1、遗传代谢病检测对新生儿的意义广州金域医学检验中心2019年全球新生儿及五岁以下儿童的主要死亡原因来源：2019年世界卫生统计报告世卫组织 儿童死亡数量仍高居世界第五位。现状目标2000年2019年2019年2020年孕产妇死亡率53.010万 26.1/10万22/10万20/10万婴儿死亡率29.812.112105岁以下儿童死亡率39.715.61413新生儿：降低死亡率 重要事实 每年五岁以下儿童死亡中近40%为新生儿，即不满28天或新生儿期的婴儿。 所有新生儿死亡中有四分之三发生在生命第一周 在发展中国家，近半数母亲和新生儿在分娩过程中以及刚结束后得不到熟练的照护。 如果能在分娩时以及
2、生命第一周中提供已知有效的卫生措施，可能避免近三分之二的新生儿死亡。 新生儿：降低死亡率 原因 新生儿死亡占五岁以下儿童死亡总数的37%。 绝大多数（75%）新生儿死亡发生在生命第一周，而且这些死亡中，25%-45%发生在生命最初24小时内。 新生儿死亡的主要原因是早产和低出生体重、感染、窒息（出生时缺氧）以及产伤。这一年龄组死亡的约80%由这些原因导致。泰勒.韦恩的故事泰勒,生于2019年5月1日，体重8磅3盎司，是一个很健康的BB。回家后，泰勒开始剧烈呕吐，然后被送进医院。不久他开始记录昏睡状态，对任何刺激都没有反应，最后被送进。泰勒于2019年5月10日宣告死亡，当天正是母亲节。经过新生
3、儿筛查被诊断为脂肪酸氧化缺陷病，新生儿遗传代谢病的一种。新生儿疾病检测新生儿筛查包括对遗传内分泌疾病，遗传代谢病，及遗传血液病等疾病的筛查。新生儿遗传代谢病检测可以帮助医生在出现临床症状前做出诊断，从而使治疗达到最佳效果。什么是遗传代谢病 遗传代谢病由于遗传缺陷，使机体不能分解相应的营养物质，从而使正常机体所需的物质不足，不需的异常物质增多。Dr. Robert Guthrie(1916-2019)代谢障碍的遗传背景 这类疾病遵循常染色体隐性遗传能够隔代遗传 父母是携带者 如果父母都是治病基因携带者， 就有1/4的机会生下一个患遗 传代谢病的孩子遗传代谢病的发病率遗传代谢病病种繁多，医学界目前
4、已发现3000余种大部分属于常染色体隐性遗传，即使没有家族史，也有得病的风险单病发病率低，但总体发病率可达活婴儿的1/50010471例疑似患儿，拟诊566例，5.8疾病种类例数阳性率(%)氨基酸代谢病1127949.32.8有机酸血症1123341.22.4脂肪酸代谢病7549.50.6合计29566100.05.8遗传代谢病检测发病率上海交大新华医院大部分的症状与感染或败血症引起的症状几乎一样，容易造成误诊。需要特殊的检测缺乏相关临床经验的儿科专家疾病常为偶发性，容易被忽略；正确诊断遗传代谢病的挑战遗传代谢病的临床表现l新生儿 喂养困难，食奶少，体重不增，少动，嗜睡，呕吐， 脱水，皮肤大片
5、状皮疹，黄疸，肌无力或肌张力增高；l婴幼儿及儿童 神经系统：发育落后（智力、运动、语言）， 抽搐，肌无力或肌张力增高 消化系统：喂养困难，进食少，反复呕吐、腹泻，黄疸，肝脾肿大 心脏：心肌肥大 皮肤：皮肤大片状皮疹， 容貌：大头或小头畸形，面容异常l成人 神经科，肌病遗传代谢病患者常规辅助检查常见异常l常规实验室检查：难治性酸中毒反复低血糖肝功能异常高氨血症血乳酸增高肌酸激酶显著增高长期尿酮体阳性lB超检查：肝，脾肿大，心肌肥大l头颅核磁共振：脑发育不良， 脑白质变性遗传代谢病为什么可怕积累快，病程重大多数遗传代谢病若在出生后3个月内，不能及时发现、干预和治疗，会造成20以上的患儿多脏器损伤；
