1、 恶性肿瘤骨转移临床诊治新进展 辽源市第二人民医院辽源市第二人民医院 综合内综合内科科 曲士杰曲士杰内容一综述二骨转移的发生机理与分类三骨转移的诊断四骨转移的治疗五骨标记物的临床价概述 全世界每年约有全世界每年约有400400万癌痛病人，其中万癌痛病人，其中约约40%40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性是由骨转移引起的。骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸检时列腺癌或肺癌的病人尸检时85%85%发现骨发现骨转移转移 骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移的第三好发器官的第三好发器官 一、综述 骨转移是恶性
2、肿瘤疾病进展的晚期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达1570，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为2252%。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生活质量。 不同类型肿瘤骨转移部位分布引自：Mundy GR.Bone remodelind and its disorfers.Second edition.19996晚期肿瘤骨转移的发生率和预后REFERENCE1-41. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Tr
3、eat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.骨转移发病情况以及常见肿瘤类型：概述：骨转移的影响恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量 骨疼痛骨疼痛 骨损伤骨损伤 骨相关事件骨相关事件骨相关事件skeletal-related events (SRE)严重影响生活质量严重影响生活质量骨痛的重新出现或加剧骨痛的重新出现或加剧 50%90%病理性骨折椎体压
4、缩、变形病理性骨折椎体压缩、变形 10%40%脊髓压迫脊髓压迫 (SCC) 10%骨放疗骨放疗( (因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) )骨转移病灶进展骨转移病灶进展高钙血症高钙血症 10%20%二、骨转移的发生机理与分类 机理： 肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。 分类： 溶骨性：常见于乳腺癌，肺癌的转移。 成骨性：常见于前列腺癌的转移。 混合性骨转移常见症状 剧烈骨痛剧烈骨痛50%-90%50%-90% 病理性骨折病理性骨折10%-52%10%
5、-52% 脊髓压迫脊髓压迫10%2h 34周；周； 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg iv 15min，3-4周周 伊班膦酸伊班膦酸 6mg iv，3-4周周骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐的用药时间双膦酸盐的用药时间开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用持续用药时间：建议持续用药持续用药时间：建议持续用药6 6个月以上个月以上停药指针：出现不能耐受的不良反应停药指针：出现不能耐受的不良反应骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应流感样症状流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）胃肠道反应胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病
6、）（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）低磷血症低磷血症（无明显临床症状）（无明显临床症状）肾功能不良肾功能不良（监测肾功能）（监测肾功能）下颌骨坏死下颌骨坏死（保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）（保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）骨转移瘤的治疗内科治疗内科治疗 双膦酸盐双膦酸盐原理原理 l 吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着 l 被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成， 致破骨细胞功能下降致破骨细胞功能下降 l 抑制成骨细胞介导的细胞因子如抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6IL-6、TN
7、FTNF的产生，组的产生，组 织破骨细胞的修复织破骨细胞的修复 l 诱导破骨细胞凋亡诱导破骨细胞凋亡 作用作用 l 以及以及可预防和治疗骨破坏病变可预防和治疗骨破坏病变 l 可预防高钙血症可预防高钙血症 l 可缓解疼痛可缓解疼痛 但对于改善生存率没有贡献但对于改善生存率没有贡献双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer 2002;2:584-593.间接抗肿瘤直接抗肿瘤血管内渗血管形成主要肿瘤转移粘附&外渗在远处血管 被捕捉微量转移抑制血管生成 刺激免疫监视 减少骨粘附 诱导肿瘤细胞凋亡 减少对基质的浸
8、润 协同使用抗肿瘤药物抑制骨吸收双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐 骨转移引起的高钙血症骨转移引起的骨痛ECT异常，X线(或CT、或MRI) 证实的骨转移ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57双膦酸盐减少SREs发生风险不同双膦酸盐对SREs的作用 恶性肿瘤
