1、肝肝 性性 脑脑 病病(Hepatic encephalopathy)交大一附院消化内科交大一附院消化内科乔乔 文文严重肝病或 门体分流代谢紊乱 主要临床表现 人格改变 行为异常意识障碍昏迷 中枢神经 系统功能失调 概念 门体分流性脑病（porto-systemic encephalopathy, PSE） 强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间由于侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝脏流入体循环，是脑病发生的机制。 亚临床或隐性肝性脑病 -轻微型肝性脑病（MHE） 无明显临床表现和生化异常 仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可作出诊断。 各型肝硬化暴发性肝衰竭：重症病毒性肝炎 中毒性肝炎
2、 药物性肝病 原发性肝癌和继发性肝癌 妊娠期急性脂肪肝 严重胆系感染 门体分流异常病因 诱因 1. 消化道出血 2. 大量排钾利尿 3. 放腹水 4. 高蛋白饮食 5. 催眠镇静药 6. 麻醉药 7. 便秘 8. 尿毒症 9. 外科手术 10. 感染根据基础疾病将肝性脑病分为三种类型（1998年，维也纳）：A型（肝性脑病伴急性肝衰竭） 急性肝功能衰竭相关的HE，常于起病2周内出现脑病症状。 亚急性肝功能衰竭时，HE出现于2-12周，可有诱因。B型（肝性脑病伴门体旁路） 单纯门体旁路引起，无明确的肝细胞疾病。 可以是自发的或由于外科或介入手术造成。 分类（一）分类（二） C型（肝性脑病伴肝硬化和
3、门脉高压和（或）门体分流） 是HE中最为常见的类型。 在慢性肝病、肝硬化基础上发生。 常伴门脉高压和(或)门-体分流。 可分为： 发作型HE 持续型HE 轻微型HE 分类（三）-C型分类MHZ：无临床及常规生化检测的异常，仅用神 经心理学或神经生理学检测方法才能检 测到智力、神经和精神方面的轻微异常。 分类（四）-C型分类 SHE（symptomatic HE）：主要表现为认知、精神和运动的障碍。 发作性发作性HE： 有诱因的HE 自发性HE 复发性HE：1年内有2次或以上HE发作 持续性持续性HE： 轻型HE：相当于West-Haven1级 重型HE：相当于West-Haven2-3级 治疗
4、依赖性HE：经药物治疗症状可迅速缓解，但停药后 很快加重。 发病机制迄今为止尚不清楚。是多因素共同作用的结果。主要涉及三个环节： （1）病理生理基础：肝细胞功能衰竭和门体分流存在 （2）循环毒素的产生 （3）突破血脑屏障的循环毒素在不同水平上对脑功能 的损害?毒毒物物肝功能衰竭、门肝功能衰竭、门-体分流体分流大量毒素入血大量毒素入血神经系统功能代谢障碍神经系统功能代谢障碍 什么毒素什么毒素(what)？ 严重肝病时为什么增多严重肝病时为什么增多(why)？ 如何引起神经系统功能代谢障碍如何引起神经系统功能代谢障碍(how)？（1）氨（2）-氨基丁酸与内源性苯二氮卓(GABA/BZ)（3）芳香族
5、氨基酸与假性神经递质（4）锰离子（5）其他：甲基硫醇、二甲基亚砜、短链脂肪酸一、氨中毒学说 氨代谢紊乱，尿素合成障碍，致使血氨升 高并通过血脑屏障，引起脑功能障碍。（一）氨的来源 肠道肠道 肾脏肾脏 骨骼肌骨骼肌 1、肠道、肠道 是氨的主要来源，4克/日。主要是肠菌对食物中 蛋白质的分解。 氨的产生 谷氨酰胺 NH3 +谷氨酸 尿素尿素酶分解 NH3 +二氧化碳 蛋白质氨基酸氧化酶分解 NH3氨的吸收 主要是非离子型氨NH3 其次是离子型铵NH4+ NH3有毒型，能透过血脑屏障 NH4+无毒型，不能透过血脑屏障 NH3与NH4+的互相转化受PH的影响 PH6 肠腔NH3 血液循环 PH6 血液
