + DEXTHAL + DEXTHAL + DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL
23、 200 #1MEL 200 #2PBSC第第 1 年年THAL + DEXN=303剂量和方案：剂量和方案： V 万珂万珂 1.0 mg/m2 第第1, 4, 8, 11天天 D DEX 40 mg 第第1 4天天 T THAL 200 mg 每天每天4天天 连续静脉输入连续静脉输入: P 顺铂顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷依托泊苷 40 mg/m2Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34TT3 长期疗效结果长期疗效结果Barlogie B, et al. ASCO 2006,
24、abstract # 7519Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34 TT3比比TT2起效更快，并且有更高比例的患者起效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植能够完成单次和双次移植 TT3：18个月时个月时CR/nCR率高达率高达80 2年年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77% 2年年OS: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83%从从TT1到到TT3：新药序贯移植，新药序贯移植，我们离我们离“治愈治愈”越来越近！越来越近！0%20%40%60%80%100%05101520Years from da
25、te of start of treatmentTT2TT150% 10-yr EFS w/ TT30%20%40%60%80%100%05101520Years from date of first CRTT2TT160% 10-yr CCR w/ TT31010年年CCR=CCR=治愈治愈TT3TT3Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516TT2+ThalTT2-Thal新药与自体移植的关系新药与自体移植的关系1. 新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次移植次移植（减少需要第二次移植的患者比例）（减少需要
26、第二次移植的患者比例）2. 自体移植前的诱导方案应选择可提高自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效后疗效的新药联合方案的新药联合方案3. 有条件的患者，可仿照有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱研究，把新药应用于诱导、巩固和维持阶段，以求达到导、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈临床治愈”4. 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳，可首选万珂佳，可首选万珂Del13的患者接受自体移植疗效不佳的患者接受自体移植疗效不佳110例初次诊断的MM患者接受IFM94及IFM95 治疗方案，在自体干细胞移植前均接受了4-5个疗程的VA
27、D诱导与没有Del13的初治患者相比，Del13的初治患者生存期显著缩短，中位中位OS：65个月个月vs. 27个月个月Facon, T et al. Blood 97:1566, 2001.万珂可有效克服多种遗传学异常的高危因素万珂可有效克服多种遗传学异常的高危因素对疗效的不良影响对疗效的不良影响 VD/VTD/VMP等多项试验的亚组分析显示，万珂可有效克服Del13, t(4:14)等多种细胞遗传学异常的高危因素对疗效的不良影响 美国Mayo Clinic中心推荐遗传学异常的高危患者首选万珂联合方案治疗不适合自体移植的不适合自体移植的MM患者的治疗患者的治疗www.cancer-www.c
28、ancer- 中国肿瘤医学论坛中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载大量肿瘤学资料免费下载不适合自体移植的不适合自体移植的MM患者的治疗患者的治疗1. 经济条件好的患者，选用以万珂为基础的联合经济条件好的患者，选用以万珂为基础的联合方案（方案（VMP/VMPT/VD/PAD/VTD/VRD/V-Cy-Dex/VDT-PACE/V-DECP/VATD）2. 经济条件不好的患者，选用以沙利度胺为基础经济条件不好的患者，选用以沙利度胺为基础的联合方案（的联合方案（MPT/TD/TAD/T-VAD）3. 年老或易感染人群不宜用大剂量地塞米松，可年老或易感染人群不宜用大剂量地塞米松，可减低剂量或减少用
29、药次数，或联合减低剂量或减少用药次数，或联合MP4. 细胞遗传学异常的高危患者、肾功能不全患者细胞遗传学异常的高危患者、肾功能不全患者、骨病明显患者首选万珂、骨病明显患者首选万珂III期期VISTA临床研究的更新结果临床研究的更新结果 来自来自2008 EHA会议会议Jess F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,
30、9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson1511Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spai
31、n; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Wrzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Mnster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapi
32、enza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology & Transfusiology, Russian Federation; 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Societ
