1、妊娠期合理用药妊娠期用药数量反应停海豹肢畸形 妊娠期母体生理性改变生理性指标生理性指标改变程度改变程度心输出量心输出量增加增加3050心率心率增加增加20%子宫血流量子宫血流量增加增加95%肾血流量肾血流量增加增加6080肝血流量肝血流量增加增加75%血浆容量血浆容量增加增加50%血浆蛋白浓度血浆蛋白浓度下降下降30%胃肠张力胃肠张力/运动运动下降下降30%肾小球滤过率肾小球滤过率增加增加50%第一节 妊娠期母体药动学？吸收分布代谢排泄一、药物的吸收v经口给药的吸收经口给药的吸收 由于孕激素的影响，胃酸分泌减少由于孕激素的影响，胃酸分泌减少40；胃；胃 肠蠕动和排空能力减弱肠蠕动和排空能力减弱
2、v吸入给药的吸收吸入给药的吸收 由于由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮心输出量增加导致肺血流量增加；潮 气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量 增加。增加。v早孕呕吐频繁早孕呕吐频繁 临产胃排空时间延长临产胃排空时间延长 不宜口服给药不宜口服给药二、药物的分布 分布容积：分布容积： 血容量增加（血容量增加（3550），血药浓度降低。），血药浓度降低。 血浆蛋白结合率：降低血浆蛋白结合率：降低 生理性血浆蛋白浓度低下生理性血浆蛋白浓度低下 蛋白结合部位被占据蛋白结合部位被占据 游离型药物游离型药物在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型药物的比
3、例。 三、药物的代谢 肝微粒体肝微粒体酶活性酶活性增加增加 妊娠期高雌激素水平影响，胆汁淤积，药物妊娠期高雌激素水平影响，胆汁淤积，药物 排出减慢，容易蓄积中毒。排出减慢，容易蓄积中毒。 四、药物的排泄 肾血流量增加，肾小球滤过率增加肾血流量增加，肾小球滤过率增加50%，肌酐，肌酐清除率（清除率（Clcr）亦增加，特别是主要随尿排出）亦增加，特别是主要随尿排出的药物（如地高辛）。的药物（如地高辛）。 妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄
4、积致受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄积致毒副作用。毒副作用。 具体情况具体分析，合理用药。具体情况具体分析，合理用药。妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点生理变化生理变化对药动学的影响对药动学的影响血浆浓度血浆浓度胃肠活动胃肠活动 、pHpH值值 吸收吸收/ /生物利用度生物利用度 血浆容积、血浆容积、组织间组织间液、脂肪组织液、脂肪组织 表观分布容积表观分布容积 白蛋白减少白蛋白减少结合率结合率 C Cf f 肝药酶活性肝药酶活性 生物转化生物转化 肾肾血流血流 清除率清除率 排泄排泄 第二节 胎盘药动学 母体母体-胎盘胎盘-胎儿胎儿 -母体转运系统母体转运系统 很多药物可通过胎盘很多药物可
5、通过胎盘 屏障进入胎儿体内屏障进入胎儿体内 药物在胎盘的转运一、药物在胎盘的转运部位一、药物在胎盘的转运部位 转运部位转运部位：血管合体膜，由合体滋养细胞、血管合体膜，由合体滋养细胞、基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞构成血管内皮细胞构成 胎盘转运的作用胎盘转运的作用：主要将母血中的营养物主要将母血中的营养物质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产物排出体外谢产物排出体外二、胎盘转运药物的方式简单扩散简单扩散( (包括易化扩散包括易化扩散) )：顺浓度梯度顺浓度梯度水、电解质、气体及分子量水、电解质、气体及分
6、子量 1000的药物的药物转运速度受膜的厚度影响转运速度受膜的厚度影响主动转运主动转运：借助载体系统的能量通过胎盘：借助载体系统的能量通过胎盘氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等胞饮作用胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体蛋白质、病毒及抗体等蛋白质、病毒及抗体等经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环少见，仅限分子量少见，仅限分子量100的分子的分子三、影响药物通过胎盘的因素 脂溶性高低脂溶性高低：硫喷妥钠：硫喷妥钠 vs 肝素肝素 分子的大小分子的大小：分子量越大，越难通过：分子量越大，越难通过 离子
7、化程度离子化程度：Na+,K+,Cl- vs H2O,CO(NH2)2 蛋白结合率蛋白结合率：甲氧西林：甲氧西林 vs 双氯西林双氯西林 胎盘屏障完整性胎盘屏障完整性：糖尿病、心脏病、妊高症：糖尿病、心脏病、妊高症第三节 胎儿药动学一、药物在胎儿体内的吸收 药物通过胎盘的血管合体膜药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)，经脐静脉，经脐静脉 进入胎儿体内，约进入胎儿体内，约80流入肝脏流入肝脏首过效应首过效应。 胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收 经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水（妊娠水（妊娠12W后）重吸收后）重吸收羊水肠道循环。羊水肠道