6、中NH3 肠腔排出2、肾、肾 谷氨酰胺 NH3 +谷氨酸 3、骨骼肌和心肌、骨骼肌和心肌 活动时产NH3谷氨酰胺酶（二）血NH3的清除途径尿素合成：肠氨在肝中经鸟氨酸循环合成尿素组织利用：肝脑肾利用、消耗氨成谷氨酸、谷氨酰胺肾脏排出： 尿素形式，NH4+形式肺脏呼出图肝脏合成尿素的鸟氨酸循环图肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶：氨基甲酰磷酸合成酶尿素尿素AANH3NH3NH3 尿素尿素NH3 肾肾脑脑体循环体循环肝肝肠肠侧侧支支循循环环 鸟氨酸循环鸟氨酸循环（三）HE时血氨的诱发因素1 高蛋白饮食肠内产氨 2 消化道出血 肠内
7、产氨和其他有害增加 低血压低血氧,可提高脑细胞对有害物质的敏感性 引起肾功能不全,尿素经肾排出减少,泌入肠道的尿素 增加，肠道产氨增加3 低钾性碱中毒 NH3透过血脑屏障4 大量利尿钾排出过多代碱有效血容量不足,肾功能不全5 放腹水过多有效血容量不足，肾功能不全6 便秘毒物与肠粘膜接触时间延长毒物吸收7 感染组织分解代谢 NH3使组织耗氧量增加 肝脑肾损害加重 8 低血压增加脑细胞对有害物质的敏感性,引起肾功能不全 9 镇静催眠药直接抑制大脑呼吸中枢,任何损害肝脏的药物均 可加重肝性脑病 10 腹泻肠内菌群产氨增加引起水电解质丢失和有效 血容量不足 氨对脑的毒性作用(1)干扰脑细胞能量代谢AT
8、P生成, 消耗(2)使脑内神经递质发生改变兴奋性递质(谷氨酸, 乙酰胆碱)抑制性递质(谷氨酰胺,-氨基丁酸)(3)脑内 谷氨酰胺合成增加，脑星形胶质细胞、神经元细胞肿胀(4)氨直接干扰神经的电活动GABA （脑中主要的抑制性神经介质）（脑中主要的抑制性神经介质） 氯离子内流 二、-氨基丁酸和内源性苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说血脑屏障大脑突触后神经元大脑突触后神经元GABA受体受体 BZ受体受体 巴比妥受体巴比妥受体GABA/BZ复合体产生抑制性突触后电位神经冲动抑制入脑-羟化酶酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲肾上腺素（真神经递质）食物中芳香族氨基酸(酪氨酸，苯丙氨酸)与肾上腺素能受体竞争性结合
9、竞争性地抑制肾上腺素能神经传递脑功能紊乱兴奋性神经递质肠道细菌脱羧酶酪胺，苯乙胺单胺氧化酶鱆胺，苯乙醇胺（假神经递质）三、假性神经递质四、氨基酸代谢不平衡学说33.5正常时正常时0.61.2肝性脑病时肝性脑病时BCAAAAABCAA血浆氨基酸失衡的原因AAA胰岛素胰高血糖素脂肪/肌肉分解BCAA分解AAA能力组织分解AAA入血肝功能障碍五、锰1、肝脏排泄锰血脑锰影响其它神经递质的功能 和多巴胺功能。 2、促进神经类固醇合成3、Parkinsonian样症状（扑翼样震颤） 1、5-羟色胺（5-HT） 六、其他肝硬化时脑内5羟色胺唤醒功能2、内源性阿片系统HE时血中-内啡肽 影响神志状态3、硫醇和
10、SCFA协同毒性作用蛋氨酸甲基硫醇肠腔细菌短链脂肪酸（SCFA）肝硬化时，二者血浓度，并引起肝臭氨引起实验性HE二甲基亚砜硫醇是细菌分解含硫氨基酸时产生硫醇是肝臭的主要原因硫醇能抑制Na+/K+-ATPase活性硫醇能增强氨的毒性作用硫醇能增强氨的毒性作用1、急性： 无明显的解剖异常，3850有脑水肿。2、慢性： 大脑皮层变薄、皮质深部有片状坏死神经原、神经纤维消失， 大脑、小脑灰质及皮质下组织的星形胶质细胞肥大和增多。 星形胶质细胞是HE时受损伤的最关键细胞临床表现临床分型1、急性HE2、慢性HE急性HE 1、起病急、发展快，多无前驱症状，由精神失常迅速转 入昏迷，多于短时间内死亡（2周）
