1、妊娠合并甲状腺功能亢进的诊治Page 2 甲亢是由于甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征。妊娠期甲亢发病率约为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。主要为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），包括妊娠前和新发的Graves病，占所有病因的85%；其次为妊娠期甲亢综合征（SGH），又称一过性甲亢，比例为10%；甲状腺功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄糖等，比例为5%。由于甲亢患者不易妊娠且流产率搞，妊娠合并甲亢者，一般病情相对较轻，或已接受过抗甲状腺药物（ATD）、I反射治疗或手术（甲状腺部分或大部分切除术、腺瘤切除术）。 概述 Page 3 妊娠合并
2、甲亢的诊断Page 4 诊断妊娠合并甲亢的关键是及时发现异常的表现，依据实验室检查（包括促甲状腺激素、甲状腺素、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)等）、超声检查确定病因，并了解胎儿在宫内的状况。血清促甲状腺激素（TSH）0.1mU/L，游离甲状腺素（FT4）高于妊娠特异参考值上限，排除SGH后，甲亢诊断成立。 妊娠合并甲亢的诊断Page 5 妊娠期甲状腺功能亢进综合征n 妊娠期甲状腺功能亢进综合征（SGH）n 妊娠期SGH是一种短暂的甲状腺功能亢进症，临床特点：妊娠8-10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清游离甲状腺素（FT4）和总甲状腺素（TT4），血清促甲状腺激素（TSH）降低或不能
3、测及，甲状腺自身抗体阴性。这种综合征的特点是可以通过实验室指标和临床表现法相的甲状腺功能亢进症，无甲状腺自身免疫和Graves病的证据，没有明显的产科并发症，并在妊娠16周自行消退。Page 6 妊娠期SGH的病因及发病率n 妊娠期SGH发病率为2%-3%，是Graves导致甲亢的发病率的10倍。n 妊娠剧吐妊是妊娠期SGH最主要的病因，30%-60%妊娠剧吐的患者会发生SGH。n 妊娠剧吐、多胎妊娠、胎盘肥大、卵巢黄素化囊肿、滋养细胞疾病是常见病因。Page 7 妊娠期SGH病理生理n HCG具有和TSH受体结合并且刺激甲状腺分泌的作用n TSH受体和HCG受体具有显著的同源性，本身就是一种
4、弱促甲状腺激素。n HCG具有刺激甲状腺的作用，是孕妇FT4和FT3增加，从而引起一系列肌体高代谢的变化。HCG促甲状腺反应可能是导致妊娠期SGH的主要原因。Page 8 妊娠期SGH的临床表现 病史：在受孕之前无甲亢症状；在前次妊娠有相似的呕吐病史；妊娠剧吐家族史；既往无甲状腺疾病史；绝大多数患者在妊娠14-18周呕吐缓解，孕15周之前血清FT4降至正常；而TSH即使到孕中期仍可能处于抑制状态。是否出现产科并发症非常重要，目前无妊娠期SGH引起的产科并发症报道。体检:无甲状腺肿大；无Graves眼病、白癜风、直立指甲等体征；存在脱水迹象。Page 9 妊娠期SGH的实验室检查n TSH TS
5、H下限可比非妊娠妇女平均降低0.4mU/L，甚至低于0. 1mU/L，最低发生在孕8-14周。n T3和T4 TT3、TT4浓度增加，FT3、FT4增加更明显。n 甲状腺自身抗体 TRAb、TPOAb、TgAb一般阴性。n 电解质异常和肝功能异常Page 10 妊娠期SGH的治疗n 2011美国甲状腺学会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南、2012妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南推荐n 妊娠期甲亢治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。n 不主张给予ATDPage 11 妊娠合并甲亢的诊断n 一、确定高危患者n 1、病史 多数妊娠期甲亢患者有甲状腺病史。有月经紊乱、流产、早产史，分娩过甲状腺疾病患儿也
