1、第十二章第十二章 肝胆疾病的生物化肝胆疾病的生物化学检验学检验教学目标和要求教学目标和要求 掌握：掌握： 生物转化的概念、黄疸的发生机制和各型黄疸的代谢特生物转化的概念、黄疸的发生机制和各型黄疸的代谢特点及实验室鉴别诊断要点；肝胆疾病实验室主要生化检点及实验室鉴别诊断要点；肝胆疾病实验室主要生化检查指标以及在肝胆疾病诊断和鉴别诊断中的临床应用及查指标以及在肝胆疾病诊断和鉴别诊断中的临床应用及其评价。其评价。熟悉：熟悉： 肝脏主要生物化学功能及其在肝细胞损伤时的代谢变肝脏主要生物化学功能及其在肝细胞损伤时的代谢变 化；胆汁酸代谢及在肝胆疾病诊断中的应用。化；胆汁酸代谢及在肝胆疾病诊断中的应用。了
2、解：了解： 肝脏功能实验室检查项目筛选的原则。肝脏功能实验室检查项目筛选的原则。 2一、一、概述概述二、二、肝胆疾病的生物化学检验项目与检测方法肝胆疾病的生物化学检验项目与检测方法三、三、临床生物化学检验项目在肝胆疾病诊治中的应用临床生物化学检验项目在肝胆疾病诊治中的应用l每年大约每年大约200万急性肝炎病例，其中甲肝万急性肝炎病例，其中甲肝50%、乙肝乙肝2025%、丙肝、丙肝510%、戊肝、戊肝10%l高达高达60%的大陆地区甲肝抗体阳性率大于的大陆地区甲肝抗体阳性率大于80%l乙肝感染者乙肝感染者9500万，农村万，农村城市，南方城市，南方北方北方l丙肝和戊肝的相对高发区，总流行率分别为
3、丙肝和戊肝的相对高发区，总流行率分别为3.2%和和17.2%(7%46%)中国肝病现状中国肝病现状LiverLiver（肝脏，肝）（肝脏，肝）： 人体的最大的实质性器官、最大的人体的最大的实质性器官、最大的腺体；腺体； 成人肝重约成人肝重约1.0-1.5kg1.0-1.5kg； 几乎参与体内的一切物几乎参与体内的一切物质代谢，其功能质代谢，其功能15001500种。种。Gall bladderGall bladder（胆囊）（胆囊）： 是肝的附属器官，起着贮存和是肝的附属器官，起着贮存和浓缩胆汁的作用。胆汁是肝的分泌物又是排泄物。浓缩胆汁的作用。胆汁是肝的分泌物又是排泄物。 肝脏的解剖结构特点
4、肝脏的解剖结构特点1. 1. 双重的入肝、出肝系统：双重的入肝、出肝系统：肝动脉、门静脉，肝静脉、肝动脉、门静脉，肝静脉、胆道系统。胆道系统。2. 2. 较特殊的微细的结构：较特殊的微细的结构：1) 1) 物质的转运基础物质的转运基础-大量微绒毛。大量微绒毛。2) 2) 物质交换的基础物质交换的基础-较高通透性，较高通透性，MW44万。万。3) 3) 能量保证的基础能量保证的基础-线粒体丰富。线粒体丰富。4) 4) 物质代谢的基础物质代谢的基础-亚细胞数量相对较多、发达。亚细胞数量相对较多、发达。3. 3. 含众多酶系，且有些是肝独有或其他组织含量较少：含众多酶系，且有些是肝独有或其他组织含量
5、较少：如如OCT(OCT(鸟氨酸氨甲酰基转移酶鸟氨酸氨甲酰基转移酶) )。 肝脏的组织结构和化学组成决定了其所具肝脏的组织结构和化学组成决定了其所具有的各项功能。有的各项功能。一、一、肝脏的主要生物化学功能肝脏的主要生物化学功能l1. 物质代谢功能物质代谢功能：糖、脂类、蛋白质、激素、：糖、脂类、蛋白质、激素、维生素代谢。维生素代谢。l2.生物转化功能：生物转化功能：非营养物质非营养物质l3. 分泌与排泄功能：分泌与排泄功能：胆汁酸、胆红素胆汁酸、胆红素8第一节概述第一节概述肝脏的物质代谢功能肝脏的物质代谢功能1. 1. 肝在蛋白质代谢中的作用肝在蛋白质代谢中的作用1 1）正常人每天合成）正常
6、人每天合成10g10g左右蛋白质：肝本身的蛋白质，合左右蛋白质：肝本身的蛋白质，合成除成除IgIg以外的血浆蛋白质。以外的血浆蛋白质。2 2）合成多种酶：肝内酶，血浆特异酶等。）合成多种酶：肝内酶，血浆特异酶等。3 3）进行转氨基、脱氨基、转甲基、脱硫和脱羧等反应；合）进行转氨基、脱氨基、转甲基、脱硫和脱羧等反应；合成尿素（解除氨的毒性），合成重要的含氮化合物（嘌成尿素（解除氨的毒性），合成重要的含氮化合物（嘌呤类、嘧啶类、胆碱、呤类、嘧啶类、胆碱、GSHGSH等）。等）。4 4）调整血液中氨基酸的比例：为其它脏器运送搭配比例合）调整血液中氨基酸的比例：为其它脏器运送搭配比例合适的氨基酸混合物
7、，多余的则被降解（代谢芳香族氨基适的氨基酸混合物，多余的则被降解（代谢芳香族氨基酸）。酸）。（一）蛋白质代谢变化（一）蛋白质代谢变化二、二、肝胆疾病的主要物质代谢紊乱肝胆疾病的主要物质代谢紊乱 1911 1）急性肝损害时：）急性肝损害时：血浆蛋白质浓度变化不大（肝血浆蛋白质浓度变化不大（肝脏储备大，多数血浆蛋白的半寿期较长）。脏储备大，多数血浆蛋白的半寿期较长）。2 2）慢性肝病时：）慢性肝病时： ALBALB及及A/GA/G 、 - -GG。肝细胞严。肝细胞严重损害时，部分凝血因子合成减少，血液凝固功重损害时，部分凝血因子合成减少，血液凝固功能降低。能降低。3 3）晚期肝病时：）晚期肝病时：
