1、新生儿溶血病 Hemolytic Disease of Newborn 目录目录定义定义病因和发病机制病因和发病机制临床表现临床表现实验室检查实验室检查 并发症并发症治疗治疗预防预防有报道有报道:HDN均伴有程度不一的高未结合胆红素血症和贫血均伴有程度不一的高未结合胆红素血症和贫血 ;胆红素脑病为胆红素脑病为HDN最严重的并发症最严重的并发症;占新生儿溶血比例ABO溶血病85.3%Rh溶血病14.6%MN溶血病0.1%新生儿溶血病新生儿溶血病(Hemolytic disease of newborn HDN):):系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血;已
2、发现的人类已发现的人类26个血型系统中,以个血型系统中,以ABO血型不合最常见,血型不合最常见,Rh血型不合较少见血型不合较少见;定义定义病因和病因和发病机制发病机制临床表现临床表现实验室检查实验室检查并发症并发症治疗治疗预防预防母子间同种免疫性溶血发生的原因 胎儿的血型基因一半来自母亲,一胎儿的血型基因一半来自母亲,一半来自父亲。来自父亲的基因恰巧半来自父亲。来自父亲的基因恰巧是母亲所缺少的,胎儿的红细胞抗是母亲所缺少的,胎儿的红细胞抗原物质就有可能通原物质就有可能通过胎盘进入母体血过胎盘进入母体血循环中循环中刺激母体产生相应抗体刺激母体产生相应抗体(IgG),此抗体又可以通过胎盘到达胎,此
3、抗体又可以通过胎盘到达胎儿体内,使胎儿受害。儿体内,使胎儿受害。 胎儿从父亲遗传而来的红细胞抗原恰为母亲所缺胎儿从父亲遗传而来的红细胞抗原恰为母亲所缺少少, ,胎儿红细胞抗原物质通过胎盘进入母体血循环中胎儿红细胞抗原物质通过胎盘进入母体血循环中刺激母体产生相应的血型抗体(刺激母体产生相应的血型抗体(IgGIgG)。)。 此抗体又可通过胎盘进入胎儿血循环中导致胎儿、此抗体又可通过胎盘进入胎儿血循环中导致胎儿、新生儿体内特异性抗原抗体反应,使红细胞致敏单核新生儿体内特异性抗原抗体反应,使红细胞致敏单核- -吞噬细胞系统内破坏而溶血。吞噬细胞系统内破坏而溶血。发病机制: 新生儿溶血病是由于孕妇体内存
4、在针对胎儿 红细胞IgG性质的血型抗体,引起同种被动免疫性疾病。ABOABO溶血病的病因和发病机制溶血病的病因和发病机制 ABO ABO血型的遗传血型的遗传有A基因者称A型,有B基因者称B型,同时有A、B二个基因者称AB型,有H基因而无A、B基因为O型,假如母“O”型,父“A”型(纯合子或杂合子)母基因母基因型型OOAOA父基因父基因型型AA子基因型子基因型子血型子血型AOOO母基因母基因型型OO父基因父基因型型AOAO或或或或 ABOABO血型抗体血型抗体 正常情况下,红细胞上缺乏正常情况下,红细胞上缺乏A或或B抗原时,血抗原时,血浆中存在相应的抗体即抗浆中存在相应的抗体即抗A抗体或抗抗体或
5、抗B抗体为抗体为天然天然抗体,抗体,以以IgM为主为主,实质是由于机体与广泛存在的,实质是由于机体与广泛存在的类类ABO物质接触产生。物质接触产生。 如果由于输血、怀孕或类如果由于输血、怀孕或类ABO物质的刺激使物质的刺激使抗体浓度增加,这种免疫抗抗体浓度增加,这种免疫抗A或抗或抗B抗体多半为抗体多半为IgG,特别是特别是O型母亲。型母亲。 ABO血型不合溶血病母亲: O型 胎儿: A或B型发病机理胎儿RBC 母体循环(未致敏) IgM 母体循环(已致敏) IgG初发初发次发次发 ABOABO溶血病可发生在怀孕第一胎溶血病可发生在怀孕第一胎 自然界存在自然界存在A或或B血型物质血型物质如某些植
6、物、寄生虫、如某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等等。 O型母亲在第一次型母亲在第一次妊娠前妊娠前,已接受过,已接受过A或或B血型血型物质的刺激,血中抗物质的刺激,血中抗A或抗或抗B (IgG)效价较高。效价较高。 怀孕怀孕第一胎第一胎时抗体即可进入胎儿时抗体即可进入胎儿血循环血循环引起溶血。引起溶血。 ABOABO血型不合中约血型不合中约1/51/5发病发病 血浆及组织中存在的血浆及组织中存在的A和和B血型物质血型物质,部分中和,部分中和来自母体的抗体。来自母体的抗体。 胎儿红细胞胎儿红细胞A或或B抗原位点少,抗原位点少,抗原性弱,反应抗原性弱,反应能
