1、肝性脑病肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE) 是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能紊乱的综合征。 主要临床表现：不同程度的意识障碍和行为失常，严重者可出现昏迷。亚临床或隐性肝性脑病（subclinical or latent HE） 是指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的心理智能试验和/或电生理检测才能作出诊断的肝性脑病。一、病因 1、（各种类型）肝硬化； 2、重症病毒性肝炎； 3、重症中毒性肝炎和药物性肝病； 4、原发性肝癌； 5、妊娠期急性脂肪肝； 6、严重胆道感染； 7、门体分流术后以及任何其他弥漫性肝病的终末期。二、诱发因素 1、上消化道出
2、血食道胃底静脉曲张破裂 门脉供血 AGML 肝动脉血流量 肝细胞缺血缺氧 肝细胞坏死 消化性溃疡 出血 循环血容量 肾滤过 氨清除凝血因子缺乏. 胃肠积血 血氨2、摄取含氮物质过多 高蛋白饮食 超过肝脏代谢能力 含氮药物 侧支循环 血氨3、水、电解质平衡失调 血容量 肾小球滤过率 血BUN 弥散至肠道呕吐、腹泻 肝血流量 血氨及其它有大量放腹水 毒物质的处理大量利尿 电解质丢失 代谢性碱中毒 肾排氨 血氨 4、感染 机体免疫功能下降 侧支循环的建立 组织分解代谢产氨 感染 脱水和/或休克，肾脏排氨 发热、缺氧，使脑组织对氨和其 他毒性物质的耐受性下降。5、其他 酗酒 损伤肝脏 手术 组织破坏产
3、氨 麻醉 CNS抑制 安眠药 CNS抑制 便秘 肠道氨吸收 低血糖葡萄糖是人脑产生能量的重要燃料，低血糖时能量减少，脑内去氨活动停滞，氨的毒性增加。三、发病机理 产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流。 来自肠道的许多毒性代谢产物，末被肝解毒和清除，或经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。1、氨中毒学说 氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病、特别是门体分流性脑病的重要发病机制。1）氨的形成和代谢正常人胃肠道每日可产氨4g，大部分是由尿素经肠菌的尿素酶分解产生，小部分是食物中的蛋白质被肠菌的氨基酸氧化酶分解产生。氨在肠道的吸收主要
4、是以非离子型氨(NH3)弥散进入肠粘膜，其吸收率比离子型氨(NH4-)高得多。 游离的NH3有毒性，且能透过血脑屏障。NH4-呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。NH3与NH4-的互相转化受pH梯度改变的影响。当结肠内pH6时，NH3大量弥散入血;pH6时，则NH3从血液转至肠腔，随粪排泄。肾产氨是通过谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺为氨，亦受肾小管液pH的影响。骨骼肌和心肌在运动时也能产氨。鸟氨酸循环 鸟氨酸 OCT 2ATP 尿素 氨基甲酰磷酸 NH3+CO2 CPS 精氨酸酶精氨酸 鸟氨酸循环 瓜氨酸 ATP NH3 精氨酸 代琥铂酸OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶
5、2）机体清除血氨的主要途径 A、尿素合成绝大部分来自肠道的氨在肝中经鸟氨酸代谢环转变为尿素; B、脑、肝、肾等组织在三磷酸腺苷(ATP)供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺(a-酮戊二酸十NH3 ATP 谷氨酸，谷氨酸+ NH3 ATP 谷氨酰胺)； C、肾是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，在排酸的同时，也以NH4-的形式排除大量的氨; D、血氨过高时可从肺部呼出少量。3）氨对中枢神经系统的毒性作用-般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢A、能量产生减少（干扰脑中三羧酸循环）：血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成氨与a-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结
6、合成谷氨酰胺。B、能量消耗增加：氨+a-酮戊二酸 ATP 谷氨酸+氨 ATP 谷氨酰胺过程中消耗大量的ATP。C、谷胺酰胺：谷胺酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。D、谷氨酸：谷氨酸是大脑的重要的兴奋性神经递质，缺少则使大脑抑制。E、氨还可直接干扰神经传导而影响人脑的功能。2、假神经介质学说 食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠菌脱羟（羧）酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经羟化酶的作用分别形成鱆胺（羟酪胺）和苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺
7、素相似，因此称为假神经递质。 当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮质而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。 基底神经节通路中的多巴胺被假神经介质取代后，乙酰胆碱能神经占优势，出现扑击样震颤（flapping tremor,asterixis)。 外周交感神经末梢的去甲肾上腺素被假神经介质取代后，侧枝循环开放，微循环淤血，有效循环血容量下降低血压、尿量减少等。3、GABA学说 GABA是大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在肝功能衰竭和/或门体分流时，可绕过肝脏进入体循环，透过异常的血脑屏障，和高敏感度的突触后GABA受体结合，产