8、循环。 羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的 1/101/20，故药物多以，故药物多以游离形式游离形式存在。存在。 二、药物在胎儿体内的分布 血浆蛋白含量较母体低；血浆蛋白含量较母体低； 肝、脑血流量大；肝、脑血流量大； 血脑屏障不健全。血脑屏障不健全。三、药物在胎儿体内的代谢 胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的 30 60；导致某些药物的浓度高于母体；导致某些药物的浓度高于母体 药物浓度。药物浓度。四、药物在胎儿体内的排泄 肾排泄：不是十分有效的排泄途径肾排泄：不是十分有效的排泄途径 妊娠妊娠1114周开始，胎儿的肾脏虽有排泄
9、功周开始，胎儿的肾脏虽有排泄功能，但是因肾小球滤过率低，药物及其降解能，但是因肾小球滤过率低，药物及其降解 产物排泄缓慢。产物排泄缓慢。 通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径 代谢后形成极性和水溶性大的物质较难通过代谢后形成极性和水溶性大的物质较难通过胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积导致损胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积导致损害。害。 第四节 药物对胎儿的影响 及危险度分级一、药物对胎儿的影响 畸形：妊娠早期畸形：妊娠早期 神经中枢抑制和神经系统损害神经中枢抑制和神经系统损害 溶血溶血 出血出血 其他不良影响其他不良影响二、妊娠期各阶段用药特点“全全
10、”或或“无无”的影响，即自的影响，即自然流产或无影然流产或无影响响。是大多数器官是大多数器官分化，发育，分化，发育，形成的阶段，形成的阶段，最易受药物影最易受药物影响，发生严重响，发生严重畸形。畸形。仍有一些结构仍有一些结构和器官未完全和器官未完全形成，会造成形成，会造成某些畸形（腭某些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表现为主要表现为功能异常或功能异常或出生后生存出生后生存适应不良。适应不良。药物药物（一）胚胎前期 从受孕开始至受孕后第从受孕开始至受孕后第17天（或在首次过期月经天（或在首次过期月经后后3天）。天）。月经第月经第1天天 14天天 下次月经期下次月经期 排卵排卵 因受孕未来因
11、受孕未来 受孕受孕1 14 29 31 69 “全或无全或无” 安全安全 风险最大风险最大 此期间药物所导致的任何副作用都会产生此期间药物所导致的任何副作用都会产生“全或无现象全或无现象”，即任何刺激的结果可能为，即任何刺激的结果可能为胚泡死亡以及流产或被吸收胚泡死亡以及流产或被吸收，也可能通过全，也可能通过全能细胞的增殖而使能细胞的增殖而使胚胎不受任何影响胚胎不受任何影响。（二）胚胎期 从受孕后第从受孕后第18天至受孕后第天至受孕后第55天，这一时期也是天，这一时期也是器官形成最重要的时期。器官形成最重要的时期。 从理论上讲，这一时期胚胎的敏感性最高，组织从理论上讲，这一时期胚胎的敏感性最高
12、，组织快速分化，出现先天畸形的危险性也最大，导致快速分化，出现先天畸形的危险性也最大，导致在这一时期发生的任何损伤都不可修复。在这一时期发生的任何损伤都不可修复。 各器官发育时间不同，易感期也不同。各器官发育时间不同，易感期也不同。 （三）胎儿期 受精后第受精后第9周至足月，是各器官发育渐趋成熟周至足月，是各器官发育渐趋成熟时期。多数器官已分化完成，但时期。多数器官已分化完成，但神经系统、生神经系统、生殖器官和牙齿殖器官和牙齿仍在继续分化仍在继续分化 ，在受到药物作用，在受到药物作用后，由于肝酶结合功能差及血脑通透性高，易后，由于肝酶结合功能差及血脑通透性高，易使胎儿受损。使胎儿受损。 全全或
13、或无无全全或或无无三、 FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类 A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。有人类为对照组证明对胎儿无危险。 仅少数药，例如多种维生素等。仅少数药，例如多种维生素等。 B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无 孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿曾孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿曾 显示有不利影响，但在人类对照组中无此显示有不利影响，但在人类对照组中无此 作用。作用。 例如：青霉素类、红霉素。例如：青霉素类、红霉素。 C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。
