1、TACETACE治疗原发性肝癌围治疗原发性肝癌围手术期的抗血管生成治手术期的抗血管生成治疗疗目录目录 原发性肝癌原发性肝癌TACE+治疗现状治疗现状 肝癌的抗血管生成治疗及恩度肝癌的抗血管生成治疗及恩度 TACE治疗原发性肝癌围手术期恩度应用研究进展治疗原发性肝癌围手术期恩度应用研究进展目录目录 原发性肝癌原发性肝癌TACE+治疗现状治疗现状 肝癌的抗血管生成治疗及恩度肝癌的抗血管生成治疗及恩度 TACE治疗原发性肝癌围手术期恩度应用研究进展治疗原发性肝癌围手术期恩度应用研究进展肝癌：肝癌：原发性肝癌（原发性肝癌（PLC）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，其中）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，其
2、中90%为肝细为肝细胞肝癌（胞肝癌（HCC）。）。在全球范围内，其发病率呈上升的趋势，年发病人数在全球范围内，其发病率呈上升的趋势，年发病人数62万万,死亡死亡50万。万。在欧美国家，肝癌已经是第在欧美国家，肝癌已经是第5或者或者6位的常见恶性肿瘤。位的常见恶性肿瘤。在中国、蒙古及东南亚地区发病率最高在中国、蒙古及东南亚地区发病率最高, 可达到可达到98.9/10万人。万人。Bosch FX et al. Gastroenterology, 2004中国为中国为HCCHCC高发地区高发地区肝癌年龄标化发病率肝癌年龄标化发病率 我国第一我国第一Global Cancer Statistics,
3、2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108u2002年全球新发年全球新发病例病例 626,162u中国病例占中国病例占55，约约344,000u男性高发于女性男性高发于女性 (2.67 : 1)HCCHCC预后极差预后极差u HCC是一种高度恶性肿瘤，进展迅速，病程短，病死率高，手术切除仍为是一种高度恶性肿瘤，进展迅速，病程短，病死率高，手术切除仍为获得肝癌长期生存的最重要手段。获得肝癌长期生存的最重要手段。u 由于起病隐袭，早诊困难，大多数肝癌在确诊时已达局部晚期或远处转移由于起病隐袭，早诊困难，大多数肝癌在确诊时已达局部晚期或远处转移，只有，只有20%的患者
4、适合手术。即使手术切除后也易复发。的患者适合手术。即使手术切除后也易复发。u 晚期肝癌由于合并基础性肝病（肝炎与肝硬化），病情复杂，治疗棘手，晚期肝癌由于合并基础性肝病（肝炎与肝硬化），病情复杂，治疗棘手，MST仅仅36月，号称月，号称“癌中之王癌中之王”；既往研究显示，单纯接受支持治疗的；既往研究显示，单纯接受支持治疗的HCC患者的生存期为仅仅患者的生存期为仅仅34个月。个月。 虽然虽然TACE、全身化疗及射频消融等广、全身化疗及射频消融等广泛应用，但远期疗效较差泛应用，但远期疗效较差,生存期改善很有限。生存期改善很有限。u 目前，在美国目前，在美国HCC的平均的平均5年存活率约年存活率约1
5、1%,欧洲为欧洲为%; 亚洲不到亚洲不到10%，而，而发展中国家仅为发展中国家仅为5%左右。如何提高肝癌的客观疗效和生存状况，是我们面左右。如何提高肝癌的客观疗效和生存状况，是我们面临的严峻挑战。临的严峻挑战。常见常见HCCHCC分期系统分期系统分期系统分期系统肿瘤数量肿瘤数量/大小大小侵袭血管侵袭血管组织学组织学分级分级肝脏功能肝脏功能*肿瘤转移肿瘤转移肿瘤症状肿瘤症状治疗建议治疗建议TNM1 Okuda2 JISS3 CLIP4 BCLC5 CUPI6 TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System;
6、CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index极早期极早期 (0)PS 0, CPA早期早期(A)PS 0, CPA-B中期中期(B)PS 0, CPA-B晚期晚期(C)PS 1-2, CPA-B终末期终末期(D)PS 2, CPCHCC随机对照试验（随机对照试验（50%）中位生存时间中位生存时间6-16月月 对症对症(20%)生存期生存期3月月BCLC BCLC 分期系统及治疗策略分期系统及治疗策
