1、母血胎儿游离DNA产前检测技术：规范与策略近40年产前筛查的发展历程以年龄为指标的筛查以年龄为指标的筛查中孕期血清学筛查中孕期血清学筛查早孕期超声及血清学产前筛查早孕期超声及血清学产前筛查早中孕期的联合筛查早中孕期的联合筛查胎儿游离胎儿游离DNADNA的检测用于产前筛的检测用于产前筛查查国外发展起点国外发展起点国内发展起点国内发展起点上世纪70年代上世纪80年代上世纪80年代上世纪90年代后期2000年左右2005年之后2005年左右2008-2010年2013-14年2011-12年更精准的产前筛查技术-NIPT（游离DNA产前检测）101120% 胚胎 DNA382胎儿 8母亲相关问题：N
2、IPT检测有多精准？北京协和医院2014年基于18项研究的荟萃分析总结总体入组病例数13081例，各种染色体异常病例1396例21/18/13三体复合假阳性率0.43%2016年荟萃分析：高危/低危人群NIPT的筛查效果T21T18T13低危高危低危高危低危高危检出率检出率95.9%97%86.5%93%77.5%95%假阳性率假阳性率0.1%0.3%0.2%0.3%0.1%0.1%阳性预测值阳性预测值82%91%37%84%49%87%阴性漏检率阴性漏检率1:55701:10541:71941:9301:85061:4265Taylor-Phillips S, et al. BMJ Open
3、 2016;6:e010002. doi:10.1136/bmjopen-2015-010002 NIPT不是诊断，是一种针对胎儿T21/18/13更精准的筛查NIPT用于微缺失综合征的筛查？-20776例22q11.2微缺失综合征产前筛查研究研究部分结论筛查的阳性率0.46%筛查阳性预测值18%（11.6-47.7%）不合并超声检测异常的高危病例PPV仅4.9%22q11.2微缺失的发生率约为1/1087左右 由于以下原因，目前仍不适合大规模进行微缺失/微重复综合征NIPT筛查筛查的阳性率及阳性预测值较低（20-30%以下）筛查的检出率，假阳性率，阴性预测值不明大多数微缺失的表型多样，甚至可
4、以相对正常大多数胎儿微缺失综合征是由于母体携带而来测序深度的限制制约了片段大小改变的检测敏感性S J GROSS et al. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology published by John Wiley & Sons Ltd NIPTNIPT带来胎儿非整倍体产前筛查的整体进步带来胎儿非整倍体产前筛查的整体进步假阳性率假阳性率 1/100NT+free HCG +PaPP-ARisk1/10011692孕妇NT+free HCG +PaPP-A1/2500Risk1/100产前诊断随访结局Risk1/27011-14周NT测定中孕期三联筛查1/27
5、0Risk1/1000产前诊断随访结局Risk3mm国内中孕期筛查与NIPT结合的体系特点法律规定35岁以上的孕妇直接产前诊断早孕期筛查以单独的NT测定为主NT增厚的临床处理流程不明确中孕期筛查占绝大多数的比例进行NIPT检测的孕妇人群孕周普遍偏大中间风险的定义较国外方案窄进行NIPT检测的主力人群是NT正常的高龄和中孕期筛查高危人群适用范围适用范围01适用目标疾病适用目标疾病根据目前技术发展水平，孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断适用的目标疾病为3种常见胎儿染色体非整倍体异常，即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征。适用时间适用时间 孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测应当在孕12
6、0周后进行，适宜检测孕周为12+0-22+6周，以便有足够的时间进行产前诊断和后续处理。02适用范围适用范围03适用人群适用人群（一）血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/1000之间的孕妇 （二）有介入性产前诊断禁忌证者（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病毒感染活动等） （三）孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征风险的孕妇慎用人群慎用人群 有下列情形的孕妇在进行本检测时，检测准确性有一定程度下降，或检出效果尚不明确。包括：（一）早、中孕期产前筛查高风险（二）预产期年龄35岁（三）重度肥胖（体重指数40）（