14、对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。如：很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。如：异丙嗪、庆大霉素等异丙嗪、庆大霉素等 D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。如：娠期是否用此药应权衡其利弊。如： 卡马西平卡马西平和苯妥英钠和苯妥英钠 X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。为妊娠期禁用药物。任何有利之处。为妊娠期禁用药物。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢 神经系统、面部及心血管多种
15、异常。神经系统、面部及心血管多种异常。四、妊娠期合理用药原则1、有明确的指征，正确选择对胎儿无损害而又对、有明确的指征，正确选择对胎儿无损害而又对 孕妇所患疾病最有效的药物。提倡使用孕妇所患疾病最有效的药物。提倡使用A、B类类 药物，避免使用药物，避免使用C、D类药物。类药物。2、能用一种药物就避免联合用药，能用效果肯定、能用一种药物就避免联合用药，能用效果肯定 的老药就避免使用尚未确定对胎儿有无不良影的老药就避免使用尚未确定对胎儿有无不良影 响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药 物。物。3、孕妇出现紧急情况须用药时，也应该尽量选用、孕妇出现紧急情况
16、须用药时，也应该尽量选用 经临床多年验证无致畸胎作用的药物。应用明经临床多年验证无致畸胎作用的药物。应用明 确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠4、根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药，、根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药， 如孕如孕3个月以内是胎儿器官发育重要时期，用个月以内是胎儿器官发育重要时期，用 药要特别慎重，可以推迟治疗的尽量推迟到这药要特别慎重，可以推迟治疗的尽量推迟到这 个时期以后。个时期以后。5、根据药物对胎儿影响程度不同，从对胎儿影响、根据药物对胎儿影响程度不同，从对胎儿影响 最小的药物用起。最小的药物用起。6、孕期应尽量避免不必要的用药
17、，包括保健品。、孕期应尽量避免不必要的用药，包括保健品。 已知致畸药物已知致畸药物药物药物孕期孕期(尤其早孕期尤其早孕期)用药的危害用药的危害甲氨蝶呤甲氨蝶呤(aminoptrein)多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide) 颜面、肢体等部位畸型颜面、肢体等部位畸型白消安白消安(busulfan)多发内脏畸型多发内脏畸型乙醇乙醇(ethanol)异常面容、肢体、心脏畸形异常面容、肢体、心脏畸形氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖香豆素类药香豆素
18、类药(coumarins)中枢神经、骨骼及面部畸型中枢神经、骨骼及面部畸型男性激素男性激素(androgenic hormone)女胎男性化女胎男性化己烯雌酚己烯雌酚(diethylstibestrol)性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌氯喹氯喹(Chloroquine)视网膜及第视网膜及第8神经损害神经损害碘碘(iodide)先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下甲状腺拮抗药甲状腺拮抗药(antithyroid drugs)甲状腺功能低下甲状腺功能低下维生素维生素A，同质异构体，同质异构体(isotretinoin)泌尿道畸
19、形、骨骼异常泌尿道畸形、骨骼异常锂锂(lithium)中枢神经系统、心血管畸型率增加中枢神经系统、心血管畸型率增加青霉胺青霉胺(penicillinamine)胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫四环素四环素(tetracyclines)损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷苯妥英苯妥英(phenytoin)颜面畸型，发育迟缓，智力低下颜面畸型，发育迟缓，智力低下三甲双酮三甲双酮(trimethadione)多发畸型多发畸型丙戊酸丙戊酸(valproic acid)发育迟缓、多发畸型发育迟缓、多发畸型妊娠期用药选择一、抗微生物药一、抗微生物药1、抗生素、抗生素 青霉素青霉素 头孢类头孢类2、抗病毒药、抗病毒药齐多夫定齐多夫定 阿糖腺苷阿糖腺苷3、抗真菌药、抗真菌药克霉唑克霉唑 咪康唑咪康唑4、抗寄生虫、抗寄生虫甲硝唑甲硝唑 氯喹（利大于弊）氯喹（利大于弊）1、降压药、降压药钙拮抗剂 普萘洛尔（发育迟缓）2、强心、心律失常药、强心、心律失常药地高辛、利多卡因 普鲁卡因1、镇静药、镇静药巴比妥类（小剂量、短期使用）2、抗惊厥药、抗惊厥药苯巴比妥 硫酸镁四、平喘药 2受体阻断药 胰岛素