7、略Sem Liv Dis 1999 to Lancet. 2009 Feb 21;373(9664):614-6.治愈性治疗（治愈性治疗（30）5年生存率年生存率40%-70%肝移植肝移植RFA/PEI切除术切除术伴随疾病伴随疾病有有无无3 个结节个结节, 3cm上升上升正常正常单发结节单发结节,2cm门脉压力门脉压力/胆红素胆红素单发结节单发结节多多结节结节, 3cmTACE+恩度恩度多个肿瘤多个肿瘤门脉转移门脉转移,N1,M1PS: ECOG;体能状态评分体能状态评分 CP: Child-Pugh 评级评级系统化疗系统化疗TACETACE：HCCHCC非手术治疗的首选方法非手术治疗的首选方
8、法u 尽管尽管外科手术是外科手术是HCC治疗的首选方法，治疗的首选方法，但但仅仅30患者患者有有机会接受手术机会接受手术u TACE已已成成为为HCC非手术治疗非手术治疗的首选方法，也是应用最的首选方法，也是应用最广泛的方法广泛的方法:61.9的肝癌患者接受介入治疗的肝癌患者接受介入治疗TACE 占到介入治疗方式的占到介入治疗方式的91.44余正平等.肝胆胰外科杂志.2003;15(1):65-7.中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据.TACETACE中化疗和栓塞的作用比较中化疗和栓塞的作用比较 J Natl Cancer Inst 2013, 105:59-68.Arm 1：使用3种药物化疗
9、栓塞（洛铂+表柔比星+丝裂霉素C），也使用明胶海绵；Arm 2：使用3种药物化疗栓塞，但不使用明胶海绵；Arm 2：仅使用1种药物化疗栓塞（表柔比星），但使用了明胶海绵。目录目录 原发性肝癌原发性肝癌TACE+治疗现状治疗现状 肝癌的抗血管生成治疗及恩度肝癌的抗血管生成治疗及恩度 TACE治疗原发性肝癌围手术期恩度应用研究进展治疗原发性肝癌围手术期恩度应用研究进展FolkmanFolkman：肿瘤依赖新生血管生成：肿瘤依赖新生血管生成AngiogenesisAngiogenesisPoon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成（微环境）在肿瘤
10、生长转移的不同阶段所扮演的重要角色新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管无血管期期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期，处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管生成的开关血管生成的开关无血管期无血管期( (肿瘤无血管肿瘤无血管) )恶性肿瘤恶性肿瘤( (
11、血管新生开始血管新生开始) )?15血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成受血管生成受血管生成抑制因子血管生成抑制因子和和血管生成促进因子血管生成促进因子双向调节双向调节血管生成抑制因子血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促进因子血管生成促进因子（Pro-angiogenesis）内皮抑素内皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝细胞生长因子凝血酶敏感蛋白 -1PDGF-BB, PDGF-CC血管抑制因子EGF、转化生长因子-bCanstatin基质细胞衍生因子-1肿瘤抑素(Tumstatin)白介素-8 , 胎盘生长因子干扰素 alph
12、a 血管生成素-1, -2VEGF = 血管内皮生长因子PDGF = 血小板源性生长因子; aFGF = 酸性成纤维细胞生长因子; bFGF =碱性成纤维细胞生长因子Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003)血管生成的开关学说血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiProTumorigenesis and the angiogenic swi
13、tch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003)血管生成启动血管生成启动EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiPro血管生成的开关学说血管生成的开关学说Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003)Antiangiogenic Therapy