9、骨转移治疗双膦酸盐类药物治疗的演变保持骨密度预防骨转移双膦酸盐研究进展双膦酸盐副反应1. DeGroen et al, 1996.2. Powles et al 20013. Fraunfelter and Fraunfelder, 2003.4. Scrip report. April, 2004.5. Markowitz et al, 2003. 6. Ruggiero et al, 2004.7. Durie et al ASH 2004 III、双膦酸盐治疗 高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症，这些并发症将严重影响患者的生活质量，加重患者的心理压力，缩短患者的生存时间。
10、双膦酸盐是骨转移患者的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。双膦酸盐分类第一代药物以氯屈膦酸盐为代表。第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物。第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。目前已有的临床研究显示双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效，降低危险度分别为唑来磷酸
11、为41，帕米磷酸二钠为23，依班磷酸为18，氯屈膦酸盐为831。其中唑来磷酸对于多数肿瘤均可显著降低骨相关事件发生危险度，其中乳腺癌为41，前列腺癌为36、肺癌为32，肾癌为58，其他实体瘤为31%。 新近完成的第三代双膦酸盐药物唑来磷酸与二代药物帕米磷酸二钠的比较研究显示，在降低骨相关事件发生危险度方面，唑来磷酸、帕米磷酸二钠分别为37%、22，前者优于患者。在控制骨转移疼痛方面，唑来磷酸也优于帕米磷酸二钠。在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，特别是颌面部下颌骨骨髓炎问题。放射治疗（体外照射，放射性核素治疗）骨转移瘤的治疗原理原理 抑制或杀死肿瘤细胞抑制或杀死肿瘤细胞 使胶原蛋白
12、合成增加使胶原蛋白合成增加 血管纤维机制大量产生血管纤维机制大量产生 成骨细胞活性增加而形成新骨成骨细胞活性增加而形成新骨作用作用l放射治疗疼痛缓解率放射治疗疼痛缓解率 85% 疼痛完全消失疼痛完全消失 约约50% 50%以上疼痛在治疗开始后以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解周内出现缓解 90%疼痛缓解在疼痛缓解在3个月之内个月之内 若若6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已 非常小非常小放射治疗放射治疗 外照射体外照射Click to edit text styles争议：?结论结论1 1结论结论2 2放射性药物治疗Click to edit text
13、 styles骨转移治疗：放射治疗 骨转移放射治疗的作用：骨转移放射治疗的作用：缓解骨疼痛缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险减少病理性骨折的危险减轻照射区病灶进展减轻照射区病灶进展 参考文献：Ben-Josef E, Shamsa F, Youssef E, Porter AT. External beam radiotherapy for painful osseous metastases: pooled data response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:715-719JS Wu, R Wong, M Johnston
14、et al Radiotherapy fractionation for the palliation of uncomplicated painful bone metastases practice guideline report 13-2, report Date: March 14, 2003. Cancer Care Ontario & the Ontario Ministry of Health and Long-term Care. www.cancercare.on.ca IV、其他治疗 放射治疗 通常作为重要的治疗选择，可快速缓解骨疼痛，减少病理性骨折的危险。 放射治疗的主
15、要适应症为有症状的骨转移灶、负重部位的骨转移灶。 骨转移的体外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/单次。这几种照射方案的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。骨转移治疗：放射治疗 骨转移治疗：体外放射治疗局部体外照射局部体外照射有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗的预防性放疗可选择照射方案可选择照射方案 300cGy/300cGy/次，共次，共1010次次 400cGy/400cGy/次，共次，共5 5次次 800cGy/800cGy/次，单次照射次，单次照射特点：放射性核素聚集于转移病灶区特点：放
16、射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射止痛显效及持续时间类似体外照射优点：缓解广泛性骨转移疼痛优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（1212周）周）禁忌用于硬脑脊膜外的病变禁忌用于硬脑脊膜外的病变 10%10%治疗初期短暂疼痛加重治疗初期短暂疼痛加重证据类型：证据类型：II，推荐级别：，推荐级别：C，共识推荐，共识推荐放射性核素治疗骨转移放射性核素治疗骨转移4 4项随机对照研究的系统分析项随机对照研究的系统分析结果及评价：结果及评价：病例数不多病例数不多( (共共3253