6、提示可能有甲状腺功能异常。n 2、临床表现 甲状腺弥漫性肿大（可有压迫症状，闻及血管杂音）；高甲状腺代谢症候群（潮红、心率快、易激动、失眠、体重减轻、低钾周期性麻痹等)；甲亢性心脏病（快速型心律失常、房颤、充血性心衰等）；突眼（侵润性和非侵润性）等。Page 12 一、确定高危患者 3、孕期有以下表现者应检测TSH： 妊娠剧吐（体重减轻5Kg以上、酮尿、严重时肝功能受损、血钾异常）；体重不随妊娠月数而相应增加；休息时心率在100次/分以上；分娩过甲亢患儿；甲状腺肿伴局部血管杂音和震颤；侵润性突眼。我国指南支持有条件的医院对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病诊治，包括TSH、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体
7、（TPOAb），筛查时机选择在孕8周以前，最好在孕前筛查。 妊娠合并甲亢的诊断Page 13 二、实验室检查 孕早期血清TSH0.1mU/L,提示存在甲状腺毒症的可能应当进一步测定FT4、TT3、TRAb、TPOAb；禁忌碘131摄取率和放射性核素扫描检查。 20-24周应检测TRAb Graves病患者 TRAb抗体阳性，部分TPOAb阳性。TRAb可通过胎盘刺激胎儿甲状腺致胎儿甲亢。接受过碘131治疗和甲状腺部分切除治疗后，即使激素水平正常，也可能出现高水平的TRAb。强调TRAb的检测非常重要，因为许多情况下仅注意调节母体的激素水平，二忽视了其对胎儿和新生儿的影响。妊娠期Graves患者
8、新生儿甲亢发生率1%-5%。 妊娠合并甲亢的诊断Page 14 三、超声检查 怀疑甲状腺疾病者应当超声检测双侧甲状腺， 可发现弥漫性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺炎、甲状腺瘤、甲状腺癌等。对于甲亢未能控制或体内仍有高水平TRAb（超过正常参考值上限3倍）的患者，应行胎儿超声检查评估其甲状腺功能，包括胎心率、胎儿心脏、羊水量和胎儿甲状腺。产后3-4天和7-10天也应当检查新生儿甲状腺功能。 妊娠合并甲亢的诊断Page 15 四、脐带血检测胎儿甲状腺功能 TRAb阳性可能致胎儿甲亢，而使用ATD治疗时，ATD过量可致胎儿甲状腺功能减退。倘若依据临床表现和超声检查怀疑胎儿甲亢而不能确定
9、时，为明确诊断，在确诊有助于胎儿预后的情况下，可进行脐带血穿刺检测激素水平。 妊娠合并甲亢的诊断Page 16一、孕期管理 孕前应当询问是否有甲状腺疾病病史及相关症状，做到早期诊断。如果为甲亢患者，应在病情控制3个月后妊娠；如接受碘131治疗，至少6个月后方可妊娠。此阶段接受左旋甲状腺素（L-T4)替代治疗，使血TSH维持在0.3-2.5mU/L。既往分娩过甲亢患儿、接受过碘131治疗、部分甲状腺切除者应当检测TRAb。治疗后有甲状腺功能低下者应当补充适量的甲状腺素。生育期患者碘131治疗前48小时，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免碘131对胎儿的辐射作用。孕期接受过碘131治疗和检查，需