6、若在出生后6个月才开始进行治疗，会造成40以上的患儿智力发育障碍。遗传代谢病与脑瘫 湖南省妇幼保健院以本院就诊的1周5岁脑发育障碍性疾病患儿为研究对象，用MS-MS（串联质谱仪）血液氨基酸谱和酯酰肉碱谱分析等进行病因学诊断。 结果 1836例脑发育障碍性病患儿中共拟诊或筛查出遗传代谢病83例（6.13%）实用预防医学第15卷第6期2019年12月遗传代谢病与猝死 1950 - 1989年我国22所医学院校病理教研室(科)或法医系登记的14岁以下猝死尸检病例1 749 例进行分析,发现IMD占2%。实用儿科临床杂志第25卷第8期2019年4月遗传性代谢病致儿童脑发育落后的治疗与预后 17/278
7、例(6.15%)原因不明的脑发育落后患儿确诊为遗传性代谢病 临床表现为智能及运动发育落后或倒退、惊厥、昏迷、呕吐、肌张力降低、营养不良、嗜睡、反复感染等. 患儿经特殊奶方、低蛋白饮食、肉碱、维生素B12及生物素等治疗后,好转11例,死亡5例,未愈1例. 对原因不明的脑发育落后患儿应予遗传代谢性病筛查;早期、合理治疗有助于改善预后.临床儿科杂志2019, 26(12)遗传代谢病与低血糖和代谢性酸中毒 新生儿遗传代谢病最常见的表现为低血糖和代谢病酸中毒,本研究支持这种观点。在遗传代谢病患者中出现的比率分别为62.15% , 75%。 实际工作中患儿出现低血糖或者不易纠正的代谢性酸中毒时,应该考虑到
8、遗传代谢病的可能。中国优生与遗传杂志2019年第18卷第4期遗传代谢病与黄疸 遗传代谢性高胆红素血症既有肝功能检查正常者,亦可有伴腹水和凝血功能障碍的严重肝病,但不论何种形式的遗传代谢病出现肝衰竭时均可有黄疸表现。实用儿科临床杂志第25卷第8期2019年4月遗传代谢病与黄疸 Citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是近年来发现的的一种以黄疽、肝功能异常为突出临床表现的遗传代谢病。 文献报道最早见于2019年，华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查结果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达1/48。 新生儿黄疽临床常见，但遇到黄疽持久不退且有肝功能损害者应想到c
9、itrin缺乏。应从速作串联质谱相关检测，尽早作出NICCD的临床诊断，以便采取针对性措施早期治疗，改善患儿预后。中国当代儿科杂志第8卷第2期2019年4月病例一患儿 ， 男 ，6月。因发现巩膜皮肤黄染近6月来我院就诊。患儿生后第3天起家长即发现其巩膜和颜面部皮肤黄染，黄疽进行性加重，持续至1个半月时仍未见消退。到当地医院就诊，体查发现肝脏肋下3 cm，诊断治疗不详，住院1月黄疽无减轻。之后又在当地多家医院反复就诊，期间曾查CMV-IgM(+)，诊断考虑“巨细胞病毒肝炎”，予更昔洛韦抗病毒等治疗I月余，黄疽仍无明显消退。1月前到省城某综合医院就诊。查CMV-IgM ( +),CMV-IgG(+
10、) ,CM V-Ag和CMV-pp65检测均阳性。血生化示血糖1.8mmol/L,BUN l.7mmol/L,CO2CP16 mmoUL，其余指标正常;肝功能明显异常(见表1，人院前);血氨56moUL，血乳酸2.7mmoL /L。血氨基酸分析发现瓜氨酸、酪氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等增高。肝脏B超和SPECT核素造影未发现肝内占位和胆道闭锁依据。诊断考虑:“I.巨细胞病毒肝炎;2.尿素循环障碍”。予更昔洛韦抗病毒，同时予护肝、降酶、利胆等治疗(具体不详)20天，患儿CMV-Ag和CMV-pp65复查转阴，但黄疽及肝功能指标无明显改善而出院。出院继续以上治疗10余天，黄疽和肝大仍无改善而来华侨医院就