14、Antiangiogenic Therapy无血管期无血管期( (肿瘤无血管肿瘤无血管) )恶性肿瘤恶性肿瘤( (血管新生开始血管新生开始) )EndostatinEndostatin 内皮抑素内皮抑素 最初是从鼠的成血管细胞瘤株最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内天然存在的蛋白。内皮抑素内皮抑素 是由细胞外基质成分胶原是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有的羧基末端水解而来，含有184个个氨基酸，分子量为氨基酸，分子量为20 KD。内皮抑素：迄今为止作用内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑最强的内
15、源性血管生成抑制因子。制因子。OReilly MS,Folkman J,et al. Cell, 1997;88:277-285EndostatinEndostatin对多种促血管生成因子对多种促血管生成因子的下调作用的下调作用 HIF1-（ VEGF关键触发因素）关键触发因素） MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）（血管芽生和肿瘤转移的关键） VEGFA(关键促血管生成因子关键促血管生成因子) neuropilin 1（肿瘤细胞表面的（肿瘤细胞表面的VEGFR） FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因） FGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因） EG
16、FR （肺癌的驱动基因）（肺癌的驱动基因） bFGF （重要（重要促血管生成因子促血管生成因子） Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点）潜在的治疗靶点） Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607Endostatin Endostatin 作用信号网络作用信号网络 HIF1-MMPsVEGF/VEGFR2V3Molecular Cell, Vol. 13, 649663, March 12, 2004, Copyright 2004 by Cell Press22Judah Folkman. Exp
17、erimental Cell Research， 2006，312：594 607内皮抑素广谱的抑瘤活性内皮抑素广谱的抑瘤活性HCCHCC与肿瘤新生血管与肿瘤新生血管HCCHCC细胞分泌大量的刺激血管新生因子：细胞分泌大量的刺激血管新生因子：血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGFVEGF）; ;血小板衍生性生长因子（血小板衍生性生长因子（PDGFPDGF）; ;胎盘生长因子胎盘生长因子; ;转化生长因子转化生长因子 和和 （TGF TGF 、 ）; ;碱性成纤维细胞生长因子（碱性成纤维细胞生长因子（bFGFbFGF）; ;表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）; ;肝细胞生长因子（肝
18、细胞生长因子（HGFHGF）. .Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60血清血清VEGFVEGF高水平与肝癌术后预后不良相关高水平与肝癌术后预后不良相关内皮抑素是肝癌进展的重要预后因素内皮抑素是肝癌进展的重要预后因素n 肝癌肝癌(HCC)患者血清中内皮抑素的表达明显降低，肿瘤血管密度显著增患者血清中内皮抑素的表达明显降低，肿瘤血管密度显著增加，内皮抑素是肝癌进展的重要预后因素加，内皮抑素是肝癌进展的重要预后因素n 内皮抑素作为肝癌生长发展促进因子内皮抑素作为肝癌生长