7、力能力差差。RhRh溶血病的病因和发病机制溶血病的病因和发病机制RhRh基因基因 Rh Rh 血型抗原第血型抗原第 1 1 对染色体上对染色体上 3 3 对等位基因对等位基因, 6 , 6 种种抗原:抗原:C C、c c、D D、d d、E E、e e, 抗原性强弱排列抗原性强弱排列: : D E D E C c e d C c e d D D抗原最早被发现,且抗原性最强,所以凡人体内抗原最早被发现,且抗原性最强,所以凡人体内红细红细胞胞具有具有D D抗原的称为抗原的称为RhRh阳性阳性,中国人绝大多数为,中国人绝大多数为Rh(+)Rh(+);红细胞缺乏红细胞缺乏D D抗原抗原( (不与抗不与
8、抗 D D(抗体)血清起反应的(抗体)血清起反应的) )称称为为Rh(-)Rh(-) RhRh溶血病溶血病 母亲母亲R Rh h阴性阴性( (无无D D抗原抗原) ),若若胎儿胎儿R Rh h阳性阳性可发生可发生R Rh h溶血病溶血病。母亲母亲R Rh h阳性阳性( (有有D D抗原抗原) ),但缺乏但缺乏R Rh h系统系统其他抗原如其他抗原如E E等等,若胎儿,若胎儿有该抗原有该抗原也可发生也可发生R Rh h溶血病溶血病。RhDRhD溶血病最常见溶血病最常见其抗原性强弱依次为其抗原性强弱依次为D DE EC Cc ce e。RhDRhD溶血病最常见溶血病最常见,其次为,其次为RhERh
9、E,RheRhe溶血病溶血病罕见罕见。发病机制: Rh血型物质只存在于人类RBC膜上, 故只有接触人血才有可能产生免疫反应, 如产妇以前未接触过阳性血, 第一次怀孕产生第一次免疫反应, 不发病。第二胎第二次免疫反应发病。 胎儿RBC有 D 抗原(Rh阳性)母体(无D 抗原Rh阴性)产生抗体胎儿体内溶血Rh溶血病一般不发生在第一胎溶血病一般不发生在第一胎由于自然界无由于自然界无Rh血型物质血型物质 首次妊娠末期或胎盘剥离经过89周以后再次妊娠孕期几天内Rh阳性胎儿血 0.51ml胎儿已 娩出胎儿Rh血型同上胎少量胎儿血0.050.1ml胎儿红细胞溶血Rh阴性母血产生IgM抗体产生少量IgG抗体母
10、血循环产生大量IgG抗体初发免疫反应初发免疫反应次发免疫反应次发免疫反应第一胎不溶血第一胎不溶血第二胎溶血第二胎溶血胎盘胎盘机理:机理: 母亲母亲Rh D (), 胎儿胎儿Rh ()胎儿胎儿RBC 母体循环、致敏母体循环、致敏IgM下一胎下一胎RBC胎盘胎盘IgG母亲:母亲:Rh D () 胎儿:胎儿:Rh D () Rh E () Rh E () Rh C () Rh C ()初发初发次发次发Rh溶血病发生在第一胎的情况溶血病发生在第一胎的情况Rh阴性母亲既往输过阴性母亲既往输过Rh阳性血。阳性血。Rh阴性母亲既往有流产或人工流产史。阴性母亲既往有流产或人工流产史。极少数可能是由于极少数可能
11、是由于Rh阴性孕妇的母亲为阴性孕妇的母亲为Rh阳性,其阳性,其母怀孕时已使孕妇致敏,故第一胎发病(外祖母学母怀孕时已使孕妇致敏,故第一胎发病(外祖母学说)。说)。RhD血型不合者约血型不合者约1/20发病发病母亲对胎儿红细胞母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。抗原的敏感性不同。临床表现临床表现 临床特点ABO溶血病 Rh溶血病 发生频率常见不常见发生的母子血型主要发生在母O型胎儿A型或B型 母缺少任一Rh抗原 胎儿却具有该Rh抗原发生胎次第一胎可发病(约半数) 一般发生在第二胎;第一胎也可发病 下一胎情况不一定大多数更严重临床表现较轻 较重,严重者甚至死胎 黄疸 生后第23天出现 24小时内