8、血浆尿素水平呈低值，血氨增高，血浆尿素水平呈低值，血氨增高，支链氨基酸支链氨基酸/ /芳香族氨基酸比值下降。芳香族氨基酸比值下降。4 4）肝细胞损伤：）肝细胞损伤：胞质、线粒体内酶胞质、线粒体内酶血血血液中血液中多种酶活性多种酶活性。5 5）血浆游离氨基酸）血浆游离氨基酸 ，甚至从尿中丢失。，甚至从尿中丢失。2. 2. 肝损伤时的蛋白质代谢变化肝损伤时的蛋白质代谢变化1931. 1. 肝在糖代谢中的作用肝在糖代谢中的作用 通过糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径，维持通过糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的血糖浓度恒定，保障全身各组织
9、，尤其是大脑和红细胞的量供应。量供应。2. 2. 肝损伤时的糖代谢变化肝损伤时的糖代谢变化轻度肝损伤不易出现糖代谢紊乱，当发生严重肝损伤时，糖轻度肝损伤不易出现糖代谢紊乱，当发生严重肝损伤时，糖代谢异常。原因：代谢异常。原因：1 1）相关酶活性改变特点：有部分）相关酶活性改变特点：有部分，部分，部分。2 2）磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸、乳酸含量）磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸、乳酸含量可显著上升。可显著上升。3 3）糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。）糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。4 4）血糖浓度难以维持正常水平。）血糖浓度难以维持正常水平。5 5）糖耐糖曲线异
10、常，可呈：低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。）糖耐糖曲线异常，可呈：低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。 （二）糖代谢变化（二）糖代谢变化1931. 1. 肝在脂代谢中的作用肝在脂代谢中的作用 在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。生成酮体的重要器官。要作用。生成酮体的重要器官。2. 2. 肝损伤时的脂代谢变化肝损伤时的脂代谢变化1 1）脂类消化吸收不良；）脂类消化吸收不良； 2 2）肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障）肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而碍，不能有效合
11、成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成形成脂肪肝脂肪肝；3 3）慢性肝损伤：糖利用）慢性肝损伤：糖利用，脂肪分解脂肪分解 酮血症。酮血症。4 4）血浆胆固醇酯）血浆胆固醇酯/ /胆固醇的比值下降；胆固醇的比值下降；5 5）肝脏降解）肝脏降解LDLLDL能力下降，血浆脂蛋白电泳谱异常，出现能力下降，血浆脂蛋白电泳谱异常，出现（LDLLDL）积累。）积累。（三）脂类代谢变化（三）脂类代谢变化脂肪肝：脂肪肝：正常人的肝内脂类约占细胞重量的正常人的肝内脂类约占细胞重量的3%3%5%5%，其中，其中TG占一半，如占一半，如TGTG在肝内过量存积超过在肝内过量存积超过2.5%2.5%，或脂类总量，或脂类总
12、量超过超过10%10%，即称为。，即称为。肝功能障碍导致脂肪肝形成的机制：肝功能障碍导致脂肪肝形成的机制：1 1）氧化脂肪酸的能力减弱，以及合成、释放脂蛋白的功能）氧化脂肪酸的能力减弱，以及合成、释放脂蛋白的功能降低；降低；2 2）合成磷脂的原料不足（）合成磷脂的原料不足（ATPATP，CDP-CDP-胆碱），肝中磷脂减少，胆碱），肝中磷脂减少，脂蛋白合成不足；脂蛋白合成不足；3 3）糖代谢障碍：脂肪动员增加，肝吸收的）糖代谢障碍：脂肪动员增加，肝吸收的TGTG增加。增加。4 4）高脂低糖或高糖高热量饮食，致肝内）高脂低糖或高糖高热量饮食，致肝内TGTG来源过多。来源过多。三、生物转化功能三、
13、生物转化功能(一一)生物转化的概念生物转化的概念 机体将内源性和外源性非营养物质进行代谢转机体将内源性和外源性非营养物质进行代谢转变，增加其水溶性或极性，使其易随胆汁或尿液排变，增加其水溶性或极性，使其易随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为出体外，这一过程称为生物转化作用生物转化作用(biotransformation)，肝脏肝脏是生物转化的最重要器是生物转化的最重要器官。官。(二二)生物转化的生理意义生物转化的生理意义 大多数非营养物质经生物转化后生物学活性降大多数非营养物质经生物转化后生物学活性降低或消除低或消除(灭活作用灭活作用)、或使有毒物质的毒性减低或、或使有毒物质的毒性减低或消除消除