11、2、常见于暴发性肝炎，急性妊娠期脂肪肝 （妊娠30周以后起病，起病后34周或分娩后24天内死亡，母婴同死率90）。慢性HE 1、起病缓、发展慢，昏迷可反复发作 2、可持续数周、月、年 3、常见于肝硬化患者、门体分流术后 4、常有明显的诱因临床表现 根据意识障碍程度，神经系统表现和脑电图改变将 HE的临床表现分为五期。 0期 （潜伏期） 1期（前 驱 期） 2期（昏迷前期） 3期（昏 睡 期） 4期（昏 迷 期） 0期潜伏期 又称轻微型肝性脑病。 无行为、性格异常； 无神经系统病理征； 脑电图正常； 只在心理测试或智力测试时有轻微异常.另：容易被当作健康人参加正常的社会活动，特别是在驾驶交通工具
12、时，易出现交通事故，近年在西方国家十分重视。1期前驱期 1、以轻度性格改变，行为失常为主 易激动或抑郁（淡漠少言） 应答准确，吐词不清, 缓慢 不能完成简单的计算，智力构图 2、扑翼样震颤 3、脑电图正常。 此期症状不明显，容易忽视。1 嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节的急速而不规则的扑击样抖动。2 嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。2期昏迷前期1、以明显的意识错乱，睡眠障碍，行为失常为主 对人、地、时概念不清 嗜睡或昼睡夜醒 言语不清，书写障碍，举止反常 幻觉、恐惧、燥狂精神病2、神经体征：腱反射亢进，肌
13、张力增高, 巴氏征阳性。3、扑翼样震颤 4、脑电图有异常波形。3期昏睡期1、以昏睡和精神错乱为主 大部分时间呈昏睡状态 可以唤醒，醒时可回答问话 醒时可应答，常有神志不清，幻觉3、扑翼样震颤 4、神经体征： 肌张力增加，锥体束征阳性。 5、脑电图异常4期昏迷期1、神志完全丧失，不能唤醒。2、浅昏迷时，对痛刺激有反应，肌张力, 腱反射亢进 3、深昏迷时，各种反射消失，肌张力4、扑翼样震颤无法引出5、脑电图 异常一、血氨一、血氨 慢性慢性HE 急性急性HE 正常正常二、脑电图二、脑电图 2 23 3期期 47次秒次秒波或三相波波或三相波4 4期期 13次秒的次秒的波。波。脑电图的特异性不强，诊断价
14、值较小。脑电图的特异性不强，诊断价值较小。 三、诱发电位主要用于轻微肝性脑病的诊断和研究。 视觉诱发电位 躯体诱发电位 脑干听觉诱发电位四、心理智能检测主要用于诊断早期HE。木块图试验、数字连接试验和数字符号试验等联合应用。 H.O.Conn, 1977)数字连接试验（A、B）Number-connection test (NCT; partA) and numberletter-connection test(NLCT; part B) (R.M. Reitan, 1955;轨迹描绘及构建试验Star-construction test(E.A. Davidson et al.,1956)L
15、ine-tracing test (LTT)using a difficult path, 5mm in width34图形连接试验图形连接试验 五、影像学检查（CT或MRI）1 急性HE 脑水肿 慢性HE 脑萎缩2 磁共振波谱分析： 大脑枕部灰质，顶部皮质 某些有机渗透物质的含量发生变化。 六、临界视觉闪烁频率检测 即通过检测视网膜胶质细胞病变来判断大脑星形细胞有无肿胀从而发现检测HE。 优点：方法敏感、简单可靠。诊诊 断断 诊断依据诊断依据 1、严重肝病或广泛门体侧支循环 2、HE的诱因 3、HE的临床表现：精神紊乱，昏睡，昏迷 4、实验室检查：肝功能异常，血氨 5、扑翼样震颤和脑电图改变
16、有重要参考价值。 6、数字连接试验，心理智能测验异常 可发现轻微肝性脑病。1、糖尿病昏迷：糖尿病史，血糖，尿糖，烂苹果。2、尿毒症昏迷：肾病史，BUN，尿成份改变，贫血。3、脑血管意外：高血压、动脉硬化史、瞳孔、肢体、鼻唇 沟、CSF改变。鉴别诊断 鉴别诊断鉴别诊断 4、肺脑：肺病史，血气分析：PO2、PCO2、缺氧症 状，肺部炎症。 5、 精神病：为唯一表现，余皆正常。 6 、 低血糖 7 、 镇静药过量 HE的治疗原则HE是多种因素综合作用引起的复杂代谢紊乱，应从多个环节采取综合性的措施进行治疗。并根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度设计不同的治疗方案。早期识别、及时治疗是改善HE预后的