12、出现并迅速加重 贫血 轻可有严重贫血或伴心力衰竭 肝脾大 很少发生 多有不同程度的肝脾增大 晚期贫血很少发生可发生,持续至生后36周 定义定义病因和发病机制病因和发病机制病理生理病理生理临床表现临床表现实验室检查实验室检查 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断并发症并发症治疗治疗预防预防实验室检查实验室检查 血型检查血型检查母子母子ABO和和Rh血型血型溶血检查溶血检查 溶血时红细胞和血红蛋白减少,早期新生儿毛细血管血溶血时红细胞和血红蛋白减少,早期新生儿毛细血管血血红蛋白血红蛋白6%);血涂片有核红细胞增多(血涂片有核红细胞增多(10/100个白细胞)个白细胞);血清总胆红素和未结合胆红素明显增加血
13、清总胆红素和未结合胆红素明显增加;致敏红细胞和血型抗体测定致敏红细胞和血型抗体测定实验室检查实验室检查 试验名称目的方法结果判定 意义改良直接抗人球蛋白试验(改良Coombs试验)测定患儿红细胞上结合的血型抗体“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合红细胞凝聚为阳性红细胞已致敏,为确诊实验Rh溶血病阳性率高而ABO溶血病低抗体释放试验测定患儿红细胞上结合的血型抗体加热使患儿致敏红细胞结合的母体血型抗体释放于释放液中,该释放液与同型成人红细胞混合,再加入抗人球蛋白血清红细胞凝聚为阳性检测致敏红细胞的敏感试验,为确诊实验Rh和ABO溶血病一般均为阳性游离抗体试验测定患儿血
14、清中来自母体的血型抗体在患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞,再加入抗人球蛋白血清红细胞凝聚为阳性估计是否继续溶血和换血效果,不是确诊试验溶血三项试验 直抗试验和释放试验都是检测红细胞上致敏的血直抗试验和释放试验都是检测红细胞上致敏的血型抗体型抗体 通过直抗试验,区分通过直抗试验,区分ABO-HDNABO-HDN和其他血型系统引起和其他血型系统引起的新生儿溶血病。的新生儿溶血病。ABO-HDNABO-HDN的直抗都很弱,一般不的直抗都很弱,一般不会超过会超过“1+”,而其他血型系统引起的溶血病,而其他血型系统引起的溶血病,特别是特别是Rh-HDN,其直抗强度通常都,其直抗强度通常都超过“1+
15、” 释放试验是是“三项试验三项试验”中中敏感度最高敏感度最高的一项试的一项试验,验,阳性可可确诊新生儿溶血病新生儿溶血病 直抗试验、游离试验阳性不能证实新生儿溶血病直抗试验、游离试验阳性不能证实新生儿溶血病,在新生儿溶血病检测中仅起到辅助诊断作用,在新生儿溶血病检测中仅起到辅助诊断作用ABO-HDN患儿血样本检查 直抗 弱阳性或阴性 如果新生儿红细胞被如果新生儿红细胞被IgG抗抗A(B)所致敏,直接抗球所致敏,直接抗球蛋白试验能得到阳性结果。由于新生儿的蛋白试验能得到阳性结果。由于新生儿的A(B)抗原密度比成人比成人低,所以被结合的抗体亦很少,呈,所以被结合的抗体亦很少,呈弱阳性的混合视野外观
16、。弱阳性的混合视野外观。 区别于其它血型系统的新生儿溶血病区别于其它血型系统的新生儿溶血病ABO-HDN患儿血样本检查 抗体释放试验 用热放散法将致敏于红细胞表面的抗体放散于用热放散法将致敏于红细胞表面的抗体放散于盐水溶液中,然后加入盐水溶液中,然后加入 A、B、O 红细胞,作红细胞,作间间接抗球蛋白试验,接抗球蛋白试验,此法甚为敏感,一旦本试验此法甚为敏感,一旦本试验出现阳性结果,即可出现阳性结果,即可明确诊断。本试。本试 验是新验是新 生生儿溶血病三项试验中最具价值的一项试儿溶血病三项试验中最具价值的一项试 验。验。ABO-HDNABO-HDN患儿血样本检查游离试验用间接抗球蛋白试验方法检
