1、 多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了低了ACS患者血栓事件的发生率。但临床中各患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命。样威胁生命。 临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝凝药物，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现药物不断涌现 FibrinPlateletsRBCs 一组参与凝血过程的血浆因子，多为蛋白一组参与凝血过程的血浆因子，多为蛋白质。人有质。人有13种，用罗马数字种，用罗马
2、数字编号。编号。 这些因子形成酶促级联反应，即前一个因这些因子形成酶促级联反应，即前一个因子激活下一个因子，以此类推，最终导致凝血子激活下一个因子，以此类推，最终导致凝血。 因子因子 I， 纤维蛋白原纤维蛋白原 因子因子 II, 凝血酶原凝血酶原 因子因子 III, 组织因子组织因子 因子因子 IV, 钙因子钙因子(Ca2+) 因子因子 V, 促促凝血凝血球蛋白原，易变因子球蛋白原，易变因子 因子因子 VII, 转变加速因子前体，转变加速因子前体，促凝血酶原激酶促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶 因子因子 VIII, 抗抗血友病血友病球蛋白球蛋白A (AHG A), 抗
3、血友病因子抗血友病因子A （AHFA),血小板血小板辅助因子辅助因子 I, 血血友病因子友病因子 VIII 或或 A, 因子因子 IX, 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白B (AHG B)，抗血友病因子，抗血友病因子B (AHF B)，血友病因子，血友病因子 IX 或或 B 因子因子 X, STUART(-PROWER)-F, 自体凝血酶原自体凝血酶原C 因子因子 XI, ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白因子，抗血友病球蛋白C 因子因子 XII, HAGEMAN因子，因子， 表面因子表面因子 因子因子 XIII, 血纤维稳定因子血纤维稳定因子XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤
4、维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触血栓途径接触血栓途径 （内源性凝血系统内源性凝血系统）自身血栓途径自身血栓途径 （外源性凝血系统外源性凝血系统）凝血酶促连锁反应凝血酶促连锁反应XIIa血小板血小板激活激活凝血酶原激活物形成（凝血酶原激活物形成（Xa等）等）凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白XIaXIIaIXaVIIa - III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径接触性血栓途径自身血栓途径自身血栓途径肝素通过肝素通过ATAT发挥抗凝作用发挥抗凝作用肝素肝素只有部分肝素分子能与只有部分肝素
5、分子能与ATAT结合结合(30-50%)(30-50%)UFHLMWH高亲和力结构高亲和力结构物理：过滤物理：过滤化学：解聚化学：解聚酶学：肝素酶酶学：肝素酶普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点六糖六糖五糖五糖八糖八糖19881988年年 SR90107A and later SR90107A and later fondaparinuxfondapari
6、nux19951995年年 开始临床研究开始临床研究 普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100%3. 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4. 血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5. 肝素诱导的
7、血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0%6. 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7. 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无8. 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏9. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h10. 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要11. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned.
8、 Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系统激活凝血系统激活Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1995;74:14747在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应”，这可能和体内AT III得到充分利用有关磺达肝癸
9、钠浓度磺达肝癸钠浓度 (g/mL) 抑制凝血酶产生率抑制凝血酶产生率(%)(%)10203040506070001.534.567.5治疗剂量范围治疗剂量范围磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽NSTE ACS患者，胸部不适患者，胸部不适60岁，岁，ST段段，心肌坏死标志物，心肌坏死标志物磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS5 研究设计：随机、双盲研究设计：随机、双盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂 , 根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划 随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素1 mg/kg sc 每日每日
10、2次次主要终点：主要终点：疗效：疗效：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天严重出血天严重出血风险获益：风险获益：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：次要终点： 在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分 假设：假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性首先检验非劣效性，然后检验优效性结果结果PCI 6 h， IV UFH同时用同时用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 100 U/kgPCI 6 h： IV磺达肝癸钠磺达肝