19、发展促进因子VEGF的强大阻滞剂，的强大阻滞剂，能有效靶向能有效靶向抗肿瘤血管抗肿瘤血管生成，生成，为攻克肝癌这一难题提供了新的思路。为攻克肝癌这一难题提供了新的思路。 Cancer 2002;95:218895. 2002 American Cancer Society.ParametersEndostatinPvalueAngiogenic score 6.1 (n = 18)12.53 (4.8521.09)Survival Alive (n = 12)17.78 (4.85113.45)0.0137 Dead (n = 21)7.95 (5.8519.94)肿肿瘤瘤抗抗血血管管生生成成
20、策策略略Endostatin: Endostaranti-VEGF Mab：AVASTINEndostatin EndostarEndostatin EndostarEndostatin 耐酸耐酸 (pH 2.5)、耐热、耐热 (100 oC)、溶解度高、溶解度高: 15 mg/ml、非常稳定、非常稳定: 18 月月 x 4 oC （注射液）（注射液） Endostar恩度:更稳定更高活性的内皮抑素2828恩度恩度NCCNNCCN指南指南一线治疗选择一线治疗选择目录目录 原发性肝癌原发性肝癌TACE+治疗现状治疗现状 肝癌的抗血管生成治疗及恩度肝癌的抗血管生成治疗及恩度 TACE治疗原发性肝癌
21、围手术期恩度应用研究进展治疗原发性肝癌围手术期恩度应用研究进展TACETACE治疗治疗HCCHCC面临的挑战与局限性面临的挑战与局限性挑战挑战复发转移复发转移率高：率高：有研究称有研究称TACETACE术后发生肺转移者高达术后发生肺转移者高达25.6%;25.6%;远期疗效有限远期疗效有限：TACETACE治疗治疗5 5年生存率欠佳年生存率欠佳，一般在，一般在5-15%5-15%之间之间; ; 。局限性局限性局部病灶难以彻底处理局部病灶难以彻底处理不能处理全身情况不能处理全身情况肝癌临床治疗学2010 ;人民卫生出版社.吴孟超. 原发性肝癌治疗的进展及展望.第二军医大学学报.2002;23(1
22、):1-4TACE TACE 术后术后VEGFVEGF高表达：高表达：影响影响TACETACE远期疗效的主要原因远期疗效的主要原因 TACE在栓塞肿瘤血管的同时上调在栓塞肿瘤血管的同时上调VEGF，进而引起残存，进而引起残存肿瘤进展、转移、甚至新瘤灶的生成。肿瘤进展、转移、甚至新瘤灶的生成。 VEGF水平能预测水平能预测TACE治疗后的疗效并监测疾病进程。治疗后的疗效并监测疾病进程。 阻断阻断VEGF介导介导的的TACE术后血管新生，是优化术后血管新生，是优化TACE疗效疗效的有效手段的有效手段Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004，3：386World J G
23、astroenterol 2004，10:2878Invest Radiol 2006，41:516TACE +TACE +恩度：恩度：A GOOD MARRIAGE A GOOD MARRIAGE Endostar Inhibits Angiogenesis in HCC after TACEEndostar Inhibits Angiogenesis in HCC after TACEHepatogastroenterology. 2012 Jul;59(117):1566-8恩度联合恩度联合TACETACE治疗中晚期肝癌，长效抑制治疗中晚期肝癌，长效抑制VEGFVEGF表表达减少达减少T
24、ACETACE术后复发及肝癌肝外转移术后复发及肝癌肝外转移治疗组治疗组对照组对照组介入并静脉联合恩度，介入并静脉联合恩度，VEGF表达明显被抑制，可以减少表达明显被抑制，可以减少TACE术后复发及肝术后复发及肝癌肝外转移，明显延长患者生存期。癌肝外转移，明显延长患者生存期。TACE术后术后VEGF呈下降趋势，在术后呈下降趋势，在术后21d达到最低点，治疗组稳定继续下降趋势，对照组在术后达到最低点，治疗组稳定继续下降趋势，对照组在术后14 d到达最低点，而后却有上到达最低点，而后却有上升趋势，并超过了术前指标，两组在术后升趋势，并超过了术前指标，两组在术后21 d、28 d、35 d指标比较差异