7、四）通过体外受精-胚胎移植（以下简称IVF-ET）方式受孕（五）双胎及多胎妊娠（六）医生认为可能影响结果准确性的其他情形04适用范围适用范围05不适用人群不适用人群有下列情形的孕妇，可能严重影响结果准确性。包括：孕周120周有染色体异常胎儿分娩史或夫妇一方有明确染色体异常1年内接受过异体输血、移植手术或免疫治疗等胎儿超声检查提示有结构异常，需进行产前诊断各种基因遗传病高风险孕期合并恶性肿瘤医生认为有明显影响结果准确性的其他情形 除外上述不适用情形的，孕妇在充分知情同意情况下，可选择孕除外上述不适用情形的，孕妇在充分知情同意情况下，可选择孕妇外周血胎儿游离妇外周血胎儿游离DNA产前检测产前检测
8、临床服务流程临床服务流程（一）对符合适用人群情形并自愿进行检测的，或符合慎用人群情形但在充分知情同意的前提下仍自愿要求进行检测的孕妇。 医师应当对孕妇本人及其家属详细告知检测的目的、意义、目标疾病、准确率、费用和流程以及局限性等，签署知情同意书并填写申请单。 一、检测前咨询及知情同意1 临床服务流程临床服务流程（二）知情同意书应当有以下要点： 1.告知本检测的目标疾病种类； 2.告知本检测的检出率、假阳性和假阴性率，强调该检测结果不是产前诊断结果，高风险结果必须行介入性产前诊断确诊； 3.告知本检测有因检测失败，重新采血的可能； 4.医生对病例个案认为应该说明的相关问题。 一、检测前咨询及知情
9、同意2 临床服务流程临床服务流程 （三）对未接受中孕期血清学筛查直接选择孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测的孕妇，应当在中孕期进行胎儿神经管缺陷风险等评估。 一、检测前咨询及知情同意3 临床服务流程临床服务流程 （四）临床报告应当包括以下信息： 1.送检单位、检测单位名称 2.孕妇的姓名、年龄、孕周、末次月经时间 3.样本编号、样本状态、采样日期和报告日期 4.检测项目、检测方法 5.每一种目标疾病的检测值，参考范围 6.目标疾病的低风险或高风险结果 7.结果性描述与建议以及其他必要的说明 8.检测者姓名及审核者签名 一、检测后咨询及报告单4 临床服务流程临床服务流程五、检测后咨询及处置l 对检
10、测结果为低风险的孕妇，采血机构应当建议其定期进行产前检查l 对检测结果为高风险的孕妇，产前诊断机构应当尽快通知其到本机构进行检测后咨询及后续介入性产前诊断，做好书面记录并保存l 临床咨询率应达100%，产前诊断率应达95%以上 临床服务流程临床服务流程六、妊娠结局随访（一）采血机构应当负责对孕妇进行妊娠结局的追踪随访，包括后期流产、引产、早产或足月分娩 对检测检测结果为高风险孕妇的随访率应达100%，对检测检测结果为低风险孕妇的随访率应大于90% 随访时限应为胎儿出生后12周内，建议有条件的机构随访至产后1年 （二）随访内容包括：妊娠结局、新生儿是否为21三体综合征、18三体综合征、13三体综
11、合征患儿 建议有条件的机构对后期自发流产、死胎等情况开展遗传学诊断，作为妊娠结局随访的一部分内容质量控制指标质量控制指标u 由于凝血、溶血、由于凝血、溶血、DNA质量控制不合格等标本原质量控制不合格等标本原因造成的一次检测失败率因造成的一次检测失败率不超过不超过5%1. 21 三体综合征检出率不低于三体综合征检出率不低于95%2. 18 三体综合征检出率不低于三体综合征检出率不低于85%3. 13 三体综合征检出率不低于三体综合征检出率不低于70%u 21三体综合征、三体综合征、18三体综合征、三体综合征、13三体综合征的复合阳性预测值三体综合征的复合阳性预测值不低于不低于50%u 21三体综合征、三体综合征、18三体综合三体综合征、征、13三体综合征的复合假阳三体综合征的复合假阳性率不高于性率不高于0.5%检出率假阳性率阳性预测值检测失败率总结 NIPT检测是一种筛查胎儿常见染色体异常疾病（T21/18/13）的有效方法 NIPT检测现阶段不会排斥现有的其它筛查方法和体系 寻找适宜的筛查人群是用好NIPT这一筛查手段的重要前提 规范开展NIPT检测技术目前已经是行政管理的要求 将来针对母血中胎儿游离DNA的检测技术还会有更大更广泛的发展，值得我们关注4343努力提高中国妇女儿童的健康和发展！努力提高中国妇女儿童的健康和发展！