17、25例例) )，而且观察时间较短。，而且观察时间较短。放射性核素缓解疼痛持续时间放射性核素缓解疼痛持续时间1 16个月个月白细胞减少和血小板减少是不良反应白细胞减少和血小板减少是不良反应RoquRoqu et al, Cochrane Review Cochrane Review 20042004MetaMeta分析：分析：2020项体外照射项体外照射4343种分次方式，种分次方式，8 8项放射项放射性核素试验。性核素试验。结果：结果：（1 1）单次放疗与分次放疗止痛疗效无明显差异，）单次放疗与分次放疗止痛疗效无明显差异，不良事件（恶心呕吐，腹泻及骨折）相似不良事件（恶心呕吐，腹泻及骨折）相似
18、（2 2）体外照射与放射性核素止痛效果相似）体外照射与放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放疗可减少骨痛新病灶放射性核素或半身放疗可减少骨痛新病灶McQuay et alMcQuay et al，The Cochrane Library, Issue 2, 2005. 骨转移治疗：放射治疗手术治疗IV、其他治疗 外科手术 包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。 固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者。 预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏50%，预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者 。骨
19、转移治疗：手术治疗 外科手术治疗外科手术治疗 骨损伤固定术、置换术和神经松解术骨损伤固定术、置换术和神经松解术 手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间预期生存时间3月的骨转移患者月的骨转移患者 预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶直径直径2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏坏50%，预期生存，预期生存3月的骨转移患者月的骨转移患者骨转移治疗：手术治疗适应证负重长管状骨内固定的适应负重长管状骨内固定的适应证证 即将发生骨折即将发生骨折 已发生骨折已发生骨折 病变直径病
20、变直径 2.5 cm 病变病变 50% 皮质皮质 完全溶骨完全溶骨 负重下疼痛负重下疼痛 放疗后疼痛放疗后疼痛骨转移治疗：手术治疗适应证脊柱转移癌脊柱转移癌神经功能受损神经功能受损脊柱不稳定脊柱不稳定即将发生骨折即将发生骨折疼痛疼痛骨转移治疗：手术治疗 骨转移外科治疗必须与其他治疗相结骨转移外科治疗必须与其他治疗相结合合 骨转移癌外科治疗综合评估有利于正骨转移癌外科治疗综合评估有利于正确决策确决策骨转移瘤的治疗手术治手术治疗疗 瘤内切除 边缘切除 广泛切除目的目的 缓解疼痛缓解疼痛 脊髓减压脊髓减压 保存和恢复神经功能保存和恢复神经功能重建脊柱稳定性重建脊柱稳定性提高生存质量提高生存质量总体适
21、应症总体适应症l 病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期 10W10Wl 脏器功能尚可耐受手术者脏器功能尚可耐受手术者l 脊柱转移灶引发神经症状脊柱转移灶引发神经症状3w3 3 个月个月l 肿瘤复发早已根治或广泛切除；肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单仅发现单 个转移灶个转移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。手术方式 微创手术 经皮椎体成形PVP 胸腔镜手术 病灶清除植骨术 人工假体置换术 内固定手术骨转移瘤的治疗骨转移瘤的治疗骨转移瘤的治疗 骨转移瘤的治疗 骨转移瘤的其他治疗方法骨转移瘤的其他治疗方法小 结化疗、放
22、疗、生物治疗、骨科、肿瘤外科的发展，化疗、放疗、生物治疗、骨科、肿瘤外科的发展，对骨转移癌痛的治疗概念有明显的更新对骨转移癌痛的治疗概念有明显的更新 视骨转移瘤为绝症放弃治疗的悲观观点已成为过去视骨转移瘤为绝症放弃治疗的悲观观点已成为过去 骨转移导致的癌痛需要多学科协助，将疼痛部位局骨转移导致的癌痛需要多学科协助，将疼痛部位局部放疗与系统治疗相结合，并依据患者临床情况、部放疗与系统治疗相结合，并依据患者临床情况、预期寿命、生活质量实行个体化治疗原则预期寿命、生活质量实行个体化治疗原则 高钙血症治疗高钙血症 高钙血症是威胁患者生命的严重并高钙血症是威胁患者生命的严重并发症发症 发病率低：国内调查
23、其患病率发病率低：国内调查其患病率0. 92 % 中、重度高血钙需立即治疗中、重度高血钙需立即治疗参考文献参考文献王涛，宋三泰，江泽飞等，伊班膦酸治疗恶性肿瘤性高钙血症的临床研究，中华肿瘤杂志Chin J Oncol , December 2004 , Vol 26 , No. 12:739-741Body JJ . Current and future directions in medical therapy : hypercalcemia. Cancer , 2000 ,88 (12 Suppl ) :3054-3058. 高钙血症治疗治疗前评估：治疗前评估：高钙血症血总钙值高钙血症血总
24、钙值轻度轻度2.75-3mmol/L；中度中度3-3.5mmol/L；重度重度3.5mmol/L，高钙危象高钙危象3.75mmol/L治疗适应证：有症状、体征的中重度高血钙治疗适应证：有症状、体征的中重度高血钙高钙血症治疗方法高血钙治疗方法高血钙治疗方法1、扩容、促尿钙排泄、扩容、促尿钙排泄2、利尿、利尿3、双膦酸盐：有效方法，推荐确诊后尽早用药，、双膦酸盐：有效方法，推荐确诊后尽早用药，2-4日起效，日起效， 4-7日达最好疗效，日达最好疗效，60-70患者患者 血钙降至正常水平，效果持续血钙降至正常水平，效果持续1-4周。周。4、降钙素：起效快，但疗效不如双膦酸盐、降钙素：起效快，但疗效不如双膦酸盐双膦酸盐治疗高钙血症双膦酸盐治疗高钙血症 证据水平：证据水平：I，推荐级别：，推荐级别：A，共识推荐：，共识推荐：骨转移瘤的治疗内科治疗内科治疗 降钙素治疗