25、有统计学意义指标比较差异有统计学意义(P0.05)Tumor, 2008, 28 (4) : 357-359Tumor，2010，30(7)：625-627HAINAN MEDICAL JOURNAL，2010,21（9）:9-11山东医药山东医药,2011,(13). 35-36ZHEJIANG MEDICAL JOURNAL， 2009， 31（4）：）：444-446 恩度恩度+TACE+TACE治疗治疗HCCHCC研究者研究者研究者单位研究者单位年年研究设计与方案研究设计与方案例数例数疗效疗效不良反应不良反应梁长虹等 广东省人民医院2010单纯TACE（FUDR0.51mg、羟基喜树碱
26、510mg、奥沙利铂300600 mg、超液化碘化油1020ml）;联合组 TACE+恩度30mg各20例TACE 联合恩度 可以有效抑制临床HCC TACE 术后的新生血管的形成，降低肿瘤复发或转移的几率，提高治疗效果。未报道邵国良等浙江省肿瘤医院介入科2009单纯TACE（5-Fu0.51g、羟基喜树碱2040mg、奥沙利铂100150 mg）;联合组 TACE+恩度30mg各33例介入治疗6个月后试验组肿瘤复发和转移率低于对照组(均P005），恩度经肝动脉治疗原发性肝癌能降低肿瘤复发和转移率联合治疗组不显著增加不良反应齐秀恒等天津医科大学附属石油医院肿瘤科2008单纯TACE（表柔比星5
27、080mg与超液化碘油1030ml）;联合组 TACE+恩度肝动脉灌注15mg/d,d1-d14各30例恩度联合TACE治疗中晚期肝癌, 患者生活质量及近期疗效提升明显, 甲胎蛋白转阴率亦有明显改善治疗副作用轻微杜海军浙江东阳市人民医院介入科2009治疗组常规TACE+恩度30mg碘化油乳剂栓塞；对照组单纯TACE（5-FU 0.75g，THP40 mg，CDDP 60mg）。各20例中晚期HCC恩度联合TACE 治疗中晚期肝癌，患者1年生存率显著提高，AFP 下降明显，肿瘤新生血管、转移抑制明显。无孟志强等 复旦大学附属肿瘤医院2010TACE（奥沙利铂200mg，吡柔比星40 mg）联合恩
28、度介入50例DCR为860未发生严重的治疗相关不良反应.滕皋军等东南大学附属中大医院放射科2009动脉内恩度30mg加TACE术及单纯TACE术（表阿霉素、氟脲苷和顺铂）各20例通过比较两组HCC患者TACE前后CT灌注参数的变化,说明恩度对肿瘤血管生成有一定的抑制作用。血常规及肝功能均无明显变化,表明动脉内使用恩度有一定的安全性。高峰等高峰等东南大学医东南大学医学院附属江学院附属江阴医院阴医院2011恩度联合经导管动脉化疗栓塞术恩度联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)组，恩度在组，恩度在TACE前前2 d开开始使用，连用始使用，连用l周；周；各各20例例两组术后两组术后1年肝外转移发生率比较
29、具有统计学年肝外转移发生率比较具有统计学意义意义(P=0.035).两组不良反应情况比较两组不良反应情况比较无统计学意无统计学意Journal of Tropical Medicine , 2010.10(7)： 788-793;J Intervent Radiol 2009,18(4):302-305;Tumor，2010.30(7)：625-627;ZHEJIANG MEDICAL JOURNAL,2009,31(4) :444-446;中国肿瘤临床中国肿瘤临床,2008,35(1):5-7;临床放射学杂志临床放射学杂志,2009,28(1):96-100恩度恩度+TACE+TACE治疗治
30、疗HCCHCC研究研究者者研究者研究者单位单位年年研究设计与方案研究设计与方案例数例数疗效疗效不良反应不良反应蒋国民等南京医科大学附属常州第二人民医院2012术前2天应用恩度15mg+生理盐水500mL，缓慢静脉滴注，第3日行Seldingers法经股动脉穿刺插管至腹腔干及肠系膜上动脉后造影，明确肿瘤供血动脉后超选择性插管至肿瘤供血动脉，先以恩度10mg+超液化碘油25mL乳化后栓塞，然后灌注恩度20mg+奥沙利铂130mg /m2+5-FU0.751.0g，最后栓塞表柔比星30mg+超液化碘油配置的乳剂315mL。术后应用恩度15mg+生理盐水500mL，缓静脉滴注5天。32例结直肠癌术后肝
31、转移患者1：1分为治疗组和对照组两组术后均无CR患者,治疗组在治疗效果、K氏评分明显好于对照组,CEA表达水平与对照组比较差异均有统计学意义(P0.05)不良反应与对照组比较差异无统计学意义。高峰高峰等等东南大东南大学医学学医学院附属院附属江阴医江阴医院院2011恩度联合经导管动脉化疗栓塞术恩度联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)组，恩度在组，恩度在TACE前前2 d开始使用，连用开始使用，连用1周；周；各各20例例两组术后两组术后1年肝外转年肝外转移发生率比较具有移发生率比较具有统计学意义统计学意义(P=0.035).两组不良反应两组不良反应情况比较无统情况比较无统计学意计学意1 贾中芝贾中