14、(解毒作用解毒作用)，但也有转化后活性或毒性增强、，但也有转化后活性或毒性增强、溶解度降低的。溶解度降低的。190非营养物质：非营养物质： 内源性：内源性：激素、神经递质和其他胺类等激素、神经递质和其他胺类等 一些对机体具有强烈生物学活一些对机体具有强烈生物学活 性的物质，以及氨、胆红素等性的物质，以及氨、胆红素等 对机体有毒性的物质。对机体有毒性的物质。 外源性：外源性：人体接触到的外来化学物质，人体接触到的外来化学物质， 如食品添加剂、色素和药物等，如食品添加剂、色素和药物等， 及肠道细菌腐败产物。及肠道细菌腐败产物。* 某些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。某些物质经过第一相反应即可顺
15、利排出体外。* 某些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不某些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，还必须与某些极性更强的物质结合大，还必须与某些极性更强的物质结合, 即进行第即进行第二相反应，才能最终排出。二相反应，才能最终排出。 （三）肝的生物转化包括两相反应：（三）肝的生物转化包括两相反应：生物转化反生物转化反应应 的的 类类 型型氧化氧化还原还原水解水解第一相反应第一相反应 第二相反应第二相反应 结合反应结合反应生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学第第8版第版第11章非营养物质代谢章非营养物质代谢2331.氧化反应（最多见）：氧化反应（最多见）：微粒体依赖微粒体依赖P450的加
16、单氧酶系，线的加单氧酶系，线粒体单胺氧化酶系，醇脱氢酶与醛脱氢酶系（胞液）等。粒体单胺氧化酶系，醇脱氢酶与醛脱氢酶系（胞液）等。RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系组成：加单氧酶系组成：Cyt P450，NADPH+H+、黄素蛋、黄素蛋白白 、铁氧还蛋白、铁氧还蛋白 细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶例：微粒体例：微粒体依赖依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系： 又称混合功能氧化酶，能直接激活氧分子，其中一又称混合功能氧化酶，能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水。个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水。
17、 基本反应：基本反应： 第一相反应第一相反应u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚 进入人体的外来化合物约一半以上经此系统氧进入人体的外来化合物约一半以上经此系统氧化。羟化作用既增加药物或毒物的水溶性，有利于化。羟化作用既增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且也是许多物质代谢不可缺少的步骤。排泄，而且也是许多物质代谢不可缺少的步骤。20多环芳烃的生物转化过程多芳香烃多芳香烃加单氧酶系加单氧酶系 加氧加氧o环氧化物（致癌物）环氧化物（致癌物）OHSGOHOHHHOH水化酶水化酶加水加水二氢二醇衍生物二氢二醇衍生物谷胱甘肽结合
18、物谷胱甘肽结合物酚类非酶促反应分子重排非酶促反应分子重排葡糖醛酸和硫酸结合物葡糖醛酸和硫酸结合物GSH谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-环氧化物转环氧化物转移酶移酶21OCH3OOOOONADPH+H+ + O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450u黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 黄曲霉素黄曲霉素B1经经CytP450加单氧酶作用生成的黄曲霉素加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。突变。 黄曲霉素黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素
19、DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNA的的 结合产物结合产物2.还原反应还原反应：（肝微粒体）：（肝微粒体） 硝基还原酶硝基还原酶 催化还原反应的酶催化还原反应的酶 偶氮还原酶偶氮还原酶 分别催化分别催化硝基化合物硝基化合物与与偶氮化合物偶氮化合物从从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。接受氢，还原成相应的胺类。 氯霉素是含硝基的化合物，它可以在硝氯霉素是含硝基的化合物，它可以在硝基还原酶的催化下被还原而失活。基还原酶的催化下被还原而失活。氯霉素氯霉素NO2 HO-C-HHOCH2-CH-NHCOCHCl2NH2 HO-C-HHOCH2-CH-NHCOCHCl2(肝微粒体肝微粒体)硝基