8、生大脑抑制。 突触后GABAA受体与另两种受体蛋白质紧密相连，一种为苯二氮卓受体，另一种为印防己毒素受体，在神经膜上形成GABA超分子复合物，称为GABA/BZ复合体。上述三者的任何一种与受体结合后，都能促进氯离子内流，使突触后神经元产生抑制。 苯二氮卓或巴比妥可增加GABA介导的氯离子内流，增加GABA介导的神经抑制。4、氨基酸代谢不平衡学说芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)在肝中代谢分解，肝功能衰竭时分解血浓度。支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)主要在骨骼肌而不在肝代谢分解，胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使
9、支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度。支链氨基酸与芳香族氨基酸的克分子比值由正常的33.5降至1或更低。两组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑，进入脑中的芳香族氨基酸。1）可使假神经递质；2）脑内色氨酸，色氨酸可衍生为5-羟色胺（中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用）。 5、硫醇(mercaptan)增多 含硫氨基酸（蛋氨酸、胱氨酸等）在肠道经脱氨基及脱羧基而生成甲硫醇（HS-CH3)、乙硫醇（HS-CH2CH3）及二甲基硫化物（CH3-S-CH3）。 肝实质损害不能代谢这些硫醇时，血中硫醇浓度，影响大脑功能，诱发肝性脑病。 硫醇与氨及短链脂肪酸（主要是丁酸、戊
10、酸、已酸、辛酸）之间有协同作用。 肝臭（类似大蒜、尿或烂苹果样气味）可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。6、短链脂肪酸增多 短链脂肪酸(指8个碳原子以下的氨基酸，主要是丁酸、戊酸、已酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显。 短链脂肪酸对神经元和突触膜有直接毒性作用，抑制动物的中脑网状激动系统，且有协同和加强氨与硫醇毒性的作用。四、临床表现 1、肝病的特征 2、脑病的表现，即精神错乱和运动异常。 精神错乱：神志恍惚，沉默寡言，情绪低落，讲话缓慢，口齿不清，书写错误，定向力、理解力减退，不能完成简单运算及智力动作，睡眠倒错（日间睡
11、，夜间失眠），以后木僵 、嗜睡，终至昏迷（抑制和兴奋也可交替出现，最后昏迷）。 运动异常：以扑翼样震颤最具特征，严重时四肢、肘、肩、口角和舌均可抖动。病人常取物不准，握物不牢，步态蹒跚等。虽着病情演变出现腱反射亢进、肌张力增强或锥体束征阳性。进入昏迷时则腱反射迟钝或消失。肝性脑病分期 一期(前驱期)： 轻度性格改变和行为失常，如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢。 可有扑翼(击)样震颤, 脑电图多数正常。 此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。扑翼(击)样震颤 嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关
12、节、甚至肘与肩关节急促而不规则地扑击样抖动。嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。二期(昏迷前期) 以意识错乱意识错乱、睡眠障碍睡眠障碍、行为失常行为失常为主。前一期的症状加重。定向力和理解力均减退，对时间、地点、人物的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图(如搭积木、用火柴杆摆五角星等)，言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁而被看成一般精神病。 有明明显神经体征显神经体征如腱反射亢进腱反射亢进、肌张力增高肌张力增高、踝阵挛及踝阵挛及BabinskiBabinski征阳性等征阳性等。 扑翼样震颤扑翼样震颤存在存在。 脑电图有特征性异常
13、脑电图有特征性异常（出现异常的慢波、波）。三期(昏睡期) 以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。 扑翼样震颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征常呈阳性。 脑电图有异常波形（出现明显异常的波和三相慢波）。四期(昏迷期) 神志完全丧失，不能唤醒。 浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作。扑翼样震颤无法引出。 深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。 脑电图明显异常（出现波或平坦化）。亚临床肝性脑病 临床上无肝
14、性脑病症状、体征，精神和神经功能常规检查正常，按4级分类法不属于肝性脑病范围而用严格心理学测试或大脑诱发电位检查时表现异常者称为亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy,SHE)。五、实验室和其他检查 1、血氨 正常人空腹静脉血氨为4070g/dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.52倍，空腹动脉血氨比较稳定可靠。 慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨。 急性肝功能衰竭所致脑病的血氨多正常。2、脑电图检查 典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒47次的波或三相波，有的也出现每秒13次的波。3、诱发电位 1）视觉诱发电位（visual evoke
