1、乙型肝炎流行病学全球 HBV感染情况全球约1/2人口生活在HBV高流行区全球全球60亿人口亿人口20亿人证明亿人证明有有HBV感染感染34亿人为亿人为HBV慢性感染慢性感染25%40% 死于死于肝硬化和肝癌肝硬化和肝癌每年因乙肝死每年因乙肝死亡亡75万例万例2012年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎病毒性肝炎 结核病结核病 腹泻病腹泻病淋病淋病麻疹麻疹伤寒伤寒梅毒梅毒疟疾疟疾肾综合征出血热肾综合征出血热猩红热猩红热 658 185500 181454 595159 422 58 341 54 064 53 420 32 977 31 371 14 369 2002年中国卫生统计报告年中国卫生
2、统计报告 1 2 3 4 5 6 7 8 910传染病传染病每年发病数每年发病数全球既往HBV感染的地区分布慢性感染流行慢性感染流行率率 8%2%7% 2%主要感染年龄主要感染年龄幼儿期幼儿期围产期和幼儿期围产期和幼儿期成人成人既往感染流行率既往感染流行率40%90% 16%55% 4%15%CDC 1991中中 低低高高 HBV流行率地区分布江西江西山西山西重庆重庆HBsAg流行率流行率黑龙江黑龙江吉林吉林辽辽宁宁内蒙古内蒙古北京北京天津天津河北河北山东山东江苏江苏上海上海浙江浙江台湾台湾福建福建广广东东海南海南广西广西云南云南贵州贵州四川四川西藏西藏新疆新疆青海青海甘肃甘肃 宁夏宁夏陕西陕
3、西河南河南湖北湖北湖南湖南安徽安徽 8%2%7% 1000mIU/mlAB00.10.20.30.40.5OD (450nm)OD (450nm)0.50.40.30.20.10I195MC区与前区与前C区的变区的变异异X前前C区区 G1896 A 变异，变异，TAG 为终止密码子，不为终止密码子，不能编码能编码HBeAg；C区启动区启动子子 A1762 T 和和 G1764 A 的双变异，的双变异，前前C区区mRNA 的产生减少的产生减少HBV前前C区区/ /核心基因启动子变异与血清核心基因启动子变异与血清HBeAg状态状态 20406080100%HBeAg +HBeAg Wild str
4、ainsnt1762/1764 M or nt1896 Mnt1762/1764 M & nt1896 M HBV nt1762/1764变异与患者临床类型的关系变异与患者临床类型的关系 020406080100%慢性慢性HBV携带者携带者慢乙肝轻度慢乙肝轻度慢乙肝中度慢乙肝中度慢乙肝重度慢乙肝重度乙肝肝硬化乙肝肝硬化1762/1764nt W1762/1764nt M X P区的变区的变异异HBV多聚酶多聚酶YMDD基序基序中，中，M (蛋蛋) 522 V (纈纈 )，或，或M (蛋蛋) 522 I (异亮异亮) 变异；变异；前者常伴前者常伴有有 L (亮亮) 528 M (蛋蛋) 变异变异
5、拉米夫定治疗慢性乙型肝炎拉米夫定治疗慢性乙型肝炎5年疗年疗效效HBeAg消失消失抗抗-HBe阳转阳转HBV DNA () YMDD变异变异年限年限123454/50(8%)2/50(4%)5/40(13%)8/39(21%)6/37(16%)2/52(4%)1/50(2%)5/40(13%)7/38(18%)3/37(13.5%)38/48(79%)9/46(20%)7/37(19%)5/37(14%)6/37(16%)6/63(10%)23/58(40%)28/48(58%)29/44(66%)30/37(81%)王宝恩王宝恩, , 等等. . 2003年年HBV变异株可否直接致病？变异株可
6、否直接致病？v 可引起急性肝炎包括暴发性肝炎可引起急性肝炎包括暴发性肝炎v 至今尚无关于一开始即由前至今尚无关于一开始即由前C区区HBV 变异株引起的慢性乙肝的报道变异株引起的慢性乙肝的报道v HBeAg对对HBV持续感染是必需的，持续感染是必需的，因此，因此， 前前C区变异株不能有效导致免疫耐区变异株不能有效导致免疫耐受受v 不存在垂直传播不存在垂直传播( (不同于土拨鼠模型不同于土拨鼠模型) )v 全基因核苷酸序列异源性全基因核苷酸序列异源性8%v S基因区核苷酸序列异源性基因区核苷酸序列异源性4% 目前，目前，HBV可分为可分为8个基因个基因型型: : A、B、C、D、E、F、G 、H5
7、. HBV基因型基因型HBV 基因型分型标基因型分型标准准: :HBV基因型的世界分基因型的世界分布布基因基因型型分布的国家和地分布的国家和地区区ABCDEFGH西欧、北欧、北美、中西欧、北欧、北美、中非非东南亚、东南亚、中国、中国、日本日本东亚、东亚、中国、中国、日本、波利尼西日本、波利尼西亚等亚等南欧、地中海、印南欧、地中海、印度度西非西非美国土著人、波利尼西亚、中美国土著人、波利尼西亚、中南美南美美国、法国美国、法国尼加拉瓜、墨西哥、美尼加拉瓜、墨西哥、美国国血清血清型型adw2 ayw1adw2 ayw1adw2 adrq+ adrq- ayrayw2 ayw3ayw4adw4q- a
8、dw2 ayw4adw2?基因型基因型 A基因型基因型 D71%29%020406080901001000204060809090%10%HBeAg阴性阴性患者的基因型与前患者的基因型与前C变变异异野毒株野毒株野毒株野毒株变异株变异株变异株变异株基因型基因型 A基因型基因型 D75% (74/98)累计概率累计概率010203040506070809010020406080100120140160抗抗-HBe转化转化随访月份随访月份Log 值值 P=0.03Gastroeterol 2003随访期间随访期间ALT正常、正常、HBV DNA阴阴性性长春长春大同大同杭州杭州昆明昆明青岛青岛深圳深圳