20、还原酶硝基还原酶氯霉素还原产物氯霉素还原产物(失活失活)OCOCH3COOH乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿司匹林阿司匹林)COOHOHCH3COOH乙酸乙酸+水杨酸水杨酸(失活失活)H2O(P416)3.水解反应水解反应：（胞液、微粒体）：（胞液、微粒体） 酯酶酯酶 催化水解反应的酶催化水解反应的酶 酰胺酶酰胺酶 糖苷酶糖苷酶 可水解可水解脂类、酰胺类脂类、酰胺类和和糖苷类糖苷类化合物。如普化合物。如普鲁卡因、阿司匹林在体内水解失活，水解产物常鲁卡因、阿司匹林在体内水解失活，水解产物常需进一步反应。需进一步反应。 结合反应结合对象：结合反应结合对象：凡含有凡含有羟基、羧基羟基、羧基或或氨基氨基的药物
21、、毒物或激素均可发生结合反的药物、毒物或激素均可发生结合反应。应。u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 。第二相反应：结合反应第二相反应：结合反应 （conjugation reaction) 例：例：葡糖醛酸结合反应：葡糖醛酸结合反应：（此类反应最普遍）（此类反应最普遍）（1）反应部位：）反应部位：肝微粒体肝微粒体（2）葡糖醛酸供体葡糖醛酸供体：UDPGA(尿苷二磷酸尿苷二磷酸 -葡糖醛酸葡糖醛酸) 糖醛酸途径糖醛酸途径UDPG脱氢酶脱氢酶OOHOH HH OHUDPHHCH2OH 尿苷二磷酸
22、尿苷二磷酸葡葡萄糖萄糖(UDPG)OOHOH HH OHHHCOOH尿苷二磷酸尿苷二磷酸葡萄葡萄糖醛酸糖醛酸(UDPGA)UDPUDPG +H2O+2NAD+ UDPGA+2NADH+2H+（4）结合方式：成苷反应）结合方式：成苷反应,由由葡糖醛酸基转移葡糖醛酸基转移酶酶 （UDP-glucuronyl transferases, UGT）催化。催化。 (肝微粒体肝微粒体)UDPGA转移转移酶酶苯苯 -葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷OH + UDPGA苯酚苯酚OOHOH HH OHHHCOOHO+ UDP（3）结合物质：）结合物质：醇、酚、胺、羧基醇、酚、胺、羧基化合物。化合物。（四）、（四）、生物
23、转化的特点生物转化的特点：1、反应过程的连续性、反应过程的连续性2、反应类型的多样性、反应类型的多样性3、解毒和致毒的两重性、解毒和致毒的两重性酯酶酯酶羟化羟化MFOCOOHOHOHCOOHOCOCH3COOH乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨酸水杨酸羟基水杨酸羟基水杨酸生物转化反应的连续性和类型多样性：生物转化反应的连续性和类型多样性：水解水解葡糖醛酸葡糖醛酸 甘氨酸甘氨酸 水杨酰甘氨酸水杨酰甘氨酸葡糖醛酸葡糖醛酸葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷等结合产物等结合产物葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷结合产物结合产物HO30 对硫磷对硫磷 （俗称（俗称1605，一种硫代有机磷农药），一种硫代有机磷农药） 对氧磷对氧磷 （水溶性增
24、加（水溶性增加100倍，毒性加强倍，毒性加强）生物转化生物转化NO2 HO-C-HHOCH2-CH-NHCOCHCl2NH2 HO-C-HHOCH2-CH-NHCOCHCl2(肝微粒体肝微粒体) )硝基还原酶硝基还原酶氯霉素氯霉素氯霉素还原产物氯霉素还原产物( (失活失活) )四、胆红素代谢代谢及其紊乱四、胆红素代谢代谢及其紊乱五、胆汁酸代谢代谢及其紊乱五、胆汁酸代谢代谢及其紊乱胆色素：胆色素：（bile pigmentbile pigment） 胆色素是胆色素是体内铁卟啉化合物体内铁卟啉化合物的主要分解代的主要分解代谢产物，包括谢产物，包括胆红素胆红素、胆绿素、胆素原和胆素胆绿素、胆素原和胆
25、素；胆色素主要随胆汁排出体外。胆色素主要随胆汁排出体外。 胆色素代谢主要是胆红素代谢，胆红素对胆色素代谢主要是胆红素代谢，胆红素对大脑有毒性作用。大脑有毒性作用。 肝脏是胆红素代谢的主要器官。肝脏是胆红素代谢的主要器官。第二节第二节 胆红素代谢及其代谢紊乱胆红素代谢及其代谢紊乱1911.胆红素胆红素(bilirubin)来源与生成来源与生成体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。胆红素来源胆红素来源1）衰老的衰老的RBC破坏、降解破坏、降解2）无效红细胞生成无效红细胞生成3）非血红蛋白的血红