17、关键，因此在确定MHE存在时就要积极治疗。一）消除诱因 ： 及时控制感染、上消化道出血、避免强力利尿、大量放腹水、注意纠正电解质紊乱，酸碱平衡失调。二）慎用镇静药： 当患者出现狂躁不安或抽搐时，禁用吗啡、副醛、水合氯醛、度冷丁、速效巴比妥类、可减量使用安定、异丙嗪（常用量的12或13）一般治疗一般治疗 三）饮食 每天供给热量15002000卡，并注意供给足量维生素。 34期患者禁食蛋白质，食物以碳水化合物为主， 昏迷不能进食的，可以从胃管内注入，必要时，通过静 脉给高渗葡萄糖。 12期患者，限制蛋白质 20克天4060克天， 以植物蛋白为主。 药物治疗药物治疗一） 减少肠道氨的生成和吸收二）
18、促进体内氨的代谢，降低血氨三) 纠正氨基酸代谢紊乱四） GABABZ复合受体拮抗剂五） 补充肝细胞生长因子一）一） 减少肠道氨的生成和吸收减少肠道氨的生成和吸收 1、导泻 口服或鼻饲33硫酸镁3060ml， 或20甘露醇100200ml 。 2、灌肠： 生理盐水100ml 白醋50ml保留灌肠。 生理盐水100ml 乳果糖50ml灌肠3、乳果糖 抑制肠道细菌生长 降低肠道PH值。 用法： 1020ml tid po ；4、乳梨醇 作用机理同乳果糖； 用法： 1015ml tid po5、乳糖； 酸化肠道 产生气体，增加肠蠕动。 用法： 30克 tid po；6、抗生素 抑制细菌生成，减少氨的生
19、成。 新霉素、甲硝唑，利福昔明。 新霉素 12克 tid po 甲硝唑 0.4克 bid po 利福昔明 每日 1.2克 分三次口服7、益生菌制剂 抑制有害菌的生长，减少氨的形成。 二）促进体内氨的代谢，降低血氨二）促进体内氨的代谢，降低血氨1、L鸟氨酸L门冬氨酸 促进体内尿素循 环血氨 用法：20克 IV2、鸟氨酸a-酮戊二酸，作用机制同13、谷氨酸钾（钠）4支10葡萄糖 500ml 静滴 1次天4、精氨酸 1020克10葡萄糖 500ml 静滴 1次天 5、苯甲（乙）酸钠 与氨结合形成谷氨酰胺血氨 用法：5克 bid po 三三) )纠正氨基酸代谢紊乱纠正氨基酸代谢紊乱 支链氨基酸 250
20、ml静滴13次天。 作用机理：竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，减少 假性神经递质形成。 拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制 氟马西尼 0.5-1mg iv或1mg/h持续静滴。 五）补充肝细胞生长因子五）补充肝细胞生长因子 促进肝细胞再生。促进肝细胞再生。促肝细胞生成因子促肝细胞生成因子120ug120ug10%10%葡萄糖葡萄糖 250ml 250ml 静滴静滴 每天一次。每天一次。 支持对症治疗1、纠正水、电解质和酸碱平衡失调2、保护脑细胞功能 冰帽3、保持呼吸道通畅 气管切开4、预防脑水肿 高渗葡萄糖 甘露醇其他治疗其他治疗 1人工肝： 采用血液灌流或血液透析等方法，清除血氨和其他有毒物质
21、，暂时部分地代替肝功能，让病人度过危急期，以期肝细胞再生，主要用于暴发性肝衰竭或等待肝移植的肝硬化病人。2 肝移植：各种晚期肝病的一种有效手段。3 肝细胞移植： 造血干细胞肝细胞，作肝内移植，亦可作脾内移植， 移植的肝细胞可存活，并具有合成功能。由于需要大量 细胞，目前还不能广泛用于临床。病案分析病案分析 男性、55岁、患乙型肝炎5年、近一年来腹胀，腹围加大、当地医院诊断为肝硬化腹水，常自服利尿剂。3天前赴宴会后出现黑便，每天一次，软便，量约50Ml/次，昨晚始出现神志模糊，体查BP100/60mmHg 神志欠清，能喊醒、不能正确回答问题、肝病面容，肝掌，胸前可见蜘蛛痣，腹隆，拒按压，移动性浊音阳性。写出该患者可能的诊断和治疗。
