1、低分子肝素的保胎作用低分子肝素的保胎作用1ppt课件低分子量肝素（LMWH)普通肝素（UFH）： 酶或化学解聚分子量：普通肝素的1/3 平均40005000D 范围20009000D 通过抑制凝血酶a及凝血因子（F）抗凝 副作用小、安全性高 2ppt课件LMWH的抗凝机制3ppt课件 特性 优势增加抗a/a比值 安全性高，出血事件少生物利用率高，半衰期长 家庭使用，节省费用独立于剂量的清除率 可预测抗凝效果药代动力学明确 无需实验室监测更少免疫原性 减少UFH所致血小板减少 1. Hirsh J.et al Chest 1998;144:489s-510s 2. Weitz JI. N Eng
2、l J Med 1997；10:688-98LMWH的特点及优势4ppt课件几种常用的几种常用的LMWHLMWH比较比较通用名通用名商品名商品名平均平均分子量分子量抗抗XaXa活性活性（IU/mgIU/mg）抗抗Xa/Xa/抗抗aa达肝素达肝素 法安明法安明560064001102101.93.2依诺肝素依诺肝素 克赛克赛35005500901253.35.3那屈肝素那屈肝素 速必凝速必凝36005000951302.54.0Collignon F.Thromb Collignon F.Thromb Haemost. 1995Haemost. 19955ppt课件 主要因素主要因素 解剖因素、
3、内分泌因素、遗传因素 感染因素、免疫学因素、血栓前状态其他因素 男性因素、不良生活习惯 合并内科疾患 原因不明 复发性流产病因复发性流产病因6ppt课件LMWHLMWH的保胎机制的保胎机制抗凝、抗血栓形成抗凝、抗血栓形成免疫调节：免疫调节： 抑制自然杀伤细胞的功能抑制自然杀伤细胞的功能 抑制粒细胞的游走和渗出抑制粒细胞的游走和渗出 抑制补体的激活抑制补体的激活 调节母调节母- -胎界面的细胞因子网络向胎界面的细胞因子网络向ThTh2 2型优势转化等型优势转化等对滋养细胞生物学功能的影响：对滋养细胞生物学功能的影响： 增强增殖、调节侵袭能力增强增殖、调节侵袭能力 减少凋亡减少凋亡Johann S
4、.Thromb Haemost,1995.Wan.Inflamm Res,2001.Bazarqani F.Perit Dial Int,2005.Gutierrez G.Am J Reprod Immunol,2004.Bose P.Am J Obstet Gynecol,2004Han CS.Obstet Gynecol,2011.Tersigni C.Reprod Sci,2012.7ppt课件LMWHLMWH在保胎治疗中的应用在保胎治疗中的应用抗凝作用：抗凝作用： 治疗易栓症（血栓前状态）治疗易栓症（血栓前状态）非抗凝应用：非抗凝应用：与易栓症无关的病理妊娠与易栓症无关的病理妊娠 不明
5、原因复发性流产 子痫前期 胎儿生长受限、 突发胎儿宫内死亡史等 促进滋养细胞增殖、分化促进滋养细胞增殖、分化 ART反复种植失败，早期滋养细胞、胚胎发育不良等DIppolito S .Fertil Steril.20128ppt课件血栓前状态（PTSPTS）也称为易栓症也称为易栓症（ThrombophiliaThrombophilia）9胚胎发育不良胚胎发育不良流产流产FGRFGR 死胎死胎 早产早产 子痫前子痫前期期 胎盘早剥等胎盘早剥等多种因素多种因素（遗传、获得）（遗传、获得）止血、凝血、抗凝、纤溶止血、凝血、抗凝、纤溶功能失调或障碍功能失调或障碍绒毛、蜕膜、胎盘绒毛、蜕膜、胎盘血管内微
6、血栓形成血管内微血栓形成缺血缺氧缺血缺氧9ppt课件10遗传性易栓症凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变凝血因子凝血因子基因突变基因突变凝血酶原基因突变凝血酶原基因突变亚甲基四氢叶酸还原酶（亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFRMTHFR）基因突变）基因突变抗凝血酶抗凝血酶缺陷缺陷蛋白蛋白C C缺陷症缺陷症蛋白蛋白S S缺陷症等缺陷症等10ppt课件11获得性易栓症获得性易栓症各种引起血液高凝状态的疾病各种引起血液高凝状态的疾病抗磷脂综合症抗磷脂综合症获获 11ppt课件12血栓前状态的其他筛查指标血栓前状态的其他筛查指标12ppt课件第12届APS国际研讨会诊断标准 临床指