10、终止妊娠。 妊娠合并甲亢的产科管理Page 17 二、孕期管理 妊娠合并甲亢患者应到增加产前检查次数，监测孕妇血压、体重、宫高、腹围的变化，监测肝功能、白细胞和激素水平等，每月进行一次超声检查，及时发现胎儿甲亢、甲减；并加强对胎儿的监护。孕妇自身还应当注意避免感染、情绪波动、预防由此产生的甲亢危象。甲亢孕妇易发生子痫前期。注意早期补钙、低盐饮食、营养指导、避免高碘摄入。 甲亢孕妇易早产。如果发生先兆早产，应积极保胎，用药注意避免使用受体兴奋剂。孕37-38周住院观察，加强胎儿监护，孕妇还应行心电图和超声心动图检查，排除甲亢性心脏病。 妊娠合并甲亢的产科管理Page 18 三、分娩期管理 甲亢病
11、情控制良好者，如果骨盆、宫颈条件好，估计胎儿不大，可考虑阴道分娩，分娩时鼓励患者补充能量，注意缩短第二产程，必要时手术助产。剖宫产指征适当放宽。产后病情常加重，注意保证产妇休息，调整ATD的用药剂量，加强对母儿的监护。预防甲亢危象，及时发现新生儿甲状腺功能异常。 妊娠合并甲亢的产科管理Page 19 妊娠期禁用碘131，手术治疗尽量避免。因此，妊娠合并甲亢的治疗主要是应用ATD和对症治疗。1、ATD药物治疗 使用ATD的目的是控制甲亢症状，使血清TSH处于妊娠相应阶段正常范围内，FT4接近正常或者轻度高于参考值的上限。妊娠期用药的监测指标首选FT4，不推荐TT3作为监测指标，因报道母体TT3达
12、到正常时，胎儿的TSH已经升高，但T3型甲亢的孕妇除外。 妊娠合并甲亢的治疗Page 20（1）、ATD药物治疗 常用药物： 抗甲状腺药物主要是硫脲类药物，其中，硫氧嘧啶类包括甲基硫氧嘧啶（MTU）和丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑类包括甲巯咪唑（他巴唑、MMI）和卡比马唑（甲亢平、CMZ）。妊娠期常用PTU和MMI。 ATD通过抑制络氨酸的碘化而抑制甲状腺激素合成。PTU还可抑制外周组织的T4转化为T3及免疫抑制作用。 PTU口服易吸收，20-30分钟到达甲状腺，半衰期2小时，需每日多次给药。PTU可通过胎盘，少量分泌入乳汁中。 MMI口服后由胃肠道吸收，浓集于甲状腺，其生物学效应能持续较长时间
13、，故可每日一次给药。MMI易通过胎盘并少量经乳汁分泌。 妊娠合并甲亢的治疗Page 21 （2）、ATD对孕妇的不良反应 不良反应大多轻微：皮疹或皮肤瘙痒、味觉异常、轻度白细胞减少、关节痛、上腹部不适、还可出现狼疮样综合征，并可使凝血酶源时间延长。有些不良反应是危险的:l粒细胞低于0.5109/L，多发性关节炎、血管炎、变态反应性肝炎，用药前和用药时应定期监测血常规、凝血功能和肝功能。 妊娠合并甲亢的治疗Page 22 （3)、ATD对胎儿的致畸作用 ATD广泛用于甲亢的治疗已有70+年，1972年首次报道了孕期接受MMI的母亲产下了头皮缺损的新生儿，此后发现的与MMI相关的异常有：先天性皮肤
14、缺陷、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐膨出、腹壁裂、内脏转位。而PTU相关畸形较少。PTU和MMI均可通过胎盘，通过率相似。也有研究表明，应用MMI治疗后胎儿发病率并没有最高，认为ATD相关的畸形可能与甲亢有关，而PTU也与皮肤发育不全相关。虽然目前没有足够的证据能完全排除PTU对胎儿的影响，但多数研究和指南认为，PTU的致畸作用显著低于MMI。 妊娠合并甲亢的治疗Page 23 (4)、ATD的应用 孕期推荐方案： 孕前使用MMI、CMZ治疗者妊娠后改用PTU，妊娠3个月后改为MMI。 用药初始剂量：MMI 10-20mg/d PTU 100-200mg/d 每4周查FT4和TSH 调整剂量是：FT