26、素蛋白质）非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、肌红蛋（细胞色素、过氧化物酶、肌红蛋白等）分解白等）分解主流胆红素主流胆红素（80%）分流胆红素分流胆红素（20%）33 衰老的衰老的RBC网状内皮系统网状内皮系统肝、脾、骨髓（微肝、脾、骨髓（微粒体、胞液）粒体、胞液）Hb珠蛋白珠蛋白血红素血红素氨基酸氨基酸胆绿素胆绿素CO和铁和铁血红素加单氧酶血红素加单氧酶O2、NADPH 胆红素胆红素a胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆红素的性质：胆红素的性质： 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用34NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO +H2OFe3
27、+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血 红 素胆 绿 素胆 红 素血 红 素 加 氧 酶胆 绿 素 还 原 酶HN胆红素的生成过程胆红素的生成过程35 据估计，据估计，1g Hb1g Hb可产生可产生35mg35mg胆红素，成胆红素，成人每天生成约人每天生成约250250350mg350mg胆红素。胆红素。胆红素的性质：胆红素的性质：胆红素为橙红色，胆红素为橙红色，脂溶性强脂溶性强，极性弱，极易自由透过生物膜，极性弱，极易自由透过生物膜，毒性较高毒性较高（如：（如：大脑毒性作用）。大脑毒性作用）。2.2.胆红素在血液中的转运：胆红素在血液中的转运：亲脂疏水
28、的性质亲脂疏水的性质（1 1）运输形式：）运输形式： 与与ALBALB可逆的可逆的结合结合：主要形式；主要形式； 与与1 1- -球蛋白球蛋白可逆的可逆的结合结合：少部分。：少部分。 1 1分子分子ALBALB最多可结合最多可结合2 2分子胆红素；分子胆红素；正常情况下，正常情况下，ALBALB结合胆红素的潜力很大，正常成人每结合胆红素的潜力很大，正常成人每100ml100ml血浆血浆ALB ALB 结合胆红素的能力约为结合胆红素的能力约为343443umol43umol。 注意：注意：有机阴离子（如磺胺药、水杨酸、有机阴离子（如磺胺药、水杨酸、脂肪酸脂肪酸、胆胆汁酸等）可与胆红素汁酸等）可与
29、胆红素竞争结合竞争结合ALBALB。(2) (2) 与血浆蛋白结合的意义：与血浆蛋白结合的意义：有利于运输：有利于运输：改变了胆红素的脂溶性改变了胆红素的脂溶性，使其，使其 水溶性增加，溶解度增加。水溶性增加，溶解度增加。减少其毒性作用：减少其毒性作用：限制其自由通过生物膜。限制其自由通过生物膜。其不能出现于尿中其不能出现于尿中。(3)-(3)-胆红素：胆红素：在异常情况下在异常情况下（如在肝细胞损伤（如在肝细胞损伤及胆汁郁滞等高胆红素性黄疸），及胆汁郁滞等高胆红素性黄疸），血浆中有一部分血浆中有一部分胆红素胆红素与与ALBALB共价（不可逆）共价（不可逆）结合，长时间滞留血结合，长时间滞留血
30、中，称为中，称为-胆红素。临床上可作为判断严重肝病胆红素。临床上可作为判断严重肝病预后的指标。预后的指标。【检测方法检测方法】 与重氮试剂呈直接反应与重氮试剂呈直接反应，可用离，可用离子交换柱层析法或高效液相色谱法检测。子交换柱层析法或高效液相色谱法检测。【检测意义检测意义】 判断严重肝病预后的指征：判断严重肝病预后的指征：恢复恢复好的：好的：-胆红素胆红素/ /总胆比例占总胆比例占40409090（比（比例越高，预后越好）例越高，预后越好） （严重肝病时：（严重肝病时：-胆红胆红素常小于总胆的素常小于总胆的3535）。）。3. 3. 胆红素在肝细胞内的转变胆红素在肝细胞内的转变 肝脏在胆红素
31、代谢过程中起着重要的作用，包括肝脏在胆红素代谢过程中起着重要的作用，包括肝细胞对胆红素的摄取、结合、转化和排泄等过程。肝细胞对胆红素的摄取、结合、转化和排泄等过程。摄取的有效摄取的有效性取决于性取决于肝细胞膜上肝细胞膜上特异的载体蛋白特异的载体蛋白肝细胞内的肝细胞内的两种两种受体蛋白受体蛋白-Y-Y蛋白和蛋白和Z Z蛋白蛋白以以“胆红素胆红素Y Y蛋白蛋白”( (或胆红素或胆红素Z Z蛋白蛋白) )形式送至内质网。形式送至内质网。 耗能、可逆的过程。耗能、可逆的过程。 肝内运输肝内运输（1 1）摄取与运输）摄取与运输( () ) 转化：转化：水溶性水溶性，毒性，毒性。部位：部位：滑面内网质滑面
32、内网质反应：反应：结合反应（结合反应（UDPGAUDPGA、PAPSPAPS）酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶、硫酸转移酶葡萄糖醛酸基转移酶、硫酸转移酶产物：产物：双双葡萄糖醛酸胆红素，葡萄糖醛酸胆红素，单单葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素等胆红素、硫酸胆红素等。目的：目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到解毒作用其通过生物膜而起到解毒作用。胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸基转移酶基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP （90 95%） 胆红素胆红素 + UDP -葡