11、癸钠2.5 mg同时用同时用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制剂抑制剂排除排除年龄年龄 21岁岁 存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol /LN=20,0782.5 mg sc 每日每日1次次天数累计风险比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素风险比风险比 1.01 95% CI 0.90-1.13天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001依诺肝素出血发生率：第出
12、血发生率：第9 9天天结果结果依诺肝素依诺肝素(%)(%)风险比风险比 (95% CI)P值值随机分组例数1002110057总出血发生率7.03.20.44 (0.39-0.51)0.0001严重出血发生率4.02.10.53 (0.45-0.62)0.0001TIMI严重出血发生率1.30.70.54 (0.41-0.73)0.0001轻微出血发生率3.11.10.35 (0.28-0.43)0.0001天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001依诺
13、肝素磺达肝癸钠天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.03036912151821242730风险比风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022依诺肝素磺达肝素天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.06020406080100120140160180风险比风险比 0.8995% CI 0.79-0.99 p=0.037依诺肝素磺达肝癸钠天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180风险比风险比 0.9195% CI 0.84-0.99 p=0.036依诺肝素磺
14、达肝癸钠患者并发出血情况患者并发出血情况依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠差异差异无出血无出血526523-3非严重出血非严重出血3313-20严重出血严重出血7938-41共计共计638574-64180天时死亡例数天时死亡例数OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 200630天事件天事件依诺肝素依诺肝素(%)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(%)风险比风险比 (95% CI)P value随机分组例数30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠状动脉-各种并发症8.69.61.11 (0.95-1.30)0.18急性闭塞1.11.51.33 (0.86-2
15、.06)0.20血管穿刺处8.13.30.40 (0.32-0.50)0.0001假性动脉瘤1.61.00.63 (0.40-0.98)0.039大的血肿4.41.60.35 (0.26-0.49)0.0001导管血栓*0.51.3*2.76 (1.50-5.07)0.001*对于PCI前常规给予普通肝素的患者来说，330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓1.与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2.出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。3.在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的
16、死亡率显著降低磺达肝癸钠组的死亡率显著降低4.磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降5.在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致12,000 STEMI 患者患者 1.8, 妊娠妊娠, ICH12 mo.随机随机随机随机磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg安慰剂安慰剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mgUFH天天Cumulative Hazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.86 95% CI 0.77-0.96 P=
17、0.008天Cumulative Hazard0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.88 HR 0.88 95% CI 0.79-0.99 P=0.02995% CI 0.79-0.99 P=0.029Interaction P value0.50.7 0.81.01.2 1.4 1.62.0UFH/Plac better Hazard Ratio全部全部无无溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.
18、318.0 9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治疗起始再灌注治疗GRACE 危险评分危险评分NUFH/PlaceboFondaFonda better 1. 与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。2. 严重出血有减少的趋势。严重出血有减少的趋势。2. 疗效从治疗第疗效从治疗第9天出现，一直持续到天出现，一直持续到180天。天。3. 直接直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。
19、4. 在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显 (30天天21% RRR)。5. 死亡率明显降低。死亡率明显降低。 1 UA/NSTEMI 如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。 如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。 对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和和UFH。 如患者拟行冠状动脉搭桥术如患者拟行冠状动脉搭桥术(CABG)，应在术前至少，应在术前至少24小时停药，可于术后小时停药，可于术后4
20、8小时重小时重新开始。新开始。 推荐剂量：磺达肝癸钠，推荐剂量：磺达肝癸钠，2.5mg，皮下注射，每日，皮下注射，每日1次。建议治疗一般不超过次。建议治疗一般不超过8天。天。 2 ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死(STEMI) STEMI患者如拟进行直接患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠。，不建议选用磺达肝癸钠。 STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。 STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。 推荐剂量推荐剂量: 首次静脉注射首次静脉注射2.5mg，以