15、4波动于各孕期正常上限至高于上限的1/3的范围。 TSH波动于0.1-0.2mU/L。 ATD过量可抑制胎儿甲状腺功能，故甲亢病情得到控制后应调整使用最小有效剂量：MMI 5-15mg/d PTU 50-300mg/d 妊娠合并甲亢的治疗Page 24（4）、ATD的应用 剂量调整： 适量的甲状腺药物治疗2周，症状开始减轻，8-12周后，病情可得到控制。此时应减量，否则会出现甲减。 减量期约8周，先减至原用量的2/3，然后减至1/2。如病情稳定，可继续减至维持量。 当胎儿出现甲亢表现：心动过速、胎儿生长受限、骨龄增加、胎儿甲状腺肿大、心衰、水肿，确诊后应加大ATD剂量控制胎儿症状。 加大剂量后
16、，如果母体出现甲减症状，可给予甲状腺素。但是由于ATD与甲状腺素联合应用会增加ATD剂量，而甲状腺素不通过胎盘，对胎儿不利，故孕期除非出现胎儿甲亢，不主张应用ATD+甲状腺素联合治疗。 妊娠合并甲亢的治疗Page 25（4)、孕期停用ATD后，产后复发率高 国内指南推荐：TRAb阴性者可停药。 妊娠合并甲亢的治疗Page 262、受体阻滞剂 可控制高代谢症候群，但不宜超过数周，因长期应用可致胎儿生长受限，流产、早产、晚孕期应用可致新生儿低血糖、呼吸暂停、心动过缓。 常用药物：普萘洛尔10-30mg口服，每日3次。注意：支气管哮喘、房室传导阻滞、心衰（甲亢致心动过速、房颤引起的除外）、肺心病者禁
17、用。 妊娠合并甲亢的治疗Page 273、含碘药物的应用 * 除非甲状腺手术或甲状腺危象，否则孕期禁用碘剂。 * 哺乳期和新生儿也应避免。 妊娠合并甲亢的治疗Page 284、妊娠期和哺乳期绝对禁止放射线碘的治疗 * 碘131通过胎盘后胎儿血清浓度可达母体的75%，并滞留于胎儿甲状腺长达70-75天，而胎儿的组织对放射线更加敏感，可致胎儿甲状腺严重损伤，并可致智力低下、畸形、癌症患病率增加。 * 接受放射线碘治疗后至少4-6个月方可妊娠。 妊娠合并甲亢的治疗Page 295、手术治疗 * 妊娠期间原则上不采取手术治疗甲亢。 * 如确实需要，手术最佳时机中中孕的后半期。 * 大部分甲状腺切除对孕
18、妇的风险：流产和早产。 * 手术指征：手术应避免甲状腺全切除术。部分切除术：甲状腺肿大有压迫症状；孕妇对ATD药物过敏、不耐受、出现严重不良反应；需要大剂量方能控制病情；药物抵抗；此外高功能甲状腺瘤、毒性结节性甲状腺肿、高低怀疑恶变也是手术指征。 * TRAb持续高水平者，可考虑甲状腺大部分切除术 妊娠合并甲亢的治疗Page 30 突眼的治疗Page 31突眼患者眼球运动不同程度受限，眼脸闭合不全可合并暴露性角膜炎。部分病人随甲亢的缓解突眼症状好转，但侵润性突眼患者如果ATD用量过大，易发生甲减，加重突眼症状。肾上腺皮质激素用于中重度突眼。 中度突眼：可的松10mg，每日3次 重度突眼: 可的
19、松20-30mg，每日3次 局部治疗：睡眠时抬高头部，外出佩戴茶色眼镜、应用抗生素眼膏。 突眼的治疗Page 32一、甲亢危象的诊断 临床表现:高热、皮肤潮红、大汗淋漓、心动过速、心律失常、严重者心衰。脉压差加大，烦躁、嗜睡、甚至昏迷；胃肠道表现：食欲不振、恶心呕吐、腹泻、体重迅速下降；肝功能异常，黄疸、脱水、酸中毒、水电解质紊乱。 妊娠期甲亢危象的处理Page 331、抑制甲状腺激素生物合成 PTU首选 一次给予600-1200mg（口服或胃管），此后每日维持量300-400mg，分3-4次给予。 MMI，首次60mg，以后每次20mg。2、碘溶液抑制甲状腺激素的释放 给PTU后1小时，稀释
20、口服复方碘溶液3-6ml，间隔6小时。多数同时给碘剂和PTU。甲亢危象缓解后约3-7天停用碘剂。 甲亢危象的治疗Page 343、降低周围组织的甲状腺激素的反应 受体阻滞剂 普萘洛尔20-30mg口服，每6小时1次.紧急时可静脉注射。 4、透析和肾上腺皮质激素治疗 经上述处理效果不明显，血T3、T4升高显著可用血浆置换或腹膜透析 地塞米松15-30mg静滴或可的松100-300mg静滴5、对症治疗 物理降温，静脉补液，纠正水电解质紊乱。6、病因治疗 分娩期及时终止妊娠，感染者应用广谱抗生素。 甲亢危象的治疗Page 35 甲亢危象经上述处理，一般在24-48小时临床改善，36-72小时明显好转
