1、低分子肝素低分子肝素低分子肝素（普通肝素）低分子肝素（普通肝素）使凝血因子使凝血因子IIaIIa失活至少需要失活至少需要1818个糖单个糖单位位, ,抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比=1:1=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使使XaXa失活的活性更强，失活的活性更强，而且对凝血因子而且对凝血因子IIaIIa的作的作用较小用较小, ,依诺肝素依诺肝素抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比=34:1=34:1增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多种作用机制1生物利用度高, 半衰期长而且 独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1, 2 1. Hi
2、rsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;10:688-98 低分子肝素低分子肝素 特性特性 低分子肝素低分子肝素 优势优势与与UFHUFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势定了它的临床和实际优势 更好的安全性及减少出血事件2固定剂量1能够在家庭使用节省资源及费用可预测的抗凝效果1无需实验室监测2减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率2 抗抗XaXa/ /抗抗IIaIIa比值高比值高 药代动力学特点药代动力学特点生物利用
3、度高生物利用度高血浆抗血浆抗XaXa因子活性因子活性半衰期长半衰期长达峰时间短达峰时间短 不同临床情况下应用的可靠性不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究在特定患者中进行了研究1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic subst
4、rate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia比率 (IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素 127363.5Dalteparin1达肝素 167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素193193
5、1.0 及其曲线下面积最大抗Xa活性00.040.080.120.16依诺肝素依诺肝素克赛克赛那屈肝素那屈肝素达肝素达肝素抗抗Xa IU/mlp0.001p0.001F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-64000.20.40.60.811.21.4EnoxaparinNadroparinDalteparinh.IU/mlp0.001p0.0011. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-122. Eriksson BI, et
6、 al. Thromb Haemost 1995;73:398-4011.02.03.04.005.0半衰期 (h)NS2P0.052P0.052AUC (1000 IU anti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素5000 IU anti-Xa 依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa) 那屈肝素3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMWH, low-molecular-weight heparinF. Collignon
7、, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640抗Xa活性存留时间（均值标准差）02468EnoxaparinNadroparinDalteparinHours p0.001p0.0014000 IU Anti-Xa 3075 IU Anti-Xa 2500 IU Anti-Xa 依诺肝素克赛那屈肝素达肝素小时00.511.522.533.544.5p 0.001p 7500 道尔顿% 片段介于2500 & 7500道尔顿之间% 片段 2500道尔顿依诺肝素（克赛）分子量分布集中 抗抗XaXa/ /抗抗II
8、aIIa比值高比值高 药代动力学特点药代动力学特点生物利用度高生物利用度高半衰期长半衰期长达峰时间短达峰时间短 不同临床情况下应用的可靠性不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究在特定患者中进行了研究分子结构和药理学特性的不同，分子结构和药理学特性的不同，因此临床疗效不同因此临床疗效不同1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62 3. Klein W, et a
9、l. Circulation 1997;96:61-8 4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52 LMWH, low-molecular-weight heparin; UFH, unfractionated heparinFRAXIS2(nadroparin)n=3468FRIC3 (dalteparin)n=1482TIMI 11B4 (enoxaparin)n=3910ESSENCE5 (enoxaparin)n=3171RRR-20%
10、 -15%-10%-5%0% 5% 10% 15% 20%3.9%0% -14.9%-16.2%LMWH superiorUFH superiorUA/NSTEMI 14 天联合终点天联合终点Relative Risk Ratio (RRR)Significance NSP=0.03P=0.02NS 1997 ESSENCE 1999 TIMI11B 2003 INTERACT 2004 SYNERGY 2006 STEEPLE 2007 STEEPLE1年随访结果保守治疗策略紧急介入策略普通肝素IAIA依诺肝素IAIA戊聚糖钠IBIB比伐卢定IB国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素是不能够互换的药物是不能够互换的药物 临床选用低分子肝素应依据每种低分子肝临床选用低分子肝素应依据每种低分子肝素素各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂量量 低分子肝素是通过普通肝素原料解聚过程得到的一种复杂多聚糖混合物，具有工艺依赖的特殊性。 特殊的生产工艺，决定了不同的分子结构和药理学特性 依诺肝素的分子结构和优越的药理学特性决定了它的临床效果