33、糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP （510%）UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸基转移酶基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成4243HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHHCH2CH2CH2CH2胆红素卷曲状空间结构示意图NN HNNOCOOOHCOHHOHH 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构与重氮试剂反应的C10位：未经肝细胞转化未经肝细胞转化处理的胆红处理的胆红素，包括：游离胆红素、血中与蛋白质结合的素，包括：游离胆红素、血中与蛋白质结合的胆红素、胆红
34、素、-胆红素；胆红素；具亲脂疏水的性质。具亲脂疏水的性质。：在肝细胞内在肝细胞内经过生物转化与葡经过生物转化与葡萄糖醛酸、硫酸结合而形成的胆红素；具亲水萄糖醛酸、硫酸结合而形成的胆红素；具亲水疏脂的性质。疏脂的性质。未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素别名别名与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应溶解度溶解度经肾随尿排出经肾随尿排出细胞毒作用细胞毒作用3）排泄）排泄46(3) (3) 排泄排泄 结合胆红素几乎全部排入毛细胆管（需载体结合胆红素几乎全部排入毛细胆管（需载体参与），成为胆汁的一种特征组分。参与），成为胆汁的一种特征组分。 此过程为一耗能的逆浓度梯度过程
35、，成为胆此过程为一耗能的逆浓度梯度过程，成为胆红素代谢的红素代谢的限速步骤限速步骤。 胆汁中的胆红素绝大多数为结合胆红素，胆汁中的胆红素绝大多数为结合胆红素，而而血液中的胆红素绝大多数为未结合胆红素。血液中的胆红素绝大多数为未结合胆红素。47(1) (1) 胆红素在肠道中的变化胆红素在肠道中的变化 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原-葡萄糖醛酸苷酶葡萄糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素： i -i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素4 4、胆红素在肠管中的变化
36、、胆红素在肠管中的变化 及其肠肝循环及其肠肝循环48 胆素原胆素原：为为无色化合物无色化合物，指中胆素原、粪胆，指中胆素原、粪胆原及少量原及少量d-d-尿胆原，三者与重氮试剂的呈色反应尿胆原，三者与重氮试剂的呈色反应相同。相同。 胆素：胆素：为为黄褐色色素黄褐色色素，由胆素原接触空气中，由胆素原接触空气中的氧而被氧化所形成，指尿胆素、粪胆素和的氧而被氧化所形成，指尿胆素、粪胆素和d-d-尿尿胆素，胆素，为正常粪便及尿液中的主要色素为正常粪便及尿液中的主要色素。49(2)(2) 胆素原的肠肝循环：胆素原的肠肝循环： （bilinogen enterohepatic circulation）肠道中
37、有少量的（肠道中有少量的（10%20%）胆素原胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。循环。10% 20%结合胆红素结合胆红素门静脉门静脉重新吸收重新吸收胆素原胆素原胆素排泄胆素排泄80%90%生理意义生理意义胆红素可大部排出胆红素可大部排出胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素珠蛋白珠蛋白COFe2+O2NADPH+H+NADPH+H+单核单核-吞噬细胞吞噬细胞葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素胆红素胆素原胆素原(粪便粪便)胆素
38、胆素O2 图图12-2 胆色素代谢示意图胆色素代谢示意图胆红素胆红素-Y蛋白蛋白胆红素胆红素-Z蛋白蛋白Y蛋白蛋白Z蛋白蛋白清蛋白清蛋白胆红素胆红素肝肝胆道胆道门门V肠道肠道葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原UDPGA 内质网内质网 UDP 葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原(尿尿)胆素胆素肾肾血液血液胆红素胆红素-清蛋白清蛋白 复合物复合物转运转运蛋白蛋白5. 胆红素代谢紊乱与黄疸胆红素代谢紊乱与黄疸 血清胆红素的正常参考值：血清胆红素的正常参考值： 总胆红素总胆红素1.71.717.2 17.2 mol/ mol/（0.10.11.0mg/dl1.0mg/dl） 直胆直胆 0