33、y, Belgium; 14Peoples Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA; 16Millennium Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, USA; 17Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., Raritan, USA; 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse
34、, Belgium试验背景试验背景对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方案。 MP的CR率: 4%14 MP的中位OS : 2937 months13万珂: 单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6 体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可以使机体产生迅速而持久的缓解8,9 89% PR ，其中32% CR 中位 TTP 为27.2 月8 OS为85% (vs 历史研究中MP为38%) （38 月时）9,10 患者可以很好的耐受VMP; 患者接受该方案的中位时间为9个月81. P
35、alumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487.2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218.7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136.3. Myeloma Trialists Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72.4. Waage et al. Blood 2007;
36、110: Abstract 78.9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609.10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64. VISTA: 硼替佐米联合马法兰和强的松作为硼替佐米联合马法兰和强的松作为新诊断新诊断MM的标准治疗的标准治疗VMP1-4疗程疗程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,4,8,11,22,25,29,32马法兰马法兰 9 mg/m2 + 强的松强的松 60
37、 mg/m2 d1-45-9疗程疗程硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,8,22,29马法兰马法兰 9 mg/m2 +强的松强的松 60 mg/m2 d1-4MP1-9疗程疗程马法兰马法兰 9 mg/m2 +强的松强的松 60 mg/m2 d1-4随随机机6周周/疗程疗程, 共共9疗程疗程(54周周), 两组疗程数相同两组疗程数相同 国际多中心国际多中心, 不考虑不考虑HDT-ASCT的初治的初治MM进行进行VMP和和MP随机对照的随机对照的III期临床期临床试验试验 患者患者: 有症状的有症状的MM/可预测的器官损害疾病可预测的器官损害疾病 65岁岁 或或 65 岁而不适合移
38、植岁而不适合移植; KPS 60%u主要终点主要终点: TTPu次要终点次要终点: CR率率, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)结果结果从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。IDMC于2007年9月建议中止试验 基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日) VMP在所有疗效终点显示出显著优势疗效终点HR95% CIp-值TTP0.5400.4170.6990.000002PFS0.6090.4860.7630.00001OS0.6070.4190.8800.00782TNT0.5220
39、.3900.6990.000009CR11.2*6.120.60.000001*比值比Odds ratio治疗反应治疗反应VMP组的高组的高CR率率VMP, N=337MP, N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR (PR)71%74%35%39%10-6CR30%33%4%4%10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31% MR9%NA22%NA SD18%23%40%58%1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.2. Durie et al. Leukemia 2006;20:
40、1467-73. *Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD， 4 (1%)CR, 19 (6%) PR ，但缺乏确证试验。如果纳入这些患者，有效率为：82% PR， 35% CR此外, 38 (11%) 名患者出现了依据EBMT标准的MR; 相应的, 仅有18 (5%) 人为VMP方案的“真正”无反应者。*CT 或尿检起效时间起效时间&疗效持续时间疗效持续时间 VMP可使患者产生迅速而持久的反应可使患者产生迅速而持久的反应VMPMPP值值中位起效时间中位
41、起效时间, 月月至首次治疗有效时间至首次治疗有效时间*1.44.210-10到达到达CR的时间的时间*4.25.310-10中位中位DOR, 月月所有治疗有效患者所有治疗有效患者19.913.1达到达到CR患者患者24.012.8*治疗有效的患者的中位时间；值计算基于研究的整体人群至疾病进展时间至疾病进展时间TTP VMP组疾病进展风险降低了组疾病进展风险降低了52%VMP: 24.0 月月 (83 事件事件)MP: 16.6 月月 (146 事件事件)HR = 0.483, p 4 个周期: 1 & 2年时 OS率: 98,5% & 89%u治疗相关死亡事件: VMP组 1% vs MP组2