11、诊。人 院体 查 :T3 6.5-C,P1 10次/min,R 34次/min，体重6.2k g，头围40cm。神清，慢性病容。皮肤黄染，颜面及躯干部为甚。前自0.5 c m x0 .5cm。巩膜明显黄染，腹膨隆，肝脏肋下5 cm，质偏硬，表面光滑，边缘钝。脾脏肋下2cm，质中，表面光滑。实验室检查:CMV-IgM和IgG均阴性;肝功能和血脂明显异常，尤其是血AFP显著增高。AMT,PT ,TT正常，Fib1 .26mg/L(2.00一4.00 mg/L) 。血MS-MS检测发现游离脂肪酸和酪氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等氨基酸升高。尿UP-GC-MS分析检出大量的甘油和半乳糖、半乳糖醇等成分。胸片示
12、支气管肺炎。诊断:l.NICCD;2.支气管肺炎。最终经过SLC25A13基因突变分析而确诊为希特林蛋白缺乏症予肝泰乐护肝，小施尔康补充多种维生素，精氨酸口服降血氨；停母乳，改无半乳糖和强化中链脂肪酸的配方奶喂养。经上述处理半月，患儿黄疽迅速消失，肝脏变软，肝功能、血脂、血氨、AFP,Fi b等明显改善或恢复正常而出院。 中国当代儿科杂志第8卷第2期2019年4月病例要点巩膜皮肤黄染近6月生后第3天巩膜和颜面部皮肤黄染，黄疽进行性加重，持续至1个半月时仍未见消退。肝脏肋下3 cm，诊断治疗不详，住院1月黄疽无减轻。CMV-IgM(+)，诊断考虑“巨细胞病毒肝炎”，予更昔洛韦抗病毒等治疗I月余，
13、黄疽仍无明显消退。肝功能明显异常，血氨基酸分析发现瓜氨酸、酪氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等增高抗病毒治疗CMV抗体（），黄疽及肝功能指标无明显治疗10余天黄疽和肝大仍无改善。肝脏肋下5 cm，脾脏肋下2cm，肝功能和血脂明显异常，血MS-MS检测发现游离脂肪酸和酪氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等氨基酸升高。尿UP-GC-MS分析检出大量的甘油和半乳糖、半乳糖醇等成分。补充多种维生素，精氨酸口服降血氨；停母乳，改无半乳糖和强化中链脂肪酸的配方奶喂养。病例二患儿,男, 9 d,因拒奶3 d,发热6 h入院。患儿为孕3产3,胎龄39+ 2周顺产娩出,出生体重3 645g,无早破水及宫内窘迫史,羊水、胎盘、脐带正常,出
14、生时无窒息。生后初未见异常,第6天始因“受惊”后开始拒奶,吃奶次数减少约1 /3,每次吃奶量变化不大,偶有四肢抖动和口吐少许白色泡沫。入院6 h前出现发热,最高达38. 9,无咳嗽及明显气促。3 d前脐部弄湿后出现少许淡黄色分泌物。父母均体健,其母本孕期无患病史, 10年前产1女婴,生后1周不明原因发热死亡; 4年前产1男婴, 2岁时患病死亡。入院查体: T 37. 5, R 50次/min,神志清,反应一般,苦笑面容,未嗅及明显的特殊气味(包括特殊尿味) 。皮肤轻度黄染,三凹征轻度,双肺呼吸音粗,无啰音,肝脾不大,脐部少许淡黄色分泌物,脐轮无红肿,颈有抵抗,四肢肌张力增高,自主活动少,原始反
15、射尚可引出。入院拟诊: 新生儿肺炎; 新生儿破伤风? 败血症并发化脑? 代谢性疾病?入院后查微量血糖正常;血常规:WBC 12. 2 109 /L,N 0. 66,L 0. 28;血气分析示pH 7. 222, PaCO22. 12 kPa, PaO2 11. 5 kPa, BE - 20. 3 mmol/L;血生化示ALT 28 U /L, T2B IL I 213. 1 mol/L, D2B IL I13. 7mol/L, CK, CK2MB, CRP及电解质检查均未见异常;脑脊液检查见外观淡黄色,透明,潘氏试验( + + ) ,总蛋白1. 012 g/L,余无特殊。查血清支原体、衣原体、