7、标血管栓塞：任何器官或组织发生1次及以上的动脉、静脉或小血管血栓病理妊娠：发生1次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致1次及以上的新生儿早产妊娠10周以前发生3次及以上不明原因的自然流产13ppt课件第12届APS国际研讨会诊断标准实验室标准： 至少2次（间隔12周以上）检出抗体阳性狼疮抗凝物中、高滴度aCL-IgG40GPL；aCL-IgM40MPL；或滴度正常人群99%的上限IgG/IgM亚型的抗2糖蛋白抗体（滴度正常人群99%的上限）14ppt课件第12届APS国际研讨会诊断标准APS：必需至少一项临床标准和一项实验室标准浅表静脉血
8、栓不作为临床标准胎盘功能不良检查胎心监测异常，NST阴性超声多普勒：脐动脉舒张末期无血流状态羊水过少FGR aCL-IgA不能作为APS的诊断标准15ppt课件RSA需注意的问题不追求标准诊断抗凝成功率不一定与抗体滴度有关单纯IgA抗体阳性问题抗体的反复、多次检测抗体阴性的血栓前状态原发性与继发性磷脂抗体综合症16ppt课件17LMWHLMWH治疗治疗APSAPS的机制的机制尚未完全明确尚未完全明确抗凝：抗凝：与与AT-AT-结合，促进内皮细胞合成释放结合，促进内皮细胞合成释放TFPITFPI、tPAtPA并下并下调调PAI-1PAI-1促纤溶：促纤溶：促进纤溶酶原向纤溶酶转化促进纤溶酶原向纤
9、溶酶转化保护磷脂：保护磷脂：与与APAAPA、2 2GP-1GP-1结合，剂量依赖性地干扰其对囊结合，剂量依赖性地干扰其对囊胚滋养层细胞和内皮细胞的磷脂成分的作用胚滋养层细胞和内皮细胞的磷脂成分的作用免疫调节：免疫调节：减轻炎症，抑制抗体形成和补体介导的异常免疫减轻炎症，抑制抗体形成和补体介导的异常免疫反应，提高胚胎的着床率反应，提高胚胎的着床率对滋养细胞的作用：对滋养细胞的作用：抑制凋亡，参与胚泡对子宫内膜的黏抑制凋亡，参与胚泡对子宫内膜的黏附和侵入，促进滋养细胞增殖分化和胎盘形成附和侵入，促进滋养细胞增殖分化和胎盘形成17ppt课件 LMWH治疗RSA的循证医学临床研究显示可以明显改善下列
10、情况的母胎妊娠结局：遗传性易栓症、复发性自然流产、子痫、胎儿生长受限和突发胎儿宫内死亡 G r e e r I , Hunt BJ. 2005 Leduc L, et al.2007 Chiara T,et al.2012 18ppt课件 LMWH治疗RSA的循证医学抗磷脂抗体相关的RSA患者，LMWH治疗效果最佳不明原因RSA采用LMWH治疗同样也能获得理想的效果 Rey E,et al. 2009 Kupferminc M,et al.201119ppt课件 LMWH治疗RSA的循证医学Panayiotis D et al：肝素治疗APS相关RSAmeta分析 20ppt课件LMWH治疗R
11、SA的循证医学结果肝素（或LMWH)联合阿司匹林比单用阿司匹林治疗APS相关的RSA治疗效果更好，特别是针对早期自然流产推荐从孕前开始使用阿司匹林 （81mg/d)+肝素（5000-10000IU/12h)使用至分娩前、产后数周内21ppt课件LMWH治疗不明原因RSA Mantha S et al ：LMWH治疗不明原因RSA meta分析22ppt课件LMWH治疗不明原因RSA结果LMWH有增加活产的趋势各个试验异质性太大，样本量不足不仅需要更多的RCT，也必须规范给药剂量和方法23ppt课件LMWH的其他作用途径不明原因RSA与不明原因反复种植失败在病因上大部分重叠LMWH不仅通过抗凝作
12、用发挥治疗效果 M a r c h e t t i M,et al,2008; Takasaki H,et al ,2005; Yang L,et al, 2005; D e e p a P R , Varalakshimi P.2006; Young E.200824ppt课件LMWH保胎的非抗凝机制免疫调节：免疫调节：抑制自然杀伤细胞的功能抑制自然杀伤细胞的功能抑制粒细胞的游走和渗出抑制粒细胞的游走和渗出抑制补体的激活抑制补体的激活调节母调节母- -胎界面的细胞因子网络向胎界面的细胞因子网络向ThTh2 2型优势转化等型优势转化等25ppt课件26ppt课件 肝素在早孕期的作用27ppt课