32、芝,李绍钦李绍钦,田丰等田丰等.重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝转移的临床应用重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝转移的临床应用J.实用肿瘤杂志实用肿瘤杂志,2012,27(2):148-151.2 高峰高峰,黄祥忠黄祥忠,沈炜等沈炜等.重组人血管内皮抑制素联合介入治疗肝细胞型肝癌的疗效及安全性重组人血管内皮抑制素联合介入治疗肝细胞型肝癌的疗效及安全性J.山东医药山东医药,2011,51(13):35-36.恩度：恩度：抗血管生成治疗有望推迟抗血管生成治疗有望推迟TACETACE后的复发转移后的复发转移ANGIOGENESIS AND TUMOR MET
33、ASTASISANGIOGENESIS AND TUMOR METASTASISANGIOGENESIS AND TUMOR METASTASISBruce R. Zetter, PhDChildrens Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115;e-mail:zettera1.tch.harvard.eduKEY WORDS: blood vessels, invasion, angiogenesis inhibitors, tumor dormancy, cancer therapyAnnu. Rev. Me
34、d. 1998. 49:407.24Copyright 1998 by Annual Reviews Inc. All rights reserved肿瘤局部治疗后复发转移的关键机制肿瘤局部治疗后复发转移的关键机制血管生成血管生成Cancer Res, 2000,60(5):1442-8. EndostatinAngiostatin VEGFbFGF DGFAntiPro原发肿瘤对转移瘤的抑制作用原发肿瘤对转移瘤的抑制作用 当原发肿瘤当原发肿瘤(如图黑色物质）存在时，产生少量抑制因子如图黑色物质）存在时，产生少量抑制因子(用用黄色物质表示黄色物质表示)，不足以压制刺激因子，不足以压制刺激因子(
35、用蓝色物质表示用蓝色物质表示).Cancer Res, 2000,60(5):1442-8. 抑制因子非常稳定，可通过血流到达转移瘤阻抑制因子非常稳定，可通过血流到达转移瘤阻止它们产生新血管止它们产生新血管内皮抑素内皮抑素(Endostatin)、血管抑素血管抑素VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2: 3minCancer Res, 2000,60(5):1442-8. 肿瘤血管生成促进和抑制因子半衰期差异以及治疗前后两肿瘤血管生成促进和抑制因子半衰期差异以及治疗前后两者平衡的变化，为肿瘤的抗转移治疗提供了指导者平衡的变化，为肿瘤的抗转移治疗提供了指导 当原发瘤被切除后，抑制因子的来源
36、消失，于是转移瘤形当原发瘤被切除后，抑制因子的来源消失，于是转移瘤形成自己的血液供应系统而迅速生长成自己的血液供应系统而迅速生长Cancer Res, 2000,60(5):1442-8. n 通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，抑制残余肿瘤的复发，瘤新生血管生成，抑制残余肿瘤的复发，阻止处于阻止处于“休眠期休眠期”微转移灶的生长，使微转移灶的生长，使之长期处于之长期处于”休眠休眠”中中 ，降低肿瘤的复发，降低肿瘤的复发转移率，延长生存期！转移率，延长生存期！抗血管生成术后抗血管生成术后辅助治疗辅助治疗Trends Mol Med. 2010