21、，多在一周左右缓解。危象恢复后，碘及皮质激素可逐渐减量，抗甲状腺药物恢复常规治疗剂量。 甲亢危象的治疗Page 36 早期诊断合理治疗，治疗过程中不要突然中断或骤减ATD药物。任何手术前应先控制甲亢症状； 甲状腺手术前2周左右加服卢戈液或普萘洛尔 术后应继续服心得安5-7天，以免发生反跳现象或诱发甲亢危象。 甲亢危象的预防Page 37 ICP孕妇会发生临床上无任何先兆的胎心消失，通过恰当治疗顺利过渡到妊娠晚期后，选择最佳的分娩方式和时机，最终获得良好的围产结局是对ICP整个孕期管理的最终目的。关于ICP终止妊娠时机，至今没有很好的评价体系，无良好的循证医学证据，一般认为终止妊娠的时机及方法需
22、结合孕周、病情严重程度及治疗后变化趋势等综合因素，遵循个体化评估的原则而实施。 产科处理Page 38 产后3-12个月自身免疫加强，易出现Graves复发和甲状腺炎，其产生的甲状腺症状仍需ATD控制。 PTU和MMI都可以少量分泌到乳汁，但都不会影响后代身体和智力的发育。 由于PTU潜在的肝毒性，MMI是首选药物，20-30mg/天。PTU作为二线药物。 ATD应当在哺乳后服用，3小时后再哺乳。 产后应用ATD可降低复发率Page 39 二、ICP孕妇的产科处理 1、继续妊娠并严密观察：血甘胆酸43umol/L或胆汁酸30umol/L,肝酶正常或轻度升高，无黄疸，孕周40周，可等待自然临产经
23、阴道分娩；孕周37周，血甘胆酸43umol/L或胆汁酸30umol/L,伴有黄疸，总胆红素20umol/L. *孕周3437周，血甘胆酸64.5umol/L或胆汁酸40umol/L；伴有黄疸，总胆红素20umol/L；或既往因ICP致围产儿死亡。 产科处理Page 40 * 孕周3234周，重度ICP，宫缩4次/小时或强度30mmHg,保胎药物治疗无效者。 * 重度ICP，孕周28周，高度怀疑胎儿宫内窘迫。 产科处理Page 41 三、阴道分娩 1、指征：轻度ICP；无产科其他剖宫产指征者；孕周40周。 2、引产和产程管理：引产：有观点认为，引产可能减少胎死宫内风险，但证据水平极低。在引产过程
24、中注意避免宫缩过强加重胎儿缺氧。产程管理：制定产程计划，产程初期行OCT检查，密切监测宫缩、胎心率变化，避免产程过长，做好新生儿窒息的复苏准备，若存在胎儿窘迫状态，放宽剖宫产指征。 产科处理Page 42 三、剖宫产指征 1、重度ICP史 2、既往死胎死产、新生儿窒息或死亡史 3、胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫 4、合并双胎或多胎、重度子痫前期等 5、存在其他阴道分娩禁忌证者 产科处理Page 43 * 为了避免对ICP患者的 过度干预，建立ICP的分度及分级积极管理是ICP规范化临床处理的关键。四川大学华西第二医院回顾性研究了2005-2009年住院分娩的708例符合上述管理方案的ICP
25、患者，结果显示：分娩孕周主要集中在38周左右，而34周后终止妊娠羊水粪染、新生儿窒息、产后出血的发生率无明显差异。与1996-2000年数据相比，终止妊娠孕周平均孕周明显延长至足月，而新生儿窒息率并未增加，甚至羊水粪染和围产儿死亡率明显降低。 产科处理Page 44 * 为了避免对ICP患者的 过度干预，建立ICP的分度及分级积极管理是ICP规范化临床处理的关键。四川大学华西第二医院回顾性研究了2005-2009年住院分娩的708例符合上述管理方案的ICP患者，结果显示：分娩孕周主要集中在38周左右，而34周后终止妊娠羊水粪染、新生儿窒息、产后出血的发生率无明显差异。与1996-2000年数据相比，终止妊娠孕周平均孕周明显延长至足月，而新生儿窒息率并未增加，甚至羊水粪染和围产儿死亡率明显降低。 产科处理