15、d potential VEP） 2）脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential,BAEP) 3）体表感觉诱发电位（somatosensory evoked potential,SSEP) SSEP诊断亚临床肝性脑病价值较大 VEP、BAEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏性，不如简单的心理智能测验4、心理智能测验 数字连接试验 number(digit) connection test） 数字标字试验digit symbol test 搭积木试验 block design test 目前认为心理智能测验对干诊断早期肝性脑病包括临床肝
16、性脑病最有用。常规使用的是数字连接试验和符号数字试验，其结果容易计量，便于随访。The Reitan number connection test. 将125系列的25个数字，随机排列于白纸上，每一个数码写于纸上圆圈内，让患者按自然数的顺序连接，观察其能否顺利连接以及连接错误发生的频率，并用秒表记下连接至终止数码的时间，包括医者校正的时间。 正常为1066秒，66秒为异常。47653131415191816172191081123252412222120六、诊断和鉴别诊断 主要诊断依据: 临床表现为精神紊乱、昏睡或昏迷再加上下述任何三项者 1）严重肝病和/或广泛门体间侧支循环； 2）扑翼(击)
17、样震颤 3）血氨增高 4）典型脑电图改变。鉴别诊断 1、肝性脑病患者最初常表现为精神症状，极易误诊为精神病。 2、已陷入昏迷的肝性脑病患者，应注意与脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒昏迷、低血糖昏迷、尿毒症昏迷、镇静剂过量及中毒、脑膜炎以及脑炎等进行鉴别。七、治疗 肝性脑病尚无特效疗法，治疗应采取综合措施。1、消除诱发因素 1）避免使用损害肝脏药物和对中枢神经系统有明显抑制的药物 镇静、安眠和抗精神失常药物：氯丙嗪、利眠宁、水合氯醛、巴比妥类、甚至苯二氮卓类等（损害肝脏、抑制CNS） 抗菌药物：四环素、红霉素、竹桃霉素、新生霉素、呋喃坦丁、酮康唑、二性霉素B等 解热镇痛剂：扑热息痛、阿斯匹林、保泰松
18、、消炎痛等。 降血糖药、抗甲状腺药、降血脂药等 中药：黄药子、苍耳子、潼蒺藜、千里光等。2）积极控制消化道出血 消化道出血肠道内含氮物质，血氨产生 细菌容易繁殖假神经介质、氨基丁酸、硫 醇、短链脂肪酸等产生 血容量休克肝脏血流量肝细胞缺血坏死，肝 功能 血脑屏障通透性假神经介质3）限制蛋白质摄入和避免使用含氮药物 一旦出现昏迷前期症状，应停止口服蛋白质。 禁止使用含氮的药物。4）、纠正水、电酸碱平衡紊乱 避免快速和大量排钾利尿和放腹水。 腹水患者的入液量应加控制(一般约为尿量+500m1)，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。 及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨酸溶液静脉滴
19、注。5）防治感染 肝硬化腹水病人易并发肠道感染、原发性腹膜炎、G+阴性杆菌败血症等，均可诱发或加重肝性脑病。 6）其他 避免酗酒 便秘通便药 尽量避免手术2、减少肠内毒物的生成和吸收 1）饮食： 开始数日内禁食蛋白质。每日供给足够热量（2000千卡/日）和足量维生素，以碳水化合物为主，昏迷不能进食者可静脉点滴或鼻饲。神志清楚后，可逐步增加蛋白质至4060/d。 禁食含氮的药物。2)灌肠或导泻 清除肠内积食、积血或其他含氮物质。 可用生理盐水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌肠，或口服或鼻饲33%硫酸镁3060ml导泻。 对急性门体分流性脑病昏迷患者可用66.7%乳果糖500m1灌肠。3)抑制肠道细菌
20、生长 口服新霉素24g/d或选服巴龙霉素、去甲万古霉素、利福昔明(rifaximin)均有良效。 长期服新霉素的患者中少数出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不宜超过一个月。 口服甲硝唑0.2，4次/日，疗效和新霉素相同，适用于肾功能不良者。 乳果糖(lactulose)口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳梨醇(lactito1，beta-galactosidosorbitol)为首选药物。 乳果糖的剂量为3060ml/d，分3次口服，从小剂量开始，以调节到每日排粪23次，粪pH56为宜。副作用为饱胀、腹绞痛、恶心
21、、呕吐等。 乳梨醇：是和乳果糖类似的双糖，制成结晶、片剂或糖浆剂，易保存，代谢方式和疗效与乳果糖相同，剂量为3045ml/d，分3次口服。3、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱1） 降血氨药物 A、谷氨酸钾(每支6.3g/20m1，含钾34mmol)谷氨酸钠(每支5.75g/20ml，含钠34mmo1)，每次用4支，加入葡萄糖液中静脉滴注，12次/日，谷氨酸钾、钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂。B、精氨酸1020g加入葡萄糖液中静滴1次/日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。C、乙酰谷氨酰胺 600900mg/日稀释后静脉点
22、滴。本药具有神经传递体和载体的作用，易通过血脑屏障，适用于有水肿及水钠潴留者。D、门冬氨酸钾镁 1020ml/日，稀释后静脉点滴。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性脑病无效。2)支链氨基酸 六合氨基酸250ml，每日12次静脉点滴。3)人工肝 用活性炭、树脂等进行血液灌流或用聚丙烯腈进行血液透析可清除血氨和其他毒性物质，对于急、慢性肝性脑病有一定疗效。4、GABA/BZ复合受体括抗药 氟马西尼（flumazenil）l2mg静脉注射，可迅速改善肝性脑病的症状，如昏睡、昏迷等，但时间很短，通常少于4小时。 G A B A 受 体 的 拮 抗 剂 荷 包 牡 丹 碱(bicuculline)因副作用大，不能用于临床。5、肝移植 正位肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法，各种顽固、严重的肝性脑病在肝移植术后能得到显著的改善。思考题 1、肝性脑病的发病机制； 2、肝性脑病的常见诱发因素； 3、肝性脑病的诊断标准； 4、肝性脑病的治疗原则。