16、巨细胞病毒、弓形体、腺病毒、嗜军团菌等病原抗体均阴性,血和脑脊液培养均阴性。胸片示右下肺感染,头颅CT未见异常。入院后给予青霉素、头孢曲松抗感染,并应用TAT、破伤风免疫球蛋白以及补碱治疗等,因吸吮困难行鼻饲,临床治疗效果不佳。串联质谱仪行AA18 + AC17 分析, 血氨基酸谱示亮氨酸(Leu )2 583. 27mol/L、缬氨酸(Val) 794. 03 mol/L,均明显升高,符合枫糖尿病（MSUD）特征。即改用低支链氨基酸配方乳(能全特Ms22)鼻饲,后上述症状消失,可自吮进乳。最后诊断:先天性枫糖尿病（MSUD）,新生儿肺炎。住院10 d家属自行要求出院,嘱出院后随访。中国当代儿
17、科杂志第11卷第7期2009年7月病例要点 9 d,因拒奶3 d,发热6 h入院。 第6天开始拒奶,吃奶次数减少约1 /3,偶有四肢抖动和口吐少许白色泡沫。 父母均体健,其母本孕期无患病史, 10年前产1女婴,生后1周不明原因发热死亡; 4年前产1男婴, 2岁时患病死亡。 苦笑面容,未嗅及明显的特殊气味(包括特殊尿味) 。皮肤轻度黄染, 颈有抵抗,四肢肌张力增高,自主活动少 病原抗体均阴性,血和脑脊液培养均阴性。 抗感染,并应用TAT、破伤风免疫球蛋白以及补碱治疗等, 临床治疗效果不佳。 串联质谱仪血氨基酸谱示亮氨酸、缬氨酸均明显升高 公众对遗传代谢病的意识 概述： 国际：1990，Milli
18、ngton DS，美国 美国、加拿大、英国、德国、澳大利亚、日本、韩国、台湾，串联质谱已成为国家法定的新生儿疾病技术。 近10多年来,国际上已有30余个发达国家对新生儿开展了20余种IMD筛查,覆盖率达95%以上 国内：2019，上海交通大学医学院附属新华医院公众对遗传代谢病的意识 早在1960年，美国南加州就开始进行苯丙酮尿症的新生儿筛查(Kidshealth.org) 多年后，串联质谱已经在遗传代谢病的筛查上得到广泛应用 现在在全美国，基本可以开展30种以上遗传代谢病的筛查。 (Kidshealth.org) 每年，至少有400万美国新生儿参与筛查，并发现大约5000名患儿。 (Kidsh
19、ealth.org)氨基酸代谢病 苯丙酮尿症（PKU）是最常见的遗传学氨基酸代谢病 现今我们已经扩展到17种氨基酸代谢病的检测 本病为常染色体阴性遗传，如果第一胎为患儿，第二胎将有1/4几率得病 症状和治疗方法因疾病类型不同而不同氨基酸代谢病症状持续性高苯丙酮酸血症智力低下低酪氨酸血症毛发色淡发育迟缓有机酸血症 扩张增加到14种有机酸疾病检测 少数种类是X-染色体连锁遗传，所以女性患者的症状相对较轻 本病为常染色体瘾性遗传，如果第一胎为患儿，第二胎将有1/4几率得病1.肉碱棕榈酰转移酶缺乏症1型（CPT-1）2.肉碱棕榈酰转移酶缺乏症2型（CPT-2）1.短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCAD）
20、2.中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）3.极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCAD）脂肪酸氧化缺陷疾病有机酸血症症状脂肪酸氧化缺陷病症状低血糖肌肉无力癫痫发作心肌病如果不及时诊断会引起终身后遗症：神经发育迟缓运动功能减退终身残疾 GA1（戊二酸血症1型）GA 1 筛查筛查 GA 1 无筛查无筛查GA 1 筛查筛查GA-1戊二酸血症I型出生后24小时进行筛查复查确认开始治疗阳性成功排除40多种遗传代谢病阳性 新生儿筛查终身只需做一次。 快速诊断，节省费用。阴性阴性新生儿遗传代谢病筛查的随访 普通新生儿(按时间表进行筛查) 高风险儿o有不明原因死亡的兄弟姐妹o父母曾经流产或习惯性流产o出现遗传