9、西安西安西藏西藏北京北京哈尔滨哈尔滨廉江廉江宁夏宁夏湖南湖南广西广西河南河南河北河北台湾台湾范金水范金水, ,等等. .中华微生物学和免疫学杂中华微生物学和免疫学杂志志, ,1998,18:88-92 Liu CJ, et al. J Biomed Sci, 2002,9(2):166-170王小红王小红, , 等等. . 中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志, , 2003,1(5):310-311Ding X, et al. Intervirology, , 2001,44(1):43-47上海上海30% 60%D中国部分省市HBV基因型分布新疆新疆CB闫丽闫丽, ,等等. .解放军医学解放军医学
10、 夏国良夏国良, ,等等. .中华流行病学杂中华流行病学杂志志, ,2001,22:348-351许军许军, , 等等. . 中华实验和临床病毒学杂志中华实验和临床病毒学杂志, , 2003,17:327-329周东耀周东耀, ,等等. .中华医学会第七次全国感染病学术会议论文汇编中华医学会第七次全国感染病学术会议论文汇编, , 2001, 157-161121例例HBV慢性感染者基因型分慢性感染者基因型分布布B和和C型混合型混合1.7%D 型型1.7%B 型型33.1%C 型型63.5%HBV前前C区区/ /核心基因启动子变异与基核心基因启动子变异与基因型因型 nt1896nt1762/17
11、64nt1846nt1753nt1913191520406080100%B基因型基因型C基因型基因型119例例HBV B型和型和C型血清型血清HBV DNA水平水平比较比较5.616.185.35.55.75.96.16.3 B 型型 C 型型Log HBV DNA中国HBV主要基因型的临床特点HBeAg阳性阳性免疫清除期免疫清除期组织学活动度组织学活动度血清血清HBV DNA 水平水平前前C区变异区变异对抗病毒治疗的反应对抗病毒治疗的反应预后（肝硬化与肝癌）预后（肝硬化与肝癌）较多较多较长较长较高较高较高较高较多较多较差较差较差较差较少较少较短较短较低较低较低较低较少较少较佳较佳较佳较佳基因
12、型基因型C基因型基因型B特征特征6. HBV感染的自然史感染的自然史急性急性HBV感感染染慢性慢性HBVHBV感染感染 成年期感染成年期感染 35% 婴儿期感染婴儿期感染 95 % 肝硬化肝硬化肝肝功能功能衰竭衰竭肝细胞癌肝细胞癌 慢性慢性乙型乙型肝炎肝炎5年发生率年发生率1225%5年发生率年发生率615%5年发生率年发生率2023%肝肝移植移植Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; 39 (S1):S3-25免疫耐受期免疫耐受期:HBeAg阳性阳性HBV DNA高水高水平平ALT正常正常治疗一般无效治疗一般无效免疫压力病
13、毒免疫压力病毒变异变异:HBeAg自发阴自发阴转转HBV DNA测不测不到或低水平到或低水平ALT正常正常不需抗病毒治疗不需抗病毒治疗免疫耐受免疫耐受 清除清除期期:HBeAg阳性阳性HBV DNA较高较高ALT升高升高治疗有效治疗有效免疫逃逸期：免疫逃逸期：抗抗-HBe阳性阳性HBV DNA高水高水平平ALT升高升高病程反复，极少病程反复，极少 能自发减轻能自发减轻需抗病毒治疗需抗病毒治疗024681012141379111315感染后年感染后年份份ALT(U/L)ALT(U/L)10203040506070HBV感染自然史感染自然史康复康复5HBeAg阴性肝炎的自然史阴性肝炎的自然史v 慢
14、性肝炎病情不减轻慢性肝炎病情不减轻v 生化和病毒学定期反复加生化和病毒学定期反复加重重v 3040年无症状年无症状v 约约45岁时发生肝硬化岁时发生肝硬化v 10年后约年后约25%发生并发症发生并发症慢性抗慢性抗-HBe阳性乙型肝炎预后阳性乙型肝炎预后164例未治疗的病人随访例未治疗的病人随访23个月个月(1236月月)，并每月监测生化指标，并每月监测生化指标73例例(44.5%)发作发作恢复恢复正常正常发作但不恢复正常发作但不恢复正常无发作也不恢复正常无发作也不恢复正常59例例(36.0%)32例例(19.5%)90%病例病例为无症状为无症状发作发作每年发作频每年发作频率率: : 1次次57
15、.2%2次次20%1次次22.8%Brunetto et al. EASL 1999; J Hepatol 200212月月24月月01020304050607080901000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819HBeAg回升回升HBeAg ()肝炎肝炎持续轻度肝炎持续轻度肝炎HBeAg转化后年份转化后年份HBeAg自动转化后肝硬化的累计发自动转化后肝硬化的累计发病率病率肝硬化的累计发病率肝硬化的累计发病率(%)(%)既往命名既往命名健康携带者健康携带者无症状携带无症状携带者者易引起误导易引起误导:组织学良好组织学良好长期稳定长期稳定可能不是缓和期可能不是缓和期 (remission phase) 非活动性携带状态非活动性携带状态(Inactive carrier state)非活动携带状态的定义非活动携带状态的定义v HBsAg阳性阳性v 抗抗-HBe阳性阳性v 检测不到检测不到HBeAgv ALT正常正常v HBV DNA低滴度低滴度(102104)或测或测不到不到