37、 Mar;16(3):122-32.微转移瘤形成后注入rh-E对来自51b-cc细胞的肝脏转移瘤数量和体积的抑制作用rh-E组(); 溶剂组() (*p0.01) (0.4mm：很小; 0.4-0.8mm：小; 0.8-3mm：中等; 3mm：大)Endostatin Inhibits Murine Colon Carcinoma Metastases by Endostatin Inhibits Murine Colon Carcinoma Metastases by Preferential Targeting of Hepatic Sinusoidal EndotheliumPrefer
38、ential Targeting of Hepatic Sinusoidal EndotheliumMiren S. Solaun, et al.EPATOLOGY 2002; 35: 1104-1116内皮抑素能诱导肝窦内皮细胞凋亡从而影响肿瘤的肝转移内皮抑素能诱导肝窦内皮细胞凋亡从而影响肿瘤的肝转移恩度抑制肝癌切除后的复发转移恩度抑制肝癌切除后的复发转移Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的复发转移抑制裸鼠移植性肝癌切除后的复发转移. 中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志, 2000,22(6):469-470. Endostatin抑制高转移性人肝癌皮下移植瘤的生长抑制高转移性人肝癌皮下移植
39、瘤的生长. 中华实验外科杂志中华实验外科杂志, 1999,(06):16-17.Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的复发转移抑制裸鼠移植性肝癌切除后的复发转移孙惠川孙惠川 汤钊猷汤钊猷 王鲁王鲁 高冬梅高冬梅 薛琼薛琼 李晓明李晓明 陈军陈军 基金项目：上海市医学领先专业资助项目（基金项目：上海市医学领先专业资助项目（983002）作者单位：作者单位：200032上海医科大学中山医院肝癌研究所上海医科大学中山医院肝癌研究所中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志 2000年年 11月第月第22卷第卷第6期期 .469.内皮抑素治疗裸鼠移植性肝癌手术切除后的复发和转移，发现内皮抑素治疗裸鼠移植性肝癌手
40、术切除后的复发和转移，发现它不仅抑制肝脏肿瘤的复发，而且还抑制了肺转移灶的数目，它不仅抑制肝脏肿瘤的复发，而且还抑制了肺转移灶的数目，延长了裸鼠的生存期延长了裸鼠的生存期TACETACE抑抑 制制VEGFVEGF长期建立血管生成的平衡长期建立血管生成的平衡抗肿瘤新生血管生成抗肿瘤新生血管生成TACETACE联合恩度治疗联合恩度治疗HCCHCC恩度恩度30mg30mg肝动脉栓塞肝动脉栓塞恩度持续静脉滴注恩度持续静脉滴注6 6个周期以上个周期以上TACE +TACE +恩度：恩度：A Good Marriage A Good Marriage u TACE + TACE +恩度：进一步巩固恩度：进
41、一步巩固TACE TACE 的疗效。的疗效。TACE TACE 能利用化学药物直接抑制和杀死肿瘤细胞，栓塞肿瘤血管以使肿能利用化学药物直接抑制和杀死肿瘤细胞，栓塞肿瘤血管以使肿瘤缺血坏死，肿瘤缩小瘤缺血坏死，肿瘤缩小; ; 抗血管生成治疗可减少肿瘤新生血管的生成并抑制肿瘤侧支循环的生成抗血管生成治疗可减少肿瘤新生血管的生成并抑制肿瘤侧支循环的生成，从而减少肿瘤的复发和转移，延长患者生存期，从而减少肿瘤的复发和转移，延长患者生存期; ; 即使对于已经获得良好栓塞者，术后进行即使对于已经获得良好栓塞者，术后进行长周期抗血管治疗对防止肿瘤长周期抗血管治疗对防止肿瘤复发、转移也能起作用。复发、转移也能
42、起作用。抗血管生成治疗通过诱导肿瘤血管正常化可降低肿瘤组织间隙压力，有抗血管生成治疗通过诱导肿瘤血管正常化可降低肿瘤组织间隙压力，有助于细胞毒性化疗药物的渗透，从而增加了肿瘤细胞对化疗的敏感性。助于细胞毒性化疗药物的渗透，从而增加了肿瘤细胞对化疗的敏感性。Histopathology，2001，38 ( 2) :160 166ZHEJIANG MEDICAL JOURNAL,2009,31(4) :444-446Journal of Practical Oncology ，27 （ 2 ）2012Hepatogastroenterology. 2012 Jul;59(117):1566-8恩度