39、06 6 mol/L mol/L 凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增高，而出现高胆红素血症高，而出现高胆红素血症(hyperbilirubinemia)(hyperbilirubinemia)。胆红素是。胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，组织金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，组织被染黄，称为黄疸（被染黄，称为黄疸（jaundicejaundice） 。1. 1. 黄疸定义与分类黄疸定义与分类193黄疸：黄疸：指
40、高胆红素血症引起的皮肤、巩膜和粘膜指高胆红素血症引起的皮肤、巩膜和粘膜等组织黄染的现象。等组织黄染的现象。隐性黄疸：超过正常值，隐性黄疸：超过正常值，34.2 34.2 mol/L mol/L，肉，肉眼未见黄染。眼未见黄染。显性黄疸：显性黄疸：34.2 34.2 mol/L mol/L，有黄染的现象。，有黄染的现象。2） 黄疸的类型黄疸的类型o根据肉眼可否见到黄染现象分为：根据肉眼可否见到黄染现象分为： -显性黄疸和隐性黄疸。显性黄疸和隐性黄疸。o根据发病原因可分为：根据发病原因可分为： -溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。o根据病变部位可分为：根据病变部位可分为：
41、-肝前性、肝性和肝后性黄疸。肝前性、肝性和肝后性黄疸。o根据血中升高的胆红素的类型分为：根据血中升高的胆红素的类型分为： -高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。 551.1.胆红素形成过多：胆红素形成过多：溶血性，非溶血性；溶血性，非溶血性；血中以未结合胆红素的升高为主。血中以未结合胆红素的升高为主。2.2. 肝细胞处理胆红素的能力下降：肝细胞处理胆红素的能力下降：肝细胞受肝细胞受损，某一项或多项环节能力下降，两种胆红损，某一项或多项环节能力下降，两种胆红素均可升高。素均可升高。3.3. 胆红素在肝外的排泄障碍，逆流入血：胆红素在肝外的排泄障碍，
42、逆流入血：血血中以结合胆红素的升高为主。中以结合胆红素的升高为主。 3）黄疸的成因与发生机制）黄疸的成因与发生机制（1 1）胆红素形成过多）胆红素形成过多-溶血性黄疸溶血性黄疸l成因成因l溶血性溶血性：先天性的红细胞膜、血型不合输血、脾亢等：先天性的红细胞膜、血型不合输血、脾亢等溶血。溶血。l非溶血性非溶血性 ：如恶性贫血、珠蛋白生成障碍等无效造血。：如恶性贫血、珠蛋白生成障碍等无效造血。 57循环血液循环血液红细胞红细胞肠道肠道单核-巨噬细胞系统图16-2 溶血性黄疸发生机制示意图非结合胆红素肾肾粪胆原粪胆原与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合结合胆红素结合胆红素肝肝胆道胆道门静脉门静脉尿胆原尿
43、胆原尿胆原尿胆原血红蛋白血红蛋白非结合胆红素非结合胆红素单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统溶溶血血性性黄黄疸疸发发生生机机制制l代谢特点代谢特点l血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆 红素仅为总胆红素的红素仅为总胆红素的20%20%以下。以下。l未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排 出。出。 l肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的 胆素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加胆素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加 深。
44、深。 l尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。 -高未结合胆红素血症高未结合胆红素血症59新生儿生理性黄疸的成因新生儿生理性黄疸的成因 （icterus neonatorumicterus neonatorum） 生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结合胆生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结合胆红素生成过多。红素生成过多。肝细胞内载体蛋白肝细胞内载体蛋白Y Y蛋白少，肝细胞摄取未结合胆红蛋白少，肝细胞摄取未结合胆红素的能力不足。素的能力不足。肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成