21、代谢病症状o婴儿为试管婴儿o被送进NICU的婴儿 患儿每个新生儿都需要进行筛查从BB脚底得到一滴血1. 在脚底轻轻 扎一针2. 取出取血的 滤纸3. 等样本干燥 后送到实验室样品初步处理串联质谱CH3COCH3放进放进样品样品CH3+COCH3电离和吸收电离和吸收多余的能量多余的能量质谱质谱分析分析CH3C+OCH3+COCH3+CH3+COH碎片碎片解离解离检测检测NormalPKULeud3-Leud4-AlaAlaPheTyrMetd3-Metd5-Phed6-TyrPhe正常儿童与患苯丙酮尿症儿童质谱的比较Elevated Phenylalanine串联质谱的优势1.ELISA，免疫荧
22、光方法：一次实验检测一种物质2.高效液相色谱技术：一次实验检测多种氨基酸3.气相质谱：一次实验检测多种有机酸，脂肪酸？氨基酸？4.串联质谱技术：一次实验检测多种氨基酸和酰基肉碱 (一滴血同时可检测数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢病)遗传代谢病筛查项目 酰基肉碱项目(串联质谱)1.脂肪酸氧化缺陷疾病（14种）2.有机酸血症（14种） 氨基酸项目(串联质谱)3.氨基酸代谢病（17种）共40多种遗传代谢性缺陷病的治疗 急性发作期治疗：腹膜透析或血液透析治疗作为肾脏替代治疗的方法,是代谢病急性发作期十分有效的治疗方法之一。 饮食治疗：目前,新的饮食治疗理念可获得良好的效果。如苯丙酮尿症患儿在给予无苯丙
23、氨酸奶粉的同时坚持母乳喂养,患儿的生长发育指标明显好于单纯饮食控制患儿,并且母乳喂养增进了母子间情感交流,有利于患儿身心健康遗传代谢性缺陷病的治疗 3维生素治疗： 很多维生素作为辅酶参与物质代谢,而一些疾病即为辅酶代谢障碍所致。因此,某些维生素在临床上可用于IMD患者的治疗。如维生素B12用于治疗甲基丙二酸尿症患儿,维生素B1可治疗枫糖尿症。特别是生物素(又称维生素H)治疗多羧酶缺乏症效果显。 Rathi等报道了3 例生物素酶缺乏的婴儿,早期诊断后及时予生物素口服治疗,均得以康复,患者脱发、皮疹等症状完全缓解,生长发育逐步趋于正常。Rathi N, Rathi M. Biotinidase d
24、eficiency with hypertonia as unusualfeature J . Indian Pediatr, 2009, 46 (1) : 65 - 67.遗传代谢性缺陷病的治疗 4螯合、补充治疗： 在某些IMD中,药物可与体内毒性代谢产物螯合排出,改变了代谢途径,有利于去除体内有毒代谢产物。如苯丙酮尿症患儿中,四氢生物蝶呤(BH4)缺乏发病者,尽早应用左旋多巴、52羟色胺、BH4联合治疗可取得满意效果。 5 其他治疗： 酶补充治疗，细胞及器官移植治疗，基因治疗。各种特殊的奶粉新生儿遗传代谢性疾病检测的意义有效预防新生儿数十种遗传代谢性疾病降低新生儿的致残率和死亡率明确新生儿死亡原因，对不能明确诊断新生儿常规尸检提供“代谢性尸检”的支持对有过死胎、死产、新生儿/婴幼儿夭折的家庭指导生育；对不良孕产史产妇产后新生儿进行遗传代谢病筛查, 对可能出现的状况,提前采取措施；总结-3P预防（Preventive）预测（Predictive）普及（Popularize）Better beginning Better future谢谢！