21、后，以后2.5mg，皮下注射，每日，皮下注射，每日1次，建议治疗一般不次，建议治疗一般不超过超过8天。天。1) 已知对磺达肝癸钠过敏的患者已知对磺达肝癸钠过敏的患者 2) 明显临床活动性出血患者明显临床活动性出血患者 3) 急性细菌性心内膜炎患者急性细菌性心内膜炎患者 4) 严重严重肾功能衰竭肾功能衰竭患者（肌酐清除率患者（肌酐清除率20ml/min 以以1：1的比例与抗凝血酶（的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构）上的戊糖结构结合而抑制因子结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，但这种结合是可逆的， 磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间。出
22、血时间。 磺达肝癸钠不与血小板结合，不能抑制血小板磺达肝癸钠不与血小板结合，不能抑制血小板的聚集，也不与血小板因子的聚集，也不与血小板因子4相互作用，临床罕相互作用，临床罕有有HIT发生。发生。 血浆半衰期大约血浆半衰期大约17小时，老年人延长到小时，老年人延长到21小小时。时。3-4天后达到稳态血浆浓度。天后达到稳态血浆浓度。 磺达肝癸钠不通过肝脏的磺达肝癸钠不通过肝脏的P450酶代谢，因此酶代谢，因此较少存在药物的相互作用。研究表明，与华法较少存在药物的相互作用。研究表明，与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用互作用 比伐卢定为含20
23、个氨基酸的多肽 与游离型或结合型凝血酶的催化位点和底物识别位点发生特异性结合,直接抑制凝血酶活性,发挥抗凝治疗作用 间接凝血酶抑制剂以普通肝素为代表间接凝血酶抑制剂以普通肝素为代表,通过催化抗凝血通过催化抗凝血酶酶- (AT - ) 或肝素辅因子或肝素辅因子发挥作用。而直接凝血发挥作用。而直接凝血酶抑制剂则直接与凝血酶结合酶抑制剂则直接与凝血酶结合,阻断凝血酶与底物的结合阻断凝血酶与底物的结合发挥作用。发挥作用。 直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合,抗凝效果个体之抗凝效果个体之间差异较小间差异较小 直接凝血酶抑制剂不与直接凝血酶抑制剂不与PF4 结合结合,其抗凝活
24、性不受血小其抗凝活性不受血小板所释放的板所释放的PF4 的影响的影响,不引起抗体介导的血小板减少不引起抗体介导的血小板减少症症 与细胞色素与细胞色素P450 系统不发生相互作用系统不发生相互作用 ,亦不与血浆亦不与血浆蛋白和血红细胞结合蛋白和血红细胞结合 ,但与肝素、华法林或溶栓药物合但与肝素、华法林或溶栓药物合用用,可增加出血的可能性可增加出血的可能性 主要经蛋白酶水解主要经蛋白酶水解,由肾脏排出由肾脏排出,肾功能正常个体半衰肾功能正常个体半衰期为期为25 min。轻度肾功能不全个体。轻度肾功能不全个体(肾小球滤过率为肾小球滤过率为60 89 ml/min) 不影响比伐卢定消除不影响比伐卢定
25、消除,但中、重度肾功但中、重度肾功能不全个体消除率则下降约能不全个体消除率则下降约20 % ,肾脏透析患者则可肾脏透析患者则可下降下降80%。因此肾功能不全患者。因此肾功能不全患者 由于比伐卢定多肽顺序中由于比伐卢定多肽顺序中Arg3 和和Pro4 间间的肽键可被凝血酶水解而失活的肽键可被凝血酶水解而失活,因此对凝血因此对凝血酶的抑制作用可逆而短暂酶的抑制作用可逆而短暂 不稳定性心绞痛患者不稳定性心绞痛患者,比伐卢定抗缺血并发比伐卢定抗缺血并发症效果与肝素相同症效果与肝素相同,但出血危险更小但出血危险更小REPLACE - 2 6010 例行择期或急诊例行择期或急诊PCI 患者患者 主要复合终
26、点为主要复合终点为30 d 死亡率、心肌梗死、急诊死亡率、心肌梗死、急诊血管再通和在院大出血，在比伐卢定组和肝素组血管再通和在院大出血，在比伐卢定组和肝素组无显著差异无显著差异,但出血风险比伐卢定组显著减少但出血风险比伐卢定组显著减少Gregg W. Stone MDfor the ACUITY Investigators前瞻随机对照试验比较前瞻随机对照试验比较 ACS ACS 患者患者肝素加用肝素加用 IIb/IIIaIIb/IIIa 抑制剂抑制剂VsVs比伐卢定单用比伐卢定单用或加用或加用 IIb/IIIaIIb/IIIa 抑制剂的疗效抑制剂的疗效 ACUITYModerate-high
27、riskACSAngiography within 72hUFH orEnoxaparin+ GP IIb/IIIaBivalirudin+ GP IIb/IIIaBivalirudinAlone R*Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration13800 13800 例具有中高危险度行介入治疗的例具有中高危险度行介入治疗的不稳定心绞痛和不稳定心绞痛和 NSTEMI NSTEMI 患者患者ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:76475Medicalmana
28、gementPCICABGAspirin in allClopidogreldosing and timingper local practiceUFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin AloneLancet. 2007 Mar 17;369(9565):907-19.结论：终点比较结论：终点比较Lancet. 2007 Mar 17;369(9565):907-19.0.0% -1.6, 1.5 0.76, 1.30-3.3% -5.0, -1.60.60 0.46, 0.77-2.9% -4.9, -0.80.76 0.63, 0.921 endpoint
29、1 endpointMajor 2 endpointStone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-303.1%2.1% = 1.0%P=0.0492.9% = 1.1%P=0.034.5%3.8% = 0.7%P=0.30Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30 本大规模前瞻随机对照试验显示，本大规模前瞻随机对照试验显
30、示，STEMI STEMI 患者行患者行 PCI PCI 术时，与肝素合并术时，与肝素合并 GP GP IIbIIb / /IIIaIIIa 抑制剂比较，单用抑制剂比较，单用比伐卢定比伐卢定：显著性减少显著性减少 30 30 天严重出血事件和净临床不良事件天严重出血事件和净临床不良事件显著性减少显著性减少1 1年净临床不良事件（达到年净临床不良事件（达到16%16%）显著性减少显著性减少1 1年严重出血事件（达到年严重出血事件（达到39%39%）显著性减少显著性减少1 1年全因死亡（年全因死亡（31%31%）和）和 心源性死亡（心源性死亡（43%43%）1 1 年内再梗、支架内血栓、中风和血管重建无差异年内再梗、支架内血栓、中风和血管重建无差异 David R. Holmes教授指出，比伐卢定的死亡教授指出，比伐卢定的死亡获益可能是由于减少出血、事件发生后长期维持获益可能是由于减少出血、事件发生后长期维持的原因。的原因。“这非常有趣。这非常有趣。”他说，他说，“我们在我们在3年前给年前给予一种药物，那么予一种药物，那么3年后它变得越来越好，这是年后它变得越来越好，这是怎么发生的呢？怎么发生的呢？”