45、少。胆红素生成少。肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的潜力肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的潜力不大。不大。母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用。用。 临床上用临床上用蓝光照射蓝光照射可治疗此病，波长可治疗此病，波长440440450nm450nm的蓝光可使未结合胆红素产生异构体的蓝光可使未结合胆红素产生异构体光照胆光照胆红素红素，后者极性增强，可排出体外。，后者极性增强，可排出体外。P194l成因成因 由于肝细胞受损，一方面未结合胆红素转变成由于肝细胞受损，一方面未结合胆红素转变成结合胆红素结合胆红素血清未结合胆红素血清
46、未结合胆红素 ；另一方面由于；另一方面由于病区压迫毛细胆管，已生成的病区压迫毛细胆管，已生成的结合胆红素可经坏死结合胆红素可经坏死区返流入血区返流入血引起结合胆红素引起结合胆红素 。（2 2）肝细胞处理能力下降）肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 临床上可见于新生儿生理性黄疸，肝内胆汁淤临床上可见于新生儿生理性黄疸，肝内胆汁淤滞、感染、化学试剂、毒物、肿瘤等导致的肝病滞、感染、化学试剂、毒物、肿瘤等导致的肝病以及先天性遗传缺陷如以及先天性遗传缺陷如Gilbert综合征、综合征、Crigler-Najjar综合征等。综合征等。 61l代谢特点代谢特点l血中两种胆红素含量都增高。总胆红素
47、升高，结合胆血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆 红素占总胆红素的红素占总胆红素的40%-60%。l结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。 l结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。 l尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原 不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆 素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等 造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能
48、排入肠道，尿中造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中 胆素原减少。胆素原减少。 -高未结合和结合胆红素血症高未结合和结合胆红素血症63（3 3）胆红素排泄障碍）胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸阻塞性黄疸l成因成因 由于胆道阻塞，肝内已形成的结合胆红素由于胆道阻塞，肝内已形成的结合胆红素不能从胆管排出不能从胆管排出而返流入血而返流入血引起血清结合引起血清结合胆红素胆红素 。64l代谢特点代谢特点l血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红 素占总胆红素的素占总胆红素的60%以上。以上。 l结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素能被
49、肾小球滤过，尿中出现胆红素。 l胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原 很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。 l尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。 -高结合胆红素血症高结合胆红素血症664 4）黄疸的实验室检查）黄疸的实验室检查l胆红素代谢实验胆红素代谢实验 （见表（见表1）l血清酶学检查血清酶学检查 l血脂分析血脂分析 l血液学检查血液学检查 （见表（见表2）67类类 型型血血 液液尿尿 液液粪便颜色粪便颜色UCBCBCB/TBil胆红素胆红素胆素原胆素原正
50、正 常常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄肝细胞性黄疸疸梗阻性黄疸梗阻性黄疸有有高度增加高度增加增加增加不变或微不变或微增增无或极微无或极微正常或微正常或微增增增加增加高度增加高度增加60%阴性阴性阴性阴性阳性阳性强阳性强阳性阳性阳性显著增加显著增加不定不定减少或消失减少或消失棕黄色棕黄色加深加深不定不定变浅或陶变浅或陶土色土色注：注：UCB：未结合胆红素；：未结合胆红素；CB：结合胆红素；：结合胆红素；TBil(Total bilirubin)：总胆红素。：总胆红素。表表1 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断三种类型黄疸的实验室鉴别诊断203 项项 目目 肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 梗阻性黄疸梗阻性黄疸