13、件LMWHLMWH对滋养细胞的直接作用对滋养细胞的直接作用对增殖能力的影响对增殖能力的影响对侵袭能力的影响对侵袭能力的影响对分化能力的影响对分化能力的影响 LMWHLMWH对滋养细胞的作用对滋养细胞的作用28ppt课件动物实验：调节动物实验：调节E-E-钙粘蛋白的表达，改善滋养层细钙粘蛋白的表达，改善滋养层细胞侵袭力胞侵袭力 Erden O.Hum Reprod,2006体外培养：体外培养：绒毛细胞中加入外源性绒毛细胞中加入外源性HB-EGF,HB-EGF,滋养层细胞的分化及滋养层细胞的分化及侵袭能力均增强侵袭能力均增强 HamataniT, Proc Natl Acad Sci USA,20
14、04通过通过MMPMMP2 2、MMPMMP9 9和和TIMPTIMP1 1、TIMPTIMP2 2的表达影响滋养细胞的表达影响滋养细胞的侵袭能力的侵袭能力 马小静.中国病理生理杂志.2010 Di Simone N, et al.Placenta,2007增加增加MMP-2MMP-2蛋白水解活性，促进蛋白水解活性，促进EVTCEVTC的发育的发育 DIppolito S. Fertil Steril. 2012LMWHLMWH对滋养细胞的作用对滋养细胞的作用29ppt课件LMWH与细胞增殖滋养细胞增殖对于胚胎发育有重要作用双向作用，剂量依赖250252. 50. 250. 0250conce
15、nt rat i on of LM W H (I U / m l )0. 60000. 50000. 40000. 30000. 20000. 10000. 0000O D val ueE ffects of LM W H on trophobl ast prol i ferati on(M TT)E ffects of LM W H on trophobl ast prol i ferati on(M TT): com pared w i t h group 0 P0. 05; : com pared w i t h group 0 P0. 0130ppt课件LMWH与细胞增殖在治疗剂量范围
16、内，LMWH对滋养细胞的增殖起到了正向的调节作用 但在显著高于体内用药浓度的时候，LMWH则起到了抑制作用。 31ppt课件LMWH与侵袭能力滋养细胞侵袭能力不足：胎盘灌注减少，胎盘缺血缺氧，细胞毒性因子释放增加过度侵袭：滋养细胞疾病LMWH对侵袭能力的影响，结论不一 Quenby S, et al. Obstet Gynecol, 2004. Di Simone N, et al. Placenta, 2007. Ramesh G, et al. Am J Obstet Gynecol, 2005.32ppt课件LMWH与侵袭能力我们的研究结果体内药物浓度相当的范围内，体内药物浓度相当的范围
17、内，LMWHLMWH可有效促进滋养细胞的侵袭能力，高浓度时则可有效促进滋养细胞的侵袭能力，高浓度时则起到抑制作用起到抑制作用 250252. 50. 250. 0250concent rat i on of LM W H (I U / m l )600. 0500. 0400. 0300. 0200. 0100. 00. 0num ber of cel l s( per sl i de )E ffects of LM W H on trophobl ast i nvasi on (Transw el l )E ffects of LM W H on trophobl ast i nvasi o
18、n (Transw el l )：com pared w i t h group 0 P0. 05 ； ：com pared w i t h group 0 P0. 0133ppt课件LMWH 与 hCGhCG的分泌被认为是滋养细胞分化的重要指标 hCG对滋养细胞的侵袭能力也存在调节作用 250252. 50. 250. 0250concent rat i on of LM W H (I U / m l )12000. 010000. 08000. 06000. 04000. 02000. 00. 0hCG ( m I U/m l )E ffects of LM W H on hC G l evel sE ffects of LM W H on hC G l evel s: com pared w i t h group 0 P0. 05; : com pared w i t h group 0 P0. 0134ppt课件LMWH与hCGLMWH可以影响滋养细胞分泌hCG的水平 体外试验无法模拟体内复杂的内环境hCG自分泌功能研究不足结论：无法了解LMWH对hCG的作用与妊娠结局的关系35ppt课件 谢谢莅临谢谢莅临 张建平张建平 36ppt课件