42、% 时间(月)受试者百分数 w/o 事件 (%)02468101214161820222426283032343638400102030405060708090100VMPMP中位随访时间中位随访时间 25.9 monthsVMP: 未达到中位未达到中位OS (75 人死亡人死亡); 3年年OS 率率= 72%MP: 未达到中位未达到中位OS(111人死亡人死亡); 3年年OS率率 = 59%HR = 0.644, p = 0.0032VMP显示出不同亚组间显示出不同亚组间 OS获益获益对对 VMP有利有利对MP有利TFI 和和TNT的关系的关系治疗时间段治疗时间段无治疗间隔期（无治疗间隔期（
43、TFI）至下次治疗时间（至下次治疗时间（TNT）下次治疗下次治疗uVMP组未达到组未达到TNT vs MP组组20.8月月 (p=0.000009) VMP组患者接受二线治疗的风险组患者接受二线治疗的风险要低要低 48% 对于对于VMP 组组vs MP组患者组患者, 36% vs 52% 在第在第2年开始了二线治疗年开始了二线治疗uVMP组未达到组未达到 TFI vs MP组组9.4月月 (p=0.0001)VMPMPVMP: 未达到未达到 (73 事件事件)MP: 20.8 月月 (127 事件事件)HR = 0.522, p = 0.000009有风险患者数目有风险患者数目MP: 338
44、309 261 229 178 119 77 38 15 4VMP: 344 311 285 266 209 142 89 50 26 2VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效对于有不良预后指标的患者仍然有效TTPOS年龄年龄 75岁岁vs 75 岁岁肌酐清除率肌酐清除率 60 vs 60 mL/min高危高危 t(4;14), t(14;16), del 17p) vs 标准细标准细胞遗传学风险（胞遗传学风险（FISH检测）检测）不良事件不良事件严重不良事件发生率严重不良事件发生率: VMP 组组 46% vs MP组组36% VMP (N=340)MP (N=337)AE, %3级4级3
45、级4级中性粒细胞减少30102315血小板减少20171614贫血163208胃肠道19151周围神经病13100疲乏7120虚弱665岁的岁的MM患者，如果采用患者，如果采用VAD的诱导方案，的诱导方案，然后是减低预处理剂量的序贯移植，并且移植后然后是减低预处理剂量的序贯移植，并且移植后无巩固和维持治疗，那么移植后的长期生存不如无巩固和维持治疗，那么移植后的长期生存不如用用MPT进行长期治疗进行长期治疗 VDD+序贯序贯ASCT+LP的试验显示：新药联合方案的试验显示：新药联合方案诱导减低预处理剂量的序贯移植巩固和维持诱导减低预处理剂量的序贯移植巩固和维持治疗的疗效值得期待治疗的疗效值得期待
46、VDD+序贯序贯ASCT+LP Palumbo et al. ASCO 2008 abstract #8518 病例病例：86 例初诊MM患者; 中位年龄中位年龄67 (46-74)岁岁; 62%的患者有Del13, 21%的患者有t(4;14)方案方案：诱导治疗：诱导治疗：21天/疗程, 4个疗程。VDD: 硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m2 d1, 4, 8,11; 脂质体阿霉素脂质体阿霉素 30mg/m2 d4; 地塞米松地塞米松 40mg第1疗程的第1-4, 8-11, 15-18天 (第2-4疗程仅第1-4天）应用动员动员/ASCT: 环磷酰胺 (3g/m2), G-CSF动员, 干
47、细胞采集, 序贯移植(MEL100)巩固治疗巩固治疗: LP: 来那度胺 25mg/天 d1-21; 强的松 50mg QOD， 28天/疗程, 4个疗程维持治疗：维持治疗：来那度胺10mg/天，d1-21， 每28天一个周期 GIMEMA II期临床试验期临床试验 : 对于老年初治对于老年初治MM应用应用VDD、 SCT, 及巩及巩固固; 并治疗评价其安全性及疗效并治疗评价其安全性及疗效.Palumbo et al. ASCO 2008 abstract #8518 安全性安全性: (N=86) 诱导化疗中常见的3-4级副作用: 血小板减少, 周围神经病变和感染 各15%, 12%中性粒细胞
48、减少, 6%深部静脉血栓; 自体移植时3-4级感染占28% 疗效诱导治疗巩固治疗4疗程VDD (n=86)+ 序贯MEL100(n=51)+ LPn=34CR/nCR21%59%70%VGPR59%88%88%PR35%6%12%ORR94%94%100%中期随访 (n=86) 13.6月; 未观测到OS和PFSPFS对于年龄、细胞遗传学异常Del13q 和t(4:14)、2M 无显著差异VDD+序贯序贯ASCT+LP：疗效疗效 异基因移植的探讨异基因移植的探讨 2008NCCN多发性骨髓瘤治疗指南中第一次提出多发性骨髓瘤治疗指南中第一次提出：“一次自体移植非清髓的异基因移植一次自体移植非清髓
49、的异基因移植”优于优于两次自体序贯移植的疗效两次自体序贯移植的疗效* 2008NCCN多发性骨髓瘤治疗指南并不推荐使用多发性骨髓瘤治疗指南并不推荐使用单纯的非清髓异基因移植单纯的非清髓异基因移植 部分人认为清髓异基因移植适合高危患者，实际部分人认为清髓异基因移植适合高危患者，实际上并无高级别的证据加以证明其优势，而清髓异上并无高级别的证据加以证明其优势，而清髓异基因移植的治疗相关死亡率高达基因移植的治疗相关死亡率高达3050* Mario Boccadoro,et al. N Engl J Med 2007;356:1110-20报告小结报告小结 大力推广新药联合序贯移植的广泛应用，将使我们离
50、大力推广新药联合序贯移植的广泛应用，将使我们离“临床治愈临床治愈”的目标越来越接近的目标越来越接近 MM治疗的三个目标是：在患者耐受的情况下，早期治疗的三个目标是：在患者耐受的情况下，早期获得获得CR；提高提高DOR，延长延长OS；缓解症状，有效管理缓解症状，有效管理安全性和合并症，提高生活质量安全性和合并症，提高生活质量 新药联合序贯移植是适合移植患者的最佳治疗；新药新药联合序贯移植是适合移植患者的最佳治疗；新药联合化疗是不适合移植患者的最佳治疗联合化疗是不适合移植患者的最佳治疗 随着新药的应用，老年患者也许可以从移植中获益随着新药的应用，老年患者也许可以从移植中获益谢谢！谢谢！www.ca