17、测新生儿血清用间接抗球蛋白试验方法检测新生儿血清与与A、B、O试剂红细胞的反应试剂红细胞的反应阴性结果不能否定诊断,阳性不能证实新生儿溶血病通过直抗、游离、释放试验确定ABO-HDNABO-HDN:Rh-HDNRh-HDN患儿的血样本检查包括:包括:Rh血型定型血型定型、直抗直抗、游离试验游离试验、放散试验放散试验(乙醚乙醚)、注意、注意排除合并排除合并ABO-HDN Rh血型定型血型定型 “ 遮断现象”新生儿应为新生儿应为Rh阳性阳性, 但但Rh定型时为阴性,原因红细胞定型时为阴性,原因红细胞完全被母亲的抗完全被母亲的抗-D所饱和,以致红细胞上没有所饱和,以致红细胞上没有D位点与位点与血清试
18、剂起反应,出项假阴性血清试剂起反应,出项假阴性 。此时需将细胞做热放此时需将细胞做热放散(不必放散到直抗完全阴性)后再定型。散(不必放散到直抗完全阴性)后再定型。Rh-HDN患儿的血样本检查直接抗球蛋白试验 Rh新生儿溶血病的直抗比较强,新生儿溶血病的直抗比较强,一般2+,因此新生儿因此新生儿直抗强弱是区别是区别ABO和Rh溶血病的的主要标志。游离试验 Rh溶血病的游离试验要求最好用母亲的血清代溶血病的游离试验要求最好用母亲的血清代替婴儿血清做一组谱细胞替婴儿血清做一组谱细胞,该试验阳性不能证实新生该试验阳性不能证实新生儿溶血病,只能确定婴儿血清中可能存在的不规则儿溶血病,只能确定婴儿血清中可
19、能存在的不规则抗体。抗体。Rh-HDN患儿的血样本检查 释放试验 用乙醚放散,放散液与谱细胞反应。用乙醚放散,放散液与谱细胞反应。排除合并排除合并ABO-HDN时,加相应的时,加相应的A、B红细胞排除红细胞排除ABO新生儿溶血病新生儿溶血病(缺乏该缺乏该Rh抗体相应抗原的抗体相应抗原的 A(B) 红细胞进行检测证实红细胞进行检测证实)。)。举例例例1 O型型RhD阳性、阳性、RhE阴性孕妇,抗阴性孕妇,抗E A型型RhD和和RhE阳性新生儿阳性新生儿例例2 O型型RhD阴性孕妇第阴性孕妇第2胎产出胎产出 A型型RhD阳性新生儿阳性新生儿高度怀疑高度怀疑Rh-HDN实验结果抗筛阴性实验结果抗筛阴
20、性(O细胞细胞)、直抗阴性、直抗阴性ABO-HDN产前诊断产前诊断 既往所生新生儿有重度黄疸和贫血或有死胎史既往所生新生儿有重度黄疸和贫血或有死胎史孕妇及其丈夫均应进行孕妇及其丈夫均应进行ABO和和Rh血型检查。血型检查。Rh血型不合者血型不合者孕妇在妊娠孕妇在妊娠16周时应检测血中周时应检测血中Rh血型抗体,以后每血型抗体,以后每24周检测一次,当抗体效价逐渐升高,提示可能发生周检测一次,当抗体效价逐渐升高,提示可能发生Rh溶溶血病。血病。28周后监测羊水中胆红素浓度,了解是否发病及其程度。周后监测羊水中胆红素浓度,了解是否发病及其程度。B超超胎儿水肿胎儿水肿生后诊断生后诊断母子血型不合母子
21、血型不合新生儿早期出现黄疸新生儿早期出现黄疸血清特异性免疫抗体的检查是生后诊断的主要依据血清特异性免疫抗体的检查是生后诊断的主要依据Rh溶血病:改良溶血病:改良Coombs(+)ABO溶血病:改良溶血病:改良Coombs(+) 改良改良Coombs(-)需做抗体释放试验()需做抗体释放试验(+) 胆红素脑病胆红素脑病为新生儿溶血病最严重的并发症为新生儿溶血病最严重的并发症1.早产儿更易发生早产儿更易发生2.多于生后多于生后47天出现症状天出现症状3.临床上分临床上分4期期 见新生儿黄疸见新生儿黄疸并发症并发症 胆红素脑病胆红素脑病:出生后 24 h 内黄疸进行性加重,大量未结合胆红素通过血脑屏
22、障进入脑内,沉积在基底神经核,出现 N.S 症状。一般 27 天发生胆红素脑病分四个期(见下表):胆 红 素 脑 病 的 表 现名 称时 间表 现1警告期1224 h黄疸加重,嗜睡,反射肌张力低下,喂养困难。2痉挛期2448 h肌张力增高,双眼凝视,惊厥尖叫,发热。3恢复期约 2 w幸存者:痉挛渐减轻直至消失,呼吸好转,吃奶,对外界反应也好转。4后遗症期2 M 左右听力障碍;眼球运动障碍;牙釉质发育不良;手足徐动。产前治疗产前治疗血浆置换血浆置换 目的:换出抗体,减少胎儿溶血目的:换出抗体,减少胎儿溶血用于:血用于:血Rh抗体效价明显增高,又不宜提前分娩的孕妇抗体效价明显增高,又不宜提前分娩的