43、一般信息恩度一般信息通用名：重组人血管内皮抑制素注射液通用名：重组人血管内皮抑制素注射液注册商标：恩度，注册商标：恩度，Endostar类别：生物制品一类新药类别：生物制品一类新药规格：规格：15mg/3ml/支支 贮藏：于贮藏：于28避光保存和运输避光保存和运输有效期：有效期：18个月个月批准文号：国药准字批准文号：国药准字S20050088恩度用药方案恩度用药方案恩度介入栓塞给药：建议恩度恩度介入栓塞给药：建议恩度30mg与超液化碘油与超液化碘油10ml乳化混合液栓塞肿瘤供血血管。乳化混合液栓塞肿瘤供血血管。持续静脉滴注恩度持续静脉滴注恩度6个周期以上：介入后第一天，每日静个周期以上：介入
44、后第一天，每日静脉缓慢滴注恩度脉缓慢滴注恩度15mg，滴注时间，滴注时间3-4小时，连用小时，连用14天为天为一个周期。休息一个周期。休息7天继续第二周期的治疗。天继续第二周期的治疗。恩度治疗周期的长短取决于患者对药物的反应和耐受性恩度治疗周期的长短取决于患者对药物的反应和耐受性，患者能耐受的情况下可尽量延长恩度抗血管生成治疗，患者能耐受的情况下可尽量延长恩度抗血管生成治疗的使用时间。的使用时间。3. 恩度恩度TACE术前静脉应用恩度，能使肿瘤血管正常化，从而降低肿瘤组织内术前静脉应用恩度，能使肿瘤血管正常化，从而降低肿瘤组织内部间隙的压力，使部间隙的压力，使TACE 术中应用的混合乳剂更多地
45、进入肿瘤组织，尤其对术中应用的混合乳剂更多地进入肿瘤组织，尤其对于转移性肝癌，本内容未作讨论。于转移性肝癌，本内容未作讨论。Thanks！恩度恩度IVIV期试验：长周期用药的提示期试验：长周期用药的提示Judah Folkman. Nature 390 (1997) 404 407.Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598动物研究证实内皮抑素长动物研究证实内皮抑素长周期治疗周期治疗不会诱导肿瘤获不会诱导肿瘤获得
46、性耐药得性耐药，还惊喜的发现，还惊喜的发现，多周期重复治疗后肿瘤细多周期重复治疗后肿瘤细胞失去了再次生长的能力，胞失去了再次生长的能力，给临床内皮抑素的长周期给临床内皮抑素的长周期治疗给出了良好的启示。治疗给出了良好的启示。恩度的长周期用药会耐药恩度的长周期用药会耐药吗？获益情况又如何？吗？获益情况又如何？恩度恩度IVIV期研究：更长周期、更长生存期期研究：更长周期、更长生存期17. 4月月21.6月月P0.001HR=1.504 (95%CI: 1.243, 1.819)初治患者比较初治患者比较复治患者比较复治患者比较P=0.167HR=1.193 (95%CI:0.929-0.153)17
47、.6月月21.1月月Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of NSCLC.JCO, 2010 ,28(15): 7598提前静脉输注恩度提前静脉输注恩度+TACE +TACE 治疗转移性肝癌治疗转移性肝癌肝脏由于其特殊的解剖和双重血供，致使肝脏转移瘤的发生率较高，仅次于恶性肿瘤的淋巴结转移。原发性肿瘤主要是胃肠道癌、食管癌、乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等。转移性肝肿瘤：病灶多，大小不一,血供复杂，因此碘油乳剂难以进人肿瘤内，使碘油沉积过少，肿瘤病灶栓塞不充分。TACE术前静脉应用恩
48、度，使肿瘤血管正常化，从而降低肿瘤组织内部间隙的压力，使TACE 术中应用的混合乳剂更多地进入肿瘤组织，临床放射学杂志;2000年10期临床放射学杂志;2003年07实用放射学杂志;1999年10期恩度联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝恩度联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝转移的临床应用转移的临床应用重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝转移可以改重组人血管内皮抑素联合肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌术后肝转移可以改善患者善患者K氏评分氏评分,提高治疗有效率及疾病控制率提高治疗有效率及疾病控制率,且不良反应小且不良反应小,安全性好安全性好Journal of Practical Oncology ，27 （ 2 ）2012