23、孕妇宫内输血宫内输血直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血超下注入脐血管或胎儿腹腔内管或胎儿腹腔内目的:纠正贫血目的:纠正贫血用于:胎儿水肿或胎儿用于:胎儿水肿或胎儿Hb80g/L,肺尚未成熟者,肺尚未成熟者产前治疗产前治疗酶诱导剂酶诱导剂孕妇于预产期前孕妇于预产期前12周口服苯巴比妥周口服苯巴比妥目的:诱导胎儿目的:诱导胎儿UDPGT产生增加,减轻新生儿黄疸产生增加,减轻新生儿黄疸提前分娩提前分娩 既往有输血、死胎、流产和分娩史的既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇阴性孕妇本次妊娠本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至抗体效价逐渐升至1:32或或
24、1:64以上以上用分光光度计测定羊水胆红素增高用分光光度计测定羊水胆红素增高羊水羊水L/S2,提示胎肺已成熟,提示胎肺已成熟光疗光疗 降低血清未结合胆红素简单而有效的方法降低血清未结合胆红素简单而有效的方法换血疗法换血疗法 作用作用换出部分血中游离抗体和致敏红细胞,减轻溶血。换出部分血中游离抗体和致敏红细胞,减轻溶血。换出血中大量胆红素,防止发生胆红素脑病。换出血中大量胆红素,防止发生胆红素脑病。纠正贫血,改善携氧,防止心力衰竭。纠正贫血,改善携氧,防止心力衰竭。 指征指征产前已明确诊断,出生时脐血总胆红素产前已明确诊断,出生时脐血总胆红素68mol/L (4mg/dl),血红蛋白低于,血红蛋
25、白低于120g/L,伴水肿、肝脾大和心,伴水肿、肝脾大和心力衰竭者。力衰竭者。生后生后12小时内胆红素每小时上升小时内胆红素每小时上升12mol/L(0.7mg/dl)者。)者。总胆红素已达到总胆红素已达到342mol/L(20mg/dl)者。)者。不论血清胆红素水平高低,已有胆红素脑病早期表现者。不论血清胆红素水平高低,已有胆红素脑病早期表现者。 大部分大部分Rh溶血病和个别严重溶血病和个别严重ABO溶血病有任一指征者即应换血溶血病有任一指征者即应换血; 小早产儿、合并缺氧和酸中毒者或上一胎溶血严重者,应适当放宽指征小早产儿、合并缺氧和酸中毒者或上一胎溶血严重者,应适当放宽指征;换血疗法换血
26、疗法 方法方法血源血源的选择的选择新生儿换血血液的选择Rh溶血病1.Rh系统与母亲同型、ABO系统与患儿同型2.紧急时可选用Rh阳性或O型血 ABO溶血病 母O型、 子A或B型1.AB型血浆和O型红细胞的混合血 2.抗A或抗B效价不高的O型血3.患儿同型血 有明显贫血和心力衰竭者,可用血浆减半的浓缩血有明显贫血和心力衰竭者,可用血浆减半的浓缩血 方法方法换血量换血量一般为患儿血量的一般为患儿血量的2倍倍(约(约150180ml/kg)。)。换出换出85%的致敏红细胞和的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。的胆红素及抗体。 也有人主张用也有人主张用3倍血。倍血。换出更多致敏红细胞、胆换出更多致敏红细胞、胆红素及抗体。红素及抗体。所需时间较长对患儿循环所需时间较长对患儿循环影响较大。影响较大。 方法方法换血途径换血途径脐静脉或其他较大静脉进行换血。脐静脉或其他较大静脉进行换血。动、静脉同步换血。动、静脉同步换血。 预防预防 Rh阴性妇女在流产或分娩阴性妇女在流产或分娩Rh阳性胎儿阳性胎儿后,应尽早注射相应的抗后,应尽早注射相应的抗Rh免疫球蛋白,以免疫球蛋白,以中和进入母血的中和进入母血的Rh抗原。抗原。 临床目前常用方法是对临床目前常用方法是对RhD阴性妇女在阴性妇女在流产或分娩流产或分娩RhD阳性胎儿后,阳性胎儿后,72小时内肌注小时内肌注抗抗D球蛋白球蛋白300g。